10 Parenteral

Vía Parenteral: Preparaciones parenterales

Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Navarra

II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas

1. Introducción: Preparaciones parenterales1.1. Definiciones y clasificación (Ph. E.): Preparaciones estériles destinadas a su administración por inyección, perfusión o implantación en el cuerpo humano o animal. Pueden requerir el empleo de excipientes, pero no afectan a la acción medicinal deseada ni provocan fenómenos de toxicidad o excesiva irritación local a las concentraciones utilizadas. Los envases destinados a las preparaciones parenterales están fabricados con materiales suficientemente transparentes para permitir la comprobación visual del aspecto del contenido, excepto en los implantes y en otros casos autorizados.Se suministran en envases de vidrio o en otros envases, como envases de plástico y jeringas precargadas. La hermeticidad del envase está asegurada mediante medios apropiados. Los cierres aseguran la hermeticidad, impiden la penetración de microorganismos y de otros agentes contaminantes y permiten habitualmente, sin necesidad de ser retirados, la extracción de todo el contenido o una parte del mismo. Los materiales plásticos o elastómeros que constituyen este cierre presentan resistencia y elasticidad adaptadas a la penetración de una aguja, de modo que se produzca el menor número posible de fragmentos. Los cierres de los envases multidosis son suficientemente elásticos para garantizar de nuevo su obturación cuando se retira la aguja. Pueden distinguirse varios tipos de preparaciones parenterales: preparaciones inyectables, preparaciones para perfusión, preparaciones concentradas para inyectables o para perfusión, polvos para inyectables o para perfusión, implantes.ENSAYOS: Partículas subvisibles y esterilidadETIQUETADO: nombre y concentración de todos los conservantes antimicrobianos añadidos; cuando proceda, que la disolución ha de utilizarse después de un filtrado final y, cuando proceda, que la preparación está exenta de endotoxinas bacterianas o que es apirógena.



Las exigencias no se aplican necesariamente a productos derivados de la sangre humana, a preparaciones inmunológicas o a preparaciones

radiofarmacéuticas.1.1.1. Preparaciones inyectables: Son disoluciones, emulsiones o suspensiones estériles. Se preparan por disolución, emulsificación o suspensión de los p.a.(s) y, eventualmente, de los excipientes añadidos en Agua para preparaciones inyectables, en un líquido no acuoso apropiado o en una mezcla de ambos vehículos. Las disoluciones inyectables son límpidas y están prácticamente exentas de partículas. Las emulsiones inyectables no presentan indicios de separación de fases. Las suspensiones inyectables pueden presentar un sedimento que se dispersa fácilmente por agitación, de modo que la suspensión resulte lo suficientemente estable para permitir la extracción de la dosis requerida.a. Preparaciones multidosis: Contienen un conservante adecuado a la concentración conveniente, excepto cuando preparación posea propiedades antimicrobianas suficientes. Conservantes antimicrobianos. Las preparaciones acuosas que se preparan en condiciones asépticas y que no pueden someterse a esterilización final, pueden contener un conservante apropiado a la concentración conveniente. No se añaden conservantes antimicrobianos cuando:

volumen que se inyecta de una vez sea mayor que 15 ml,preparaciones destinadas a inyección por vías intracisternal, epidural, intratecal o cualquier otra vía de acceso al líquido cefalorraquídeo, o la vía intra- o retro-ocular. Estas preparaciones en monodosis.

b. Preparaciones unidosis: El volumen es suficiente para permitir la extracción y la administración de la dosis nominal mediante el uso de una técnica normal.ENSAYOS: Uniformidad de contenido / Endotoxinas bacterianas – pirógenos

1.1.2. Preparaciones para perfusiónDisoluciones o emulsiones acuosas y estériles cuya fase continua es agua; generalmente isotónicas con la sangre. Están destinadas a su administración en grandes volúmenes. Las preparaciones para perfusión no contienen conservantes. Las disoluciones para perfusión son límpidas y están exentas de partículas. Las emulsiones para perfusión no presentan señales de separación de fases.ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas – pirógenos 1.1.3. Concentrados para preparaciones inyectables o para perfusión (Preparaciones a diluir para uso parenteral): Son disoluciones estériles, destinadas a su inyección o perfusión después de su dilución. Antes de su administración se diluyen hasta el volumen indicado en un líquido especificado. ENSAYOS: Endotoxinas bacterianas - pirógenos1.1.4. Polvos para preparaciones inyectables o para perfusión (Polvos de uso parenteral): Sustancias sólidas y estériles, distribuidas en sus envases definitivos; después de su agitación con el volumen prescrito de un líquido estéril especificado, producen rápidamente disoluciones límpidas y prácticamente exentas de partículas o suspensiones uniformes. Están incluidas en esta categoría las sustancias liofilizadas para uso parenteral.ENSAYOS: Uniformidad de contenido, Uniformidad de masa, Endotoxinasbacterianas - pirógenos. ETIQUETADO: instrucciones para elaboración de las preparaciones y perfusiones.1.1.5. ImplantesPreparaciones sólidas y estériles, de tamaño y forma apropiados para su implantación parenteral, que liberan sus principios activos durante un período de tiempo prolongado. Cada dosis en envase estéril.

Los dos grupos mas importantes son:- inyectables

formas de pequeño volumendestinadas a la administración de p.a.(s)

- preparaciones para perfusión intravenosapreparados de gran volumen

terapia con electrolitosnutrición parenteralregulación del balance hídrico

1.1. Definiciones y clasificación



1.2. Ventajas e inconvenientes de inyectables

a. Inconvenientes- material y equipos muy específicos- personal manipulador competente- efectos dolorosos- riesgos infección

b. Ventajas- efecto inmediato o instantáneo (casos de urgencia)- evita destrucción o inactivación p.a. por mucosas- cuando p.a. no se absorbe por mucosas - cuando p.a. con efecto de primer paso importante- minimizar efectos secundarios sobre TGI - si vía oral imposibilitada: vómitos, obstrucción- asegurar absorción íntegra de dosis- cuando no pueden ser utilizadas otras vías- conseguir acción terapéutica localizada- obtener niveles plasmáticos constantes en el tiempo períodos prolongados- controlar algún parámetro farmacocinético

tiempo de inicio de la acción concentración p.a. en distintos tejidos velocidad de eliminación.



2. Requisitos de los inyectables2.1. Limpidezausencia de partículas en suspensión detectables por control óptico2.1.1. Orígenes e inconvenientes de las partículas

- vidrio, residuos de carbonización, polvo- origen diverso: caucho, plástico, aceite, celulosa- microorganismos, precipitados

Riesgos- vía s.c. o i.m.: partículas son digeridas o enquistadas- vía i.v. (animal): flebotomía, granuloma pulmonar...- vía i.v. (hombre): no reacción si administración muy lenta- Actualmente, "partículas invisibles"

2.1.2. Métodos de controlExamen visual: examen 100% fabricación: aspecto (color), limpidezAparatos: fuente de luz lateral ilumina recipiente a controlar

límite partículas detectadas: 100 µm/ 50 µm (automático)Partículas

superiores a: Sol. diálisis peritoneal

Soluciones hemofiltración

2 µm 500 1000 5 µm 50 100

10 µm 25 10 25 µm 5 5

Número límite de partículas por mL



Examen visualContaminación por partículas: partículas sub-visibles (Ph.E)Para preparaciones uso humano, las disoluciones suministradas en envases con un contenido nominal mayor que 100 ml satisfacen el ensayo. Para preparaciones uso veterinario, suministradas en envases con un contenido nominal mayor que 100 ml y cuando el contenido es equivalente a una dosis mayor que 1,4 ml por kgde masa corporal, las disoluciones para perfusión o las disoluciones para preparaciones inyectables satisfacen el ensayo de contaminación por partículas: partículas sub-visibles. Los productos en los que la etiqueta indica que van a ser utilizados con una filtración final están exentos de estos requisitos.



2.2. NeutralidadpH condiciona tolerancia biológica preparado, estabilidad y

actividad del principio activo- pH sangre, linfa, líquido cefaloraquídeo: 7,35-7,40- p.a. no estable en pH próximos a neutralidad: insulina, vitamina CAjuste de pH

- adición ácido o base (preparación no tamponada), - empleo de sol. reguladora pH (preparación tamponada)

2.2.1. Soluciones reguladoras para ajuste pHpreparados de gran volumen evitar soluciones reguladoras de pH

Condiciones exigidas: Soluciones reguladoras más utilizadas

- mezclas fosfatos monosódico y disódico: 5,4-8, máximo a pH 6,8- mezclas ácido cítrico / citrato trisódico (pH 3-6)- mezclas ácido acético / acetato sódico (pH 3,6-5,6)- mezclas NaHCO3 / Na2CO3 (pH 9,2-10,7)

2.2.2. Control del pHpH solución puede modificarse por filtración o esterilización por calor

Determinación del pHDeterminación del poder regulador del sistemaEnsayos de conservación a distintas temperaturas

2.3. Isotonía

Sólo deberían administrarse sol. isotónicas. En la práctica, isoosmóticas con NaCl, glucosa

2.3.1. Medida de la presión osmóticaPresión osmótica de solución ideal: P = m i R T ; Dt = -K (C/M) = -K i m

unidades de concentración: osmol y miliosmol2.3.2. Ajuste isotonía de preparados inyectables2.3.3. Control de la isotoníaa) Método del estudio hemolítico: Permite deducir si el preparado

inyectable es o no compatible con la sangre humanab) Método del hematocrito: Determinar volumen globular eritrocitos

- medir volumen ocupado por glóbulos rojosV > control = hipotónica; V < control = hipertónica

Plasmolisis

Hemolisis

NaCl 1,2%

NaCl 0,9%

NaCl 0,2%

Inyectables deben poseer la misma p

que fluidos tisulares. Importante para las

soluciones i.v. Isotonía / Isoosmótico

Hiperosmótica

Hipoosmótica

Isoosmótica

2.4. Esterilización

Procedimiento asegure su esterilidad y que evite, en lo posible,presencia de agentes contaminantes y pirógenos, así como el

crecimiento de microorganismos- Esterilizar en recipiente definitivo- Esterilizar cada componente por separado + elaboración en condiciones asépticas- No existe procedimiento universal

principios activos, excipientes, disolventesmateriales plásticos, vidrio, caucho

- Elección de método esterilización función:cantidad y tipo contaminación, estabilidad a agentes esterilizantes

(Tª, radiación)

En la práctica, métodos de esterilización posibles:a. Métodos destructivos m.c.

esterilización por calor (húmedo y seco)esterilización por gasesterilización por radiaciones

b. Métodos no destructivosfiltración esterilizante



2.4.1. Procesos de esterilización por calor

La sensibilidad de microorganismos al tratamiento térmico función de:

- especie microbiana y estado vegetativo o esporulado- duración del tratamiento- número inicial de gérmenes presentes- relación temperatura/ tiempo- medio en el que se encuentran los gérmenes- Otros factores: p.a.(s), pH

4

3

2

1

0

-1

-2

-3

1 2 3 4

D

log (Nt/No)

tiempo

pendiente = k/ 2,303

Tiempo de reducción decimal: DResistencia Térmica de un determinado m.c.: ZLetalidad de un proceso: F



A. Esterilización por calor seco

Mecanismo de destrucción: oxidación componentes celularesMenos eficaz que calor húmedo: requiere temperaturas más altas durante más tiempoPares de Tª / tiempo más utilizados: 140ºC > 3 h; 150ºC > 2.5 h

160ºC > 2 h (Ph.E.)170ºC> 1h; 180ºC > 30 min220ºC > 30 min250ºC > 30 min (USP)

Muchas preparaciones no aguantan y hay que diseñar condiciones de temperatura más bajas durante más tiempo quimioterápicos

polvos de bajo PFciertos líquidos en aceite (dimercaprol)

Aplicable a: derivados del petróleo, aceites mineralesgrasa, ceras, polvos de talcomateriales textiles impregnadosútiles de aceromaterial de vidrio: ampollas, viales

Aparatos: Estufas aire circulante (discontinuo)Túneles aire circulante (continuo)



Esterilización calor seco

Tunelesterilización

Esterilizador



B. Esterilización por calor húmedo

Actúa por coagulación de proteínasEl calor húmedo es más eficaz que calor seco: Tª 120ºC + vapor =170ºC

atmósfera secaAUTOCLAVE: funcionan con vapor sobresaturado o agua

sobrecalentada a presión- Autoclaves: 115ºC= 30’; 120ºC= 20’; 135ºC= 3’

Ph.E.: 121ºC durante 15 min

Tiempo equilibrio

Tiempo actuación

Tiempo de enfriamiento

Tiempo de calentamiento

Tiempo de esterilización

125

100

75

50

25Tiempo (min)

cierre de las válvulas de escape

apertura de las válvulas de escape

10 20 30 40 50

T (°°°°C)

Esterilización calor húmedo

Autoclave



2.4.2. Esterilización por óxido de etilenoOxido de etileno reacciona con proteinas (grupos -SH, -OH, -NH2)

bloqueando metabolismo celular normaltemperatura (actividad aumenta con Tª)concentración gas esterilizante (400-1000 mg/cm3)humedad relativa de la atmósfera (40-60%)tiempo de actuación (naturaleza producto: 4-12 h )

2.4.3. Esterilización por radiaciones ionizantesExcitan las moléculas (DNA): interacciones químicas y formación radicales

libres, efectos mutágenos y letalesa. Radiaciones electromagnéticasb. Radiaciones corpusculares

Esterilización por rayos gamma: Aragogamma- polvos, pomadas oftálmicas- plasma normal humano, proteínas plasmáticas- antibióticos, vitaminas, hormonas- Sueros, vacunas, soluciones fisiológicas y salinas- suturas quirúrgicas



2.4.4. Filtración esterilizanteProceso que separa físicamente los microorganismos del preparado pero

no los destruyese aplica a inyectables no toleran acción del calor

- Filtros en profundidad - Filtros membrana

Filtros Profundidad Filtros Pantalla

Estructura Material fibrosos o granulardonde las partículas son

atrapadas en la trama o redfibrosa

Son filtros membrana deretención absoluta: ninguna

partícula de tamañosuperior al tamaño de los

poros, para los cuales estádefinido, puede pasar a su

travésCaracterísticas • Adsorción o atracción

electrostática• Esterilizables• Capaces de adsorber

pirógenos• Fenómenos de

retención dependen deviscosidad, naturaleza,flujo líquido

• Ceden fibras o/ypartículas (necesitan 2filtro)

• Tamiz• Membrana fina: no

fenómenos deadsorción

• Filtración esterilizante sitamaño poro< 0,22 µm

• Se puede colmatar sisolución estácontaminada

• Utilizar filtro profundidadcomo prefiltro

Capacidad de retencióngrande

Eficacia Media

Capacidad deRetención baja

Eficacia Absoluta

Filtración esterilizante: FDA• Filtro o sistema filtrante que produce un efluyente estéril a partir de

una suspensión de Pseudomonas diminuta a concentración de 107

gérmenes/cm2 de superficie filtrante. Esos filtros tienen diámetro de poro de 0.22 µm y es posible (aunque no deseable) utilizar, cuando la viscosidad o propiedades coloidales de la solución no lo permitan, utilizar 2 ó más filtros de 0,45 µm en serie

Control de filtros esterilizantesPara asegurar que filtro instalado cumple su función

Test de Integridad: antes / después uso- PUNTO DE BURBUJA: no destructivo ni contaminante

Eficacia de Filtración: Cepa de Pseudomonas diminuta (0,3 mm)Compatibilidad solución con componentes filtroCaudal (Ley de Poiseulle)

Otras recomendaciones- material filtración esterilizado antes uso- partir de solución pobre en gérmenes- asegurar flujo regular y evitar sobrepresiones- no prolongar filtración, controlar filtros membrana reutilizables


II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Navarra


2.4.4. Manipulación aséptica

Para preparados que no soportarían la esterilización o que no pueden esterilizarse en el envase definitivo

Salas con circulación de aire vertical en régimen laminar (A) y flujo mixto o turbulento en todas direcciones (B)

Flujo laminar

Entrada aire

Salida aire

Distribución turbulenta

A B



Tipos de filtros en salas límpias- filtros de aire para polvo grueso- filtros de aire para polvo fino (filtros intermedios)- filtros HEPA o ULPA

Posibles fuentes generación de partículas Partículas diámetro > 0,3 µm cedidas por el personal

Actividad Partículas cedidas/min Inmóvil 100 000

Movimiento manos o cabeza 500 000 Movimiento brazos y cuerpo 1 000 000

Levantarse y sentarse 2 500 000 Andar lentamente 5 000 000

Andar rápidamente 7 500 000 Apresurarse 10 000 000

Brincar 15 000 000 - 30 000 000



Trabajo en campana de flujo laminarFiltro HEPA

Ventilador

A B dentro de zona = sala estéril clase 100 (A) o superiorcirculación aire vertical, horizontal o mixto



2.4.5. Control de esterilidadA. Control del proceso de esterilizacióna. Controles o indicadores biológicos

- esterilización calor Bacillus stearothermophilus (calor húmedo)Bacillus subtilis (calor seco)

- esterilización por radiaciones ionizantesesporas Bacillus pumilus (2,5 Mrad)Bacillus cereus, B. sphaericus (>2,5 Mrad)

- esterilización óxido etileno Bacillus subtilis , B. stearothermophilus

b. Controles o indicadores químicos- benzonaftol (110ºC), antipirina (114ºC)- ácido benzoico (121ºC), fenacetina (135ºC)

no detectar si Tª se ha mantenido el tiempo- Prueba de Bowie-Dick: verifica la correcta penetración del vapor en el

centro del material (indicador de color sensible a vapor saturado)- Indicadores Steam-Crox: vitran del morado al verde en 4 fases

progresivas (121ºC / 30 min)- Indicadores Thermolog-S: tiras de color blanco con depósito de

compuesto azul que avanza por línea blanca en una escala graduada en unidades de F (letalidad del proceso) rango utilización: 115-132ºC

B. Ensayos de esterilidad en producto final

a. Técnica de filtración a través de membrana (Ph. Int.) Número envases

por lote: Número mínimo muestras a

examinar: < 100 unidades 10% o 4 unidades (el mayor) 100 - 500 unidades 10 envases > 500 unidades 2% o 20 unidades (el menor)

b) Técnica de siembra en medio de cultivo (Ph. Int.)

LIQUIDOS SOLIDOS Volumen

por envase Toma de muestra

Cantidad por envase

Toma de muestra

< 1 mL entero < 50 mg entero 1-4 mL 50% total 50 -200 mg 50% total

4-20 mL 2 mL > 200 mg 100 mg > 20 mL 10% total

Medio de cultivo Búsqueda de contaminantes bacterianos y fúngicos 7d/30-35ºC (bacterias), 7d/20-25ºC (hongos)



2.5. PirógenosSustancias que, vía parenteral, son capaces de provocar un proceso febril en el paciente

2.5.1. Origen y naturaleza de los pirógenosa. Sustancias pirógenas endógenas: hormonas tiroideas, citoquinas, adrenalinab. Sustancias pirógenas exógenas: p.a. (anfotericina B, atropina, vancomicina)

adyuvantes (EDTA), partículas de síliceprocedentes m.c.: endotoxinas Gram-negativas

- LPS pared bacterias G-: actúa sobre hipotálamo e induce la síntesis de interleuquinasCaracterísticas pirógenos: retenidos por filtros profundidad y sus. Adsorbentes y actúan a dosis muy bajas (orden µ g), gran sensibilidad hombre

2.5.2. Precauciones para evitar los pirógenosDurante preparación inyectables: incorporados por agua, sustancias disueltas y/o material

2.5.3. Procedimientos para eliminar los pirógenosa) Adsorción sobre carbón activob) Tratamiento con agentes oxidantesc) Filtración: filtros de profundidad, membranas de ultrafiltración, LPMNE d) Calentamiento en medio ácido o alcalinoe) Calor secof) Otros : destilación, ósmosis inversa, cromatográfiaNo aplicables a preparaciones ya dosificadas en recipientes definitivos. Un lote declarado

pirógeno no es recuperable.

2.5.4. Control de pirógenos

Coagulación del lisado de amebocitos (Método LAL): radiofármacos, vacunas biotecnología, preparaciones de gran volumen, inyectables (vías i.v. e intraraquídea) > 15 mL

Cuantificación endotoxina bacteriana

Factor C Factor C activado

Factor B Factor B activado

Proenzima coagulante

Enzima coagulante

Coagulógeno COAGULINA + péptido C

Formación de un gel

endotoxina



3. Inyectables de pequeño volumenPreparaciones inyectables solución

principio activo, vehículo(s) o disolvente(s)sustancias auxiliares o excipientes (si necesario)Se incluyen preparaciones concentradas para perfusión

Preparaciones inyectables suspensiónp.a. (< 5 % p/v): insoluble en vehículo para evitar crecimiento cristalino soluciones reguladoras (que estabilicen el pH)viscosizantes clásicos, tensioactivos, floculantes ...cuando: p.a. insoluble en solución acuosa

vehículo no acuoso presenta inconvenientesse desea efecto prolongado del fármaco

Preparaciones inyectables emulsión: gotículas estables tg < 1 µm: prevenir embolias

empleo tensioactivos muy limitado y esterilización problemáticaemulsiones L/H nutrientes (nutrición parenteral)emulsiones H/L extractos alergénicos (s.c.)emulsiones L/H de liberación sostenida (i.m.)

Polvos de uso parenteral: Necesidad por inestabilidad principio activo Polvos finos para fácil solución/ dispersión: obtenidos por liofilización

Implantes: Depósito bajo la piel (muslo o abdomen)con inyector especial o incisión quirúrgicadisolución lenta bajo la piel y liberando fármacoformulación: excipientes biodegradables atóxicos

4. Formulación inyectables pequeño volumen4.1. Vehículos o disolventes

Vehículos acuososVehículos no acuosos: miscibles, liposolubles

4.1.1. AguaAgua: agua potable obtenida del suministro público y óptima para bebida

no aplicable en la fabricación de medicamentosusos higiénicos, bebida, materia aguas de mayor pureza

Agua dura: niveles de carbonato cálcico comprendidos 120-180 mg/L.Agua blanda: agua con contenido en carbonato cálcico inferior a 60 mg/L.Agua purificada: vehículo y disolvente para fabricación de medicamentos y preparaciones no destinadas a la vía parenteral. También llamada agua desionizada: resinas intercambiadoras iones

- eliminan iones disueltos y gases- pueden contener microorganismos y ser fuente de generación de pirógenos (contenido materia orgánica puede ser alto)

- excipiente formas sólidas y líquidas (soluciones y dispersiones orales), cremas, colirios…

- lavado de equipos: el último enjuague de equipos debe realizarse con agua misma calidad que la empleada en la preparación

- base para obtención de otros tipos de agua de mayor calidad- preparación de productos químicos de utilización en IF



Agua libre CO2: agua purificada calentada a ebullición 5 minutos y enfriada, protegiendo el contenido para evitar la absorción de CO2.Agua para inyectables (Ph.E): agua destinada a medicamentosadministrados por vía parenteral donde el vehículo es acuoso. También es el vehículo que se utiliza en la disolución o dilución de sustancias o preparaciones para administración parenteral extemporánea.Obtenida desde agua purificada por destilación: Agua p.i. (Ph.E), ósmosis inversa o ultrafiltración: agua estéril p.i. (USP, J)

- sin conservadores antimicrobianos- vehículo o diluyente productos parenterales, para extemporáneas- almacenada en contenedores unidosis no >1 L

Agua para irrigación (Ph.E.), agua estéril para irrigación (USP)- irrigación interna, grandes volúmenes

Agua estéril para inhalación (USP): agua estéril usada en inhaladores y en la preparación desoluciones para inhalaciónAgua estéril bacteriostática para inyectables (USP)

- almacenada en unidosis o multidosis de tamaño < 30 mL- diluyente en la preparación de productos parenterales- vehículo inyectables multidosis y productos oftálmicos



Instalación aguadestilada



4.1.2. Vehículos no acuososmiscibilidad con el agua = rapidez acción p.a.viscosidad = dolor y acción prolongadapureza, inocuidadVehículos no acuosos miscibles con agua: usados en asociación

- si a alta concentración: para perfusión o para ser diluidos- a baja concentración: Inyección única

Alcoholes Alcohol bencílico Alcohol etílico 95% v/v

Amidas N,N dimetilacetamida Esteres de glicol

Glicérido poliglicosado (Labrafil®) Glicérido saturado poliglicosado (Labrasol®)

Eteres 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol (Solketal®) Eter monoetílico de dietilen glicol (Transcutol®) Etoxi-etanol Glicerol formal (Sericosol®) Glicofurol (Tetraglicol®) Polietilenglicol (PEG 300, PEG 400)

Polioles 2,3-butanodiol Glicerol Propilenglicol

Otros Dimetilsulfóxido

Alcohol etílico / Etanol (generalmente, C<20-25%; ε=24)- depresor SNC, a altas C: letargia, hipotermia, hipoglicemia, depresión respiratoria- C sanguínea letal: 400-500 mg/100 mL- Si cantidad >3g/d: no < 12 años, embarazadas y pacientes con problemas hepáticos,

alcoholismo y epilépsia- A dosis altas (>50%): inyección dolorosa, seguido degeneración nerviosa y necrosis.

Digoxina (0,5 mg/2 mL, i.v. lenta): EtOH (10%), PG (40%), aguaNimodipina (10 mg/50mL, perfusión): EtOH (23,7%), PEG400 (15%), agua p.i.Flunitrazepam (1 mg/mL, im): EtOH absoluto (20%), AB(2,9%), agua p.i.Dihidroergotamina (1mg/mL, s.c./i.m): EtOH (6,1%), glicerol (15%), agua p.i.

- Uso al 100% en carcinomas inoperables, neuralgias del trigémino, dolores fuertes de ciáticaAlcohol bencílico (ε=9,3; contraindicado en niños de < 3 años)

- síndrome tóxico en prematuros: acidosis metabólica, encefalopatís, hemorragia intracraneal, depresión respiratoria

- puede inducir paraplejia por vía intratecal (1,5% casos)Meprobamato (400 mg/5mL; i.m.): AB (2%), PEG 400 (65%), agua p.i. Tetradecilsulfato Na (esclerosante venoso; 20mg/2mL, local): AB (2%), agua

Glicerol o glicerina (ε=42; no sobrepasar 5% por vía iv y 30% por vía im)- efectos secundarios debido a propiedades deshidratantes- a altas concentraciones: hemólisis, insuficiencia renal- elevada osmolalidad : sobrecarga circulatoria, edema pulmonar e insuficiencia cardiaca - precaución de uso en casos de IFC, IFR, hipervolemia, DH- permite disolución ácidos (orgánicos y minerales), sales y azúcares- formulación enzimas/ proteinas: disuelve sin desnaturalizarDeslanosido (cardiotónico; 0,4 mg/2mL; i.v.): Glicerol (15%), EtOH (7,4%), agua p.i. Somatotropina (4-36UI+ 2-8mL; sc/im): Glicerol (1,3%), agua p.i. Insulina (150UI/1,5 mL/ sc): Glicerol (1,3%), agua p.i.

N,N dimetilacetamida- a altas concentraciones: necrosis por inyección s.c. e i.m. - produce depresión, convulsiones, alucinaciones y toxicidad ocular- a bajas dosis: hepatotoxicidad y reacciones inflamatorias

Amsacrina (antitumoral, 75 mg/1,5 mL; perf.): DMA (100%)Tenipósido (antitumoral; 50mg/5mL; perf.): DMA (6%), EtOH

Polioxietilenglicoles (C < 50%; e=16 para PEG 300)- baja toxicidad- se utilizan PEG 200, 300, 400 y 600- favorecen estabilidad y solubilidadEtoposido (antitumoral; 100mg/5mL; perf.): PEG 300 (58%), EtOH (30,5%), agua

Propilenglicol (C < 60%; e=30)- el menos tóxico: causa dolor o irritación a altas C, aunque en niños puede inducir depresión- en pacientes con IF renal, puede inducir hiperosmolaridad y acidosis láctica- baja viscosidad, alto poder disolvente, acción bactericida

Mephalan (antitumoral; 50mg/10mL; perf.): PG (60%), EtOH (5,2%), agua p.i. Esmolol (beta-bloqueante; 2,5g/10mL; i.v. lenta o perf.): PG (25%), EtOH

(25%), agua p.i.Otros vehículos acuosos miscibles con el agua:

Transcutol® (en veterinaria) Lactato de etilo

b) Vehículos no acuosos liposolublesAceites vegetales: oliva, soja, algodón, sésamo: formulación inyectables

destinados vías im y scOleato de etilo: inconveniente, fácil oxidación Miristato de isopropiloOtros vehículos liposolubles: Miglyol 812®, benzoato de benzilo, aceite vaselina

Sustancias auxiliares o excipientesAgentes solubilizantes

- disolventes no acuosos miscibles con agua: etanol, PG, PEG- tensioactivos: polisorbato 80, sales biliares

Reguladores del pH y agentes isotonizantes- soluciones diluidas de ácidos o bases inorgánicas- soluciones reguladoras fosfatos (C = 0,8-2,0%), citratos (C = 1-5%), acetatos (C = 1-2%), aminoácidos (caso: ampicilina)- agentes isotonizantes: NaCl, glucosa, sulfato sódico (1,6 %p/v)

Conservadores antimicrobianos- NO AÑADIR: dosis > 15 mL, vías líquido cefaloraquídeo …- Factores afectan eficacia: C, Tª, Cr, pH del medio- Efectos sinérgicos

EDTA + Cloruro benzalconio, fenol, parabenesantibióticos, alcoholes, azúcares y antioxidantesEfecto inhibidor actividad: polisorbatos



pH1 Cr 2 G+3 G-4 Hongos5 C (%p/v) Cl benzalconio 4-10 < 1,0 +++ ++ ++ 0,01-0,25 Alcohol bencílico

<5 1,3 +++ + + 1

Clorobutanol <4 +++ +++ ++ 0,3-0,5 Clorocresol <8,5 117-190 +++ ++ + 0,1 Cresol < 9 ++ + + 0,3 Etanol +++ +++ ++ 15-20 Fenol < 9 ++ + + 0,25-0,5 Feniletanol < 7 ++ +++ + 0,3-0,5 Sulfitos (

6) < 4 + + ++ 0,1 Tiomersal 7-8 +++ ++ ++ 0,002-0,01 Parabenes 3-9,5 7,5-280 ++ + ++ 0,01-0,4

(1)pH óptimo actividad; (2)Cr aceite vegetal/agua; (3)actividad contra bacterias gram-positivas, (4)gram-negativas y (5)hongos; (6)sulfitos= sulfito sódico, metabisulfito sódico, pirosulfitos.

+++= activo; ++= moderadamente activo; +, poco activo

Características de conservadores utilizados



Conservadores antioxidantesAntioxidantes primarios: ceden electronesfenólicos tocoferoles (C recomendada: 0,05-0,075%): vitaminas, aceites

BHA (C máxima: 0,02%, BHT (C máxima: 0,01%): aceitesgalatos (C máxima: 0,01%): vitaminas

Antioxidantes secundarios: reducen velocidad iniciación autooxidaciónquelación iones (agentes quelantes) EDTA y der. (C: 0,01-0,05%): sulfamidas, Vit C

ácido fosfórico, cítrico y sales lecitinas (concentración: 0,5-2%)

proceso “secuestro” oxígeno ácido ascórbico y sales (C: 0,01-0,5%): tetraciclinaspalmitato ascorbilo (C recomend.: 0,01-0,02%)sulfitos inorgánicos (Cmax.: 0,2%): metabisulfito Namonotioglicerol (C recomendada: 0,1-1,0%)cisteína (C recomendada: 0,1-0,5%)

Otras sustancias auxiliaresViscosizantes: estabilizar y preparaciones de acción prolongada

celulosas (MC, CMC), alcoholes polivinílicos, polioxietilenglicolesTensioactivos: polisorbato 80, Span 80, dioctilsulsosuccinato Na, Pluronic F-68Anestésicos locales: alcohol bencílico, lidocaina, clorhidrato procaina (C < 2%)Vasoconstrictores: epinefrinaCrioprotectores: polioles: glucosa, lactosa, manosa, trehalosa

proteínas y aminoácidos: prolina, glicina, albúminaelectrolitos: NaCl, KCl, CaCl2disolventes no acuosos: glicerol, DMSO

5. Fabricación inyectables de pequeño volumen

Seguir procedimientos de asépsia permitan cumplir requerimientos de esterilidad y ausencia de pirogenos

en el preparado final

medidas excepcionalescontrol y entrenamiento del personal

vestuario empleadotráfico de materias primas e instrumental

esterilizaciónproducción: seguir PET, PNTs



5.1. Tratamiento de envases y accesoriosEnvases de unidosis: una dosis de principio activo estéril

una vez abierto, no se podrá cerrar con garantíaEnvases multidosispermite retirada de dosis sucesivas (10 dosis), volumen total recomendado no >30 mL; conservadores aseguren la estabilidadEnvases más utilizados

ampollas, volumen = 1 y 20 mLviales (> 5 mL): líquidos y sólidosfrascos (> 5 mL): líquidos y sólidosjeringas "pre-llenadas" o autoinyectables

Cierresampollas vidrio: cerradas por fusiónviales y frascos: plástico, caucho o elastómero recubiertos cápsula Alenvases multidosis: cierres de plástico o caucho

Tratamiento envases- Lavado- Esterilización

vidrio: calor seco 120ºC/3 h; 180ºC/2 h; 350ºC /10’cierres elastoméricos: calor húmedo (autoclave)plásticos (polietilenos de baja densidad): Oxido Etilenoviales destinados a polvos liofilizados: silicona

Lavadora linealLavadora rotativa



5.2. Preparación de la mezcla medicamentosa

AMPOLLAS PRINCIPIO ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Lavado

Esterilización

Dosificación

Acondicionamiento

Zona estéril

Zona no estéril

Zona no estéril

Disolución

Filtración esterilizante

0,22 µm

Esterilización 121ºC - 30 min

Si formulación no se puede esterilizar por

calor: solución se filtrará necesariamente

por filtros esterilizantes y la dosificación y el

envasado se harán en zona estéril

5.2.1. Preparaciones inyectables solución



5.2.2. Preparaciones inyectables suspensión: tamaño 0,10 - 10 µmtécnicas molienda en medio húmedo: molinos de bolas técnicas molienda en medio seco: micronizadores aire comprimidosuspensión en vehículo en el que resulte insoluble

5.2.3. Preparaciones inyectables emulsiónobtención quilomicrones: vehículos esféricos (0,5-1 µm) con núcleo TG y capa exterior fosfolípidos, isotonizantes: glucosa y glicerol y tocoferoles

AMPOLLASPRINCIPIO

ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Lavado

Esterilización Esterilización

Disolución, dispersión,

mezcla

Dosificación

Acondicionamiento

Esterilización Esterilización

Zona estéril

Zona no estéril

Zona no estéril

5.2.4. Polvos para uso parenterala) Cristalización estéril- disolución p.a. dte. apropiado- esterilización por filtración- adición de no solvente - cristalización principio activo-- secado, (molienda) y dosificaciónb) Secado por atomización- solución del principio activo- atomización en corriente gas estéril calentado

polvo esférico, uniforme y huecoc) LiofilizaciónEliminar disolvente de producto congelado a P baja- material con estructura panal de miel o enrejada

AMPOLLASPRINCIPIO

ACTIVO VEHICULO EXCIPIENTES

Lavado

Esterilización

Dosificación

Acondicionamiento

Zona estéril

Zona no estéril

Zona no estéril

Disolución

Filtración esterilizante

0,22 µm

Liofilización

TAPONES

Lavado

Esterilización 121´C-45 min

Cierre tapones



Producción de ampollas

The closed ampoule, ranging in size from 1-25 ml is placed in the jaws and isopened by a flame. Ampoules are then filled independently and the filledampoules replaced on the machine which, with one adjustment, is now readyto seal the ampoule. The top is drawn off by means of a gripper assemblywhilst the ampoule is spinning in the flame, and may be released away fromthe sealing area into a special detachable container. The seal is quick, regular and equivalent to that obtained from an automatic machine. This unitwill also close open ampoules if required.



5.3. Dosificación- colectiva a vacío (ampollas de doble punta)- unitaria (ampollas cuello ancho, viales y frascos)

Ampollas cuello anchoinyección volumen determinado máquinas con jeringas precisiónposibilidad desplazar el aire de la ampolla

Viales y frascoscierre con plástico, caucho o elastómerosellado con cápsula de aluminio





Exceso volumen recomendado en dosificación inyectables Contenido

(mL) Exceso volumen

líquidos fluidos (mL) Exceso volumen líquidos

viscosos (mL) 0,5 0,10 0,12 1,0 0,10 0,15 2,0 0,15 0,25 5,0 0,30 0,50 10,0 0,50 0,75 20,0 0,60 0,90 30,0 0,80 1,20

50,0 o mayor 2 % 3 %



Inspección de ampollas

Control limpidez



5.4. Esterilización- esterilización en autoclave, 121ºC /30'- calor seco (150-180ºC / 1-1,5 h)- filtración esterilizante anterior a la

dosificación- Control del proceso

colocar ampollas en autoclave boca abajocolocar ampollas templadas en baño frío color

5.5. Acondicionamiento finalUna vez producto envasado y estéril

- lavado envases con detergentes- aclarado y secado

soluciones: control de limpidez- etiquetado- acondicionamiento en estuches papel/cartón



- Preparación de la solución en área limpia (Clase A sobre fondo C)- Lavado de los viales: Clase D.- Esterilización y despirogenización de viales: limpieza previa en bañoultrasonidos, secado mediante soplado y siliconización pared interna.- Llenado aséptico (filtración de seguridad) en área limpia (Clase A).- Inspección individual de los viales: ausencia de fibras, partículas y volumende llenado.- Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

Fabricación de viales

Lavado tapones de goma

Dosificación viales



Liofilizador



- Preparación de la solución en área limpia (Clase A sobre fondo C).- Introducción de las jeringas en área de llenado bajo flujo laminar (Clase D).- Llenado aséptico (filtración de seguridad) en área limpia (Clase A) .- Inspección individual de las jeringas: ausencia de fibras, partículas y otrosdefectos aspecto- Etiquetado. Blisteado y acondicionamiento final.

Fabricación de jeringas pre-cargadas



6. Control de inyectables- limpidez, esterilidad, ausencia de pirógenos- sellado de envases (prueba de cierre hermético)- uniformidad de contenido, valoración p.a.- control de rotuladoEnsayo A uniformidad contenido (suspensiones y polvos)Preparación (n=10) : contenido individual entre 85-115% media. No cumple si + de 1 fuera 85-115% o si 1 fuera 75-125% contenido medio/ Preparación dudosa, añadir 20 unidades más: cumple si no más de uno (n=30) fuera límite 85-115% y ninguno fuera 75-125%7.1. Inyectables- Esterilidad en inyectables con vehículos no acuosos: filtración de la preparación por un filtro estéril y/o colocación filtro en medio de cultivo- Inyectables suspensión: dispersión sea fácil y dure lo suficiente, control cristalización, control distribución de tamaños partículas7.2. Polvos de uso parenteral- Control de uniformidad de masa (dosis únicas): pesar individualmente 20 unidades al azar y determinar masa media, límite desviación: media +10%. Lote cumplirá requisito uniformidad de masa si: sólo dos unidades rebasan límite, sin exceder +20%

- control de velocidad de reconstitución- si polvos liofilizados: control humedad residual


II. Vía Parenteral: Formas Farmacéuticas Farmacia y Tecnología FarmacéuticaUniversidad de Navarra




ReferenciasTextos Generales• Faulí y Trillo, C. (1993). Tratado de Farmacia Galénica, Luzán 5, S.A.

de Ediciones, Madrid.• Le Hir, A. (1995). Farmacia Galénica, 6 ed., Ed. Masson, Barcelona.• Vila Jato, J. L. (1997). Tecnología Farmacéutica. Formas

Farmacéuticas. Vol. II, Ed. Síntesis, Madrid.• Aiache, J. M., Aiache, S. y Renoux, R. (1996). Introducción al estudio

del medicamento, 2 ed., Ed. Masson, Barcelona.• Aulton, M.E. (1988). Pharmaceutics. The science of dosage form

design. Churchill Livingstone, New York.• K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical Dosage

Forms. Parenteral MEdications. Vol. 1. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA.

• K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical DosageForms. Parenteral MEdications. Vol. 2. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA.

• K.E. Avis, H.A. Liberman, L. Lachman. Pharmaceutical DosageForms. Parenteral MEdications. Vol. 3. 2nd Edition. Marcel Dekker, New York. USA.



Referencias• Laboratorios Kern Pharma: http://www.kernpharma.com/• Laboratorios Rovi: http://www.rovi.es/• Boehringer Ingelheim: http://www.boehringer-ingelheim.es/index.jsp• GEA:

http://www.niroinc.com/gea_liquid_processing/production_parenterals.asp

• Material de acondicionamiento– Envases del Sur:

http://www.envasesdelsur.com/envases_vidrio.htm– Schott: www.schott.com– Saint Gobain:

http://www.saintgobainlagranja.es/Default.aspx?tabid=75



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