1.-NUCLEOTIDO
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NUCLEOTIDO III
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUIMICA
Bases Principales
Púricas
Adenina
Guanina
Pirimídicas
Citosina
Timina
Uracilo
del catabolismo de las bases púricas
HipoxantinaXantinaÁcido úrico último catabolito excretado por orina
Otras bases
vegetales
de té ------ teofilinade café --- cafeínade cacao -- teobromina
De la síntesis de las bases pirimidicas
Ácido orótico
Bases sintéticas para farmacología
Ejemplos: 5-yodo-2-desoxiuridina(análogo de timidina)
queratitis hepática 5-fluorouracilo (análogo de timina)
infecciones virales y cancer 6-mercaptopurina
usados en trasplantes de órganosAlopurinol (análogo de purinas)
hiperuricemia y gota
FuncionesMonómeros de ADN y ARN
ATP transporte y fuente de alta energía
AMPc y GMPc señales reguladoras 2°mensaj.
Parte de coenzimas NAD, FAD y NADP
Parte de S-adenosilmetionina, dador de metilos
Intermediarios de alta E metabolismo de HdeC:UDP-glu y UDP-gal síntesis de lípidos:CDP-acilglicerol
Digestión
Ingesta Nucleoproteínas enzimas proteolíticas pancreáticas ácidos nucleicos ribonucleasas y desoxirribonucleasas mononucleótidos nucleotidasas y fosfatasas nucleósidos fosforilasa intestinal absorción bases púricas o pirimídicas se catabolizan casi totalmente sin usar
Activación de la Ribosa-5-fosfato-O O=P O CH2 O H ATP AMP-O H H OH PRPP sintetasaRibosa-5- HO OH Fosfato -O O O=P O CH2 H O O -O O P O P O-
H H O- O-
5 fosforribosil1-pirofosfato HO OH precursor de la síntesis de bases
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
síntesis de novo
Vias Costo energético alto
de recuperación Costo energético bajo
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
CO2 respiratorio
Aspartato C6 C5 N7 Glicina
N1
C8
C2 N5, N10-Meteniltetra
N3 C4 N 9 hidrofolato N10-Formiltetra ribosa-P
hidrofolato Amida de la glutamina
De novo Procedencia de cada átomo
IMP
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
1° paso limitanteGlutamina N9 del imidazol2°pasoGlicina C4 , C5 y N7 del imidazol3°paso Tetrahidrofolato C8 del imidazol4° pasoGlutamina N3 del fenol5° paso
Cierre del anillo imidazol
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
6° pasoCO2 C6 del fenol7° paso Aspartato N1 del fenol8° pasoLiberación de fumarato9° pasoTetrahidrofolato C2 del fenol 10° pasoCierre del fenol IMP
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Ácido inosínico (IMP)
+ GTP GDP + Pi
Aspartato Ácido Adenilosuccínico
Ácido Fumárico
Ácido Adenílico (AMP)
Síntesis de AMP a partir de IMP
Biosíntesis de Nucleótidos de purinaSíntesis de GMP a partir de IMP
Ácido Inosínico (IMP) NAD+ + H2O
NADH
Ácido Xantílico H2O + ATP + Glutamina (o NH3)
AMP + P Pi + Glutamato
Ácido Guanílico (GMP)
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
síntesis del PRPP 2 ATP
2° paso 1 ATP
4° paso 1 ATP
5° paso 1 ATP
7° paso 1 ATP
síntesis de AMP o GMP 1 ATP
Gasto energético de novo
7 ATP
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Gasto energético de recuperación
2 ATPDe la síntesis de PRPP
90 % de las purinas libres son
Recuperadas y recicladas
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Vías de recuperación HGPRTasa
Guanina + PRPP GMP + P Pi HGPRTasa
Hipoxantina + PRPP IMP + P Pi APRTasa
Adenosina + PRPP AMP + P Pi
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch – Nyhan
HGPRTasa PRPP
IMP y GMP
+ + síntesis de novo
Hiperuricemia
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
Síndrome de Lesch – Nyhan
Síntomas Neurológicos
Espasticidad
Retardo mental
Automutilación
Muerte por falla renal por depósitos de urato monosódico
Biosíntesis de Nucleótidos de purina
GMP + ATP GDP + ADP
GDP + ATP GTP + ADP
AMP + ATP ADP + ADP
Formación de di y tri- fosfatos
Catabolismo de bases púricas1º paso Adenosina NH2 N N adenosina deaminasa H N N H2O NH3 Ribosa
O N HN Inosina H N N Ribosa
Catabolismo de bases púricas
2° paso
P Ribosa-1-P Hipoxantina O HN N Inosina nucleósido de purina Fosforilasa N NH
Catabolismo de bases púricas
3° paso
H2O + O2 H2O2 xantina O N
Hipoxantina HN
xantina
oxidasa O NH
NH
Catabolismo de bases púricas1° paso guanosina O HN N nucleósido de purina fosforilasa H2N N N P Ribosa-1-P Ribosa O HN N
guanina H2N N NH
Catabolismo de bases púricas
2° paso
H3N xantina O HN N guanina guanasa O H N NH
Catabolismo de bases púricas
Último paso ambas bases
xantina
H2O + O2 H2O2 ácido úrico O HN HN O xantina O oxidasa H N NH Orina
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
síntesis de novo
Vias Costo energético alto
de recuperación Costo energético bajo
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
N de la glutamina C4
N3 C5
del carbamilo del ácido
C del CO2 C2 C6 aspártico
N1
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
1° paso
Glutamina + CO2 + 2 ATP Carbamoil – P
2° paso limitante
Carbamoil – P + Aspartato N – carbamoil aspartato3° paso
Cierre del anillo fenol Dihidroorotato
De novo
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina4° paso oxidación
Dihidroorotato + NAD+ Orotato + NADH + H+
5° paso adición de la ribosa
Orotato + PRPP Orotidina 5’monofosfato (OMP)6° paso descarboxilación
OMP Uridina 5’monofosfato + CO2
UMP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica orotato fosforribosil ácido orótico transferasa OMP orotidilatodescarboxilasa OMP UMP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Aciduría Orótica
Síntesis de ADN, dificultades en tejidos de rápida proliferación como hematopoyéticos Anemia
de cristales de ácido órótico en la orina, color naranja
Tratamiento con uridina en forma oral
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
UMP + ATP UDP + ADP
UDP + ATP UTP + ADP
Formación de di y tri- fosfatos
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Formación de CTP UTP + Glutamina O + ATP HN2 CTPsintetasa O CTP N NH2 R 5 – P –P –P N O N R 5 –P –P -P
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidinaGasto energético de novo
Síntesis de PRPP 2 ATP
1° paso síntesis de UTP 2 ATP
4 ATP
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidinaDe recuperación
Pirimidina fosforribosil transferasa
Orotato + PRPP OMP + P Pi
Uracilo + PRPP UMP + P Pi
Timina + PRPP TMP + P Pi
Biosíntesis de Nucleótidos de pirimidina
Gasto energético de recuperación
2 ATP
Síntesis de PRPP 2 ATP
Catabolismo de bases pirimídicas
Citosina NH3 NH2 ½ O2 NADPH +H+
N H Uracilo O NADP+
H HN H O NH Dihidrouracilo O H O NH HN H H H O H NH
1° paso 2° paso
Catabolismo de bases pirimídicas 3° paso COO-
H2N CH2
Dihidrouracilo C CH2
H2O O NH 4° paso β-Ureidopropionato (N-carbamil- β-alanina) H2O β-alanina H3N+-CH2-CH2-COO-
O2 CH3-COO- CO2 + NH3
Catabolismo de bases pirimídicas1°paso O NADPH + H+
CH3 H N NADP+
O O CH3
NH HN H β-Ureido Timina H isobutirato O H COO- CH2
2°paso NH H2N C Dihidrotimina H2O H C CH2 O NH
Catabolismo de bases pirimídicas
3°paso
β-Ureidoisobutirato
H2O
H3N+ - CH2 –CH – COO-
CO2 + NH3 CH2
β-Aminoisobutírico
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos ADP dADPGDP dGDPCDP dCDP
Ribonucleótido reductasa
Tiorredoxina TiorredoxinaReducida Oxidada
Tiorredoxina reductasa
NADP+ NADPH
Formación de TMPdUDP dUMP timidilato sintetasa N5-N10-metilen H4-folato dTMP H2-folato O HN CHdihidrofolato N5-N10-metilen reductasa H4-folato O N dR 5-P
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos
Metotrexato:
inhibidor de la dihidrofolato reductasa
N5-N10-metilen H4-folato
formación de dTMP
síntesis de ADN
Terapia de cancer
Biosíntesis de Desoxirribonucleótidos