1-Mireia Margeli Conceptos Basicos

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Simposium Satélite II Mireia Margelí Vila CONCEPTOS BÁSICOS DEL CÁNCER DE MAMA

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Estudios dinamicos

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  • Simposium Satlite IIMireia Margel VilaCONCEPTOS BSICOS DEL CNCER DE MAMA

  • INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGOFACTORES PRONSTICOSESTADIAJE Y NUEVA CLASIFICACINCONCEPTOS BSICOS DE CIRUGACONCEPTOS BSICOS DE ADYUVANCIACONCEPTOS BSICOS DE NEODAYUVANCIA CONCEPTOS BSICOS DE ENFERMEDAD METASTSICA

    NDICE?

  • INCIDENCIAEs el tipo de cncer ms frecuente en las mujeres en todo el mundo (no en EEUU)

    Ms de 460.000 mujeres morirn de CM

    En Espaa cada ao se diagnostican unos 22.000 casos nuevos (cncer ms frecuente y primera causa de mortalidad por cncer en sexo femenino)

    1 de cada 8-12 mujeres, tendrn un cncer de mama

    J. Ferlay, F. Bray, P. Pisani and D.M. Parkin. GLOBOCAN 2000: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide, Version 1.0. IARC CancerBase No. 5. Lyon, IARCPress, 2001.Problema de Salud Pblica

  • INCIDENCIA Y MORTALIDAD SEXO FEMENINOINCIDENCIA YMORTALIDADGlobocan 2008

  • Tendencias en la incidenciaPolln J Natl C Inst 2009Tendencia en incidencia< 45 aos45 - 64 65

  • Tendencias en La mortalidadDIAGNSTICO PRECOZNUEVOS TRATAMIENTODURANTE EL PERIODO 1997-2006, LAMORTALIDAD POR CNCER DE MAMA DISMINUY 1-2% AL AO

    Trends in mortality from breast cancer in selected countries: age-standardised rate (W) per 100,000

  • PROYECTO EL ALAMO IIEstudio descriptivo, retrospectivo y transversal que ha recogido los datos de 10.791 mujeres diagnosticadas por primera vez de cncer de mama entre el 1-1-1994 y el 31-12-1997 y que han sido seguidas en la misma institucin hasta el ao 2004. Recogida de datos: finales ao 2009

    Grfico1

    0.018

    0.059

    0.085

    0.064

    0.215

    0.316

    0.243

    Hoja1

    Desconocido1.8%

    Estadio IV5.9%

    Estadio IIIb8.5%

    Estadio IIIa6.4%

    Estadio IIb21.5%

    Estadio IIa31.6%

    Estadio I24.3%

    100.0%

    Hoja1

  • PROYECTO EL ALAMO II

    Ganglios con tumorN%04.73654,4%1-3 ganglios2.16124,8%4-9 ganglios1.05712,2%>10 ganglios6247,2%Ganglios positivos en nmero desconocido1221,4%Total8.700100,0%Ganglios negativos4.73654,4%Ganglios positivos3.96445,6%

  • FACTORES DE RIESGOFactoreshormonalesDieta y estilo de vidaRadiacin ionizanteDensidad mamariaLesiones premalignasFactores hereditarios

  • VARIANTES HISTOLGICAS

    %Sv 10 a CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE, NOS50-80%35-50 CARCINOMA LOBULILLAR INFILTRANTE5-15%35-50 CARCINOMA MUCINOSO< 580-100 CARCINOMA TUBULAR1-690-100 CARCINOMA MEDULAR1-750-90 CARCINOMA METAPLSICO< 5Descon CARCINOMA NEUROENDOCRINO2-5Descon CARCINOMA MICROPAPILAR< 3Descon CARCINOMA APOCRINO0.3-4Descon

  • ESTADIAJECncer de mama operable (estadios I, II, IIIA): Tratado con cirugia, y algn tratamiento adyuvante

    Cncer de mama localment avanzado (estadio III): Se trata inicialmente con quimioterapia (a veces con hormonoterapia), y posteriormente cirugia

    Cncer de mama diseminado (estadio IV)CLASIFICACIN TERAPUTICA

  • CIRUGAEstado I-IIT 3 cm(Eco axilar)T > 3 cmNo multicenAxila -Axila +C.C + Gc vsMastec + GcCC + VGA vsMast+ VGAGc +Gc -VGANo VGATto. PrimarioVal. RtaEco,Mx,RMNRP/ RCNo Rta/ ProgCC+VGA vsMast+ VGAMastec+VGA

  • Perou, Nature 2000Hugh, JCO 2009CLASIFICACIN MOLECULAR

  • CLASIFICACIN MOLECULARSotiriou, NEJM 2009

    o Her2+QUIMIOTERAPIAHORMONOTERAPIAQUIMIOTERAPIA HORMONOTERAPIA TRASTUZUMABQUIMIOTERAPIA+ TRASTUZUMAB

  • NUEVOS FACTORES PRONSTICOSOncotypeRECURRENCE SCORE NSABP B-14 (Tam vs 0) NSABP B-20 (CMF + Tam vs Tam)Freedom from distant recurrence(%of patients)YearsLow riskIntermediate riskHigh risk016Paik N Engl J Med 2004

  • NUEVOS FACTORES PRONSTICOSMammaPrintSporadic breast tumours Patients
  • VALIDACIN PROSPECTIVAMINDACTTAILORx

  • NUEVOS FACTORES PRONSTICOSBajo Ki67, Grado IAlta REBaja HER2BENEFICIO DE QUIMIOTERAPIA-+Alto Ki67, Grado IIIBajo REAlta HER2

  • NUEVOS FACTORES PRONSTICOSESMOASCONCCNSt. Gallen

  • CMF- likeTamoxifen

    Anthraciclinas

    TaxanosInhibidores de la aromatasa

    TrastuzumabCapecitabina

    Lapatinib, Bevacizumab7os8os

    2ooos9osQUIMIOTERAPIA ADYUVANTEPERSPECTIVA HISTRICA

    2o1os

  • Martin Breast Cancer Res Treat 2010QT CON TAXANOSSEGUIMIENTO DE 10 AOS. TAC > FAC 7% incremento absoluto en sv. Libre de enfermedad 7% incremento absoluto en supervivencia

  • QT CON TAXANOSGANGLIO NEGATIVOMartn N Engl J Med 2010

  • ADYUVANCIA EN HER2+

  • About 5 years of tamoxifen versus not in ER-positive (or ER-unknown) disease: 15-year probabilities of recurrence and of breast cancer mortality10386 women: 20% ER-unknown, 30% node-positive. Error bars are 1SE.HORMONOTERAPIA

  • HORMONOTERAPIA

  • En pacientes con afectacin ganglionar, esquemas con antraciclinas y taxanosEn pacientes sin afectacin ganglionar, esquemas con antraciclinas. Considerar taxanosSi hormonosensibles, hormonoterapiaEn pacientes HER2 positivas, Trastuzumab y quimioterapiaADYUVANCIA

  • IndicacionesTumores localmente avanzados y/o inflamatorios

    T > 3 cm, o T< 3 cm no candidato a C. Conservadora

    Ensayo clnico

    NEOADYUVANCIAChemotherapySurgery

  • El tratamiento neoadyuvante debe incluir una pauta de Antraciclinas y Taxanos

    Se deben administrar 6-8 ciclos

    En pacientes con tumores HER2 positivos, debe incorporarse Tratuzumab al tratamiento

    NEOADYUVANCIA

  • NEOADYUVANCIAADYUVANCIA

    Evaluar in vivo respuesta al tratamiento Evitar tto. no efectivo Investigar nuevas estrategias (factores predictivos de respuesta)

    Marcador de beneficio a llargo plazo (RCp)

    Incremento de Cir. Conservadora. Mejor: Resecabilidad Control local Cosmtica

    Amplios estudios que validan la eficacia de los tratamientos

    Tratamiento inicial

    Por qu hacer neoadyuvancia si podemos optar a cirugia conservadora inicial?

    Metaanlisis no demuestra diferencias

    NEOADYUVANCIA VSADYUVANCIA

  • Mauri D et al J Natl C Inst 2005; Vol 97, No 3: 188-194SUPERVIVENCIA GLOBALSUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESINNEOADYUVANCIA VSADYUVANCIA

  • NEOADYUVANCIARC PATOLGICAHortobagy 2005

  • 1Ring 2004, 2Cristofanilli 2005TIPO HISTOLGICOFactores predictivos derespuesta a tto neoadyuvante

    Total435RCp52 (12%)PRE Positivo Negativo Desconocido2711115322 (8.1%)24 (21.6%)6 (11.3%)

  • Von Minckwitz SABCS 2008pCR by ER and HER2 statusIntegrated meta-analysis on 6634 patients with early breast cancer receiving neoadjuvant anthracycline-taxane +/-trastuzumab containing chemotherapyFactores predictivos derespuesta a tto neoadyuvante

  • PROLONGAR LA SUPERVIVENCIARETRASAR O EVITAR LA APARICIN DE SNTOMASMEJORAR LA CALIDAD DE VIDAMETASTSICO

  • ENFERMEDAD METASTSICA DE NOVO 6%PACIENTES CON TRATMIENTO ADYUVANTE PREVIO (20-30%)PACIENTES CON ANTRACICLINAS PREVIASPACIENTES CON ANTRACICLINAS Y TAXANOS PREVIOSAntraciclinas sola o en combinacinTaxanos solos o en combinacinAntraciclinas y TaxanosTaxanos solos o en combinacinAntraciclinas liposomalesCapecitabinaVinorelbinaDerivados del platinoAntraciclinas liposomalesMETASTSICO

  • Agentes en monoterapia Antraciclinas Doxorubicina Epirubicina Adrimicina liposomalTaxanos Paclitaxel Docetaxel Albumin bound paclitaxelAntimetabolitos Capecitabina GemcitabinaOtros agentes antimicrotbulo VinorelbinaOtros agentes en monoterapiaAgentes en combinacin Otros agentes en combinacinCiclofosfamida EpotilonaMitoxantrone 5FUCisplatinoEtopsidoVinblatinaCAF/ FACFECAC/ ECATCMFDocetaxel/ CapecitabinaPaclitaxel/ GemcitabinaIxabepilona + capecitabinaNCCN GUIDELINES: REGMENES PARA ENFERMEDAD METASTSICAMETASTSICO

  • Current experience indicates that sequential use of single cytotoxic agents with proven efficacy in breast cancer, is a considerable alternative to standard multidrug chemotherapy regimens, perhaps except for patients with rapidly progressive visceral disease

    METASTSICOTRATAMIENTO CONCOMITANTE VS SECUENCIAL

  • METASTSICOAGENTES BIOLGICOSAgentes antiangiognicosInhibidores de PARPInhibidores de PI3KEribulinaInhibidoresDe mTOR

  • PRIMERA LNEA DE TRATAMIENTODE NOVOTRAS TRASTAMIENTO ADYUVANTECON TRASTUZUMABSIN TRASTUZUMABSEGUNDA LNE LNEA DE TRATAMIENTO TRAS QT Y TRASTUZUMAB Taxanos +/- Pt + TVNB+ T Taxans +/- Pt + TVNB+ TTaxol+Lapatinib?VNB+ TCAPE+ LapatinibCAPE+TTaxanos adyuvanteNo Taxanos adyuvanteCAPE+ LapatinibCAPE+TNUEVAS ESTRATEGIASLAPA+TT+PERTUT+TANESPIMYCINT-DMI+ Antiangiognicos+ Inh. mTOR Taxanos +/- Pt + TVNB+ TTaxol+Lapatinib?T+ Hormonotp.METASTSICO HER2+

  • METASTSICOHORMONOTERAPIATratamiento endocrino adyuvanteNOI. Aromatasa TamoxifenoSensibilidad aTamoxifenoResistencia aTamoxifeno1Lnea de TratamientoInhibidor Aromatasa NSInhibidor Aromatasa NSInhibidor AromatasaFulvestrantTamoxifenoFulvestrant2Lnea de Tratamiento-Tamoxifeno-Acetato de Megestrol-Fulvestrant-Acetato de Megestrol-Fulvestrant-I Aromatasa S-Tamoxifeno-Acetato de Megestrol-Fulvestrant-Fulvestrant-In Aromatasa S-Acetato de MegestrolPostmenopusicasPremenopusicasTMX+AnalLHRHIn Aro+AnalLHRH

  • Tratamiento integradodel cncer de mama

  • **El cncer de mama es la neoplasia ms comn en mujeres de todo el mundo. Se estima que ms de 370.000 mujeres morirn en el mundo anualmente por esta enfermedad. En Espaa, cada ao 22.000 nuevos casos. Es por tanto un problema de salud pblica.*En estos grficos vemos las cifras de incidencia y mortalidad por cncer de mama en Espaa, vemos que es la neoplasia de mayor incidencia y mortalidad en sexo femenino. Si valoramos ambos sexos, otras neoplasias como la de pulmn presentan mayor mortalidad.*En cuanto a las tendencias en la incidenciaAlgunas comunicaciones recientes informan sobre un descenso en los ltimos aos de la incidencia en USA y en otros paises desarrollados como Canad, Alemania, Australia, Nueva Zelanda, Noruega, Francia e Italia. Los motivos de este descenso son controvertidos, algunos abogan por la reduccin de la prescripcin de tratamiento hormonal sustitutivo, otros abogan por los cambios en el uso de la mamografa como posible causa(3,4). En Europa, la incidencia de cncer de mama sigue aumentando en algunos los paises. En Espaa, la incidencia es menor a la de la media europea, habiendo experimentado un incrememto desde 1973, con un incremento ms marcado durante los aos 1990, y menos acentuado a partir de la dcada de los 90 hasta el 2001. A partir del 2001, persiste un incremento en la incidencia en mujeres menores de 45 aos que se ha atribuido al cambio en el estilo de vida (incluyendo obesidad, incremento del consumo de alcohol, incremento del aporte calrico, reduccin del ejercicio, reduccin de la natalidad y otros), un importante descenso en mujeres entre 45 y 64 aos que se ha atribuido a la implantacin de la campaa de screening poblacional, y una estabilizacin en pacientes con 65 aos o ms (5)

    *En cuanto a la tendencia en la mortalidad. La mortalidad por cncer de mama representa la primera causa de muerte por tumores malignos entre las mujeres, producindose 460.000 muertes entre la poblacin femenina de todo el mundo. Existe, sin embargo, un descenso de los rangos de mortalidad por cncer de mama desde 1990, que se ha atribuido a la deteccin y diagnstico temprano as como a la aplicacin de nuevos tratamientos. As, durante el perodo entre los aos 1997 y 2006, la mortalidad por cncer de mama en las mujeres espaolas disminuy significativamente un 1% al ao **Dado que en nuestro medio la mayora de casos son diagnosticados en estados iniciales y por tanto tributarios de tto quirrgico, dedicaremos una parte importante de estos minutos a como valorar el riesgo y decidir el tratamiento de las las pacientes tras la ciruga, y como las nuevas firmas genticas y clasificacin molecular juntop con los factores clsicos nos ayudan atomar estas decisiones.*Existen diferentes factores que se han asociado a un mayor riesgo de cncer de mamaFacotores hormonales que se asocian a una mayor exposicin a estrgenos de la glndula mamaria (exposicin en tero a altas concentraciones de estrgenos). edad avanzada, menarquia precoz, menopausia tarda, nuliparidad, edad tarda de primer embarazo, obesidad en mujeres posmenopusicas, terapia hormonal sustitutiva en mujeres posmenopusicas (preparados con estrgenos y progesterona), y en el caso del uso de contraceptivos orales (especialmente si historia familiar, disminuye el de ovario).Dieta: mayor incidencia en los pases con dietas de alto contenido en grasas y bajas en los pases con dietas pobres en grasas. Existe una demostrada relacin entre el consumo de alcohol y el riesgo de cncer. en pacientes premenopusicas, la obesidad puede ser protectora, quiz por su mayor asociacin a menstruaciones irregulares y ciclos anovulatorios. En la postmenopusia, la obesidad se asocia a un incremento del riesgo de cncer de mama La exposicin a radiacin ionizante, en especial antes de los 40 aos, se asocia a un incremento del riesgo de cncer de mama. La densidad mamogrfica del parnquima mamario se ha relacionado con un mayor riesgo de cncer de mama, y este hecho parece ser determinado genticamente Las lesiones proliferativas, especialmente si atipia Los antecedentes familiares suponen un considerable aumento del riesgo de cncer de mama. Aunque existen mltiples genes que confieren incremento del riesgo de cncer de mama, BRCA1, BRCA2, y p53 parecen ser los de mayor relevancia clnica. 5-10% predisp gentica clara

    *El Cncer de mama constituye una entidad heterognea. Existen diferentes parmetros morfolgicos, que junto con los IHQ y molecularesnos ayudaran a establecer un pronstico. Entre los parmetros morfolgicos,se incluyen el tamao tumoral, el estado ganglionar, el grado y el tipo histolgico. La OMS define 17 tipos histolgicos que constituyen el 25-30%; el restose incluyen en CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTEDE TIPO NO ESPECIAL (NOS, not otherwise specified. *En base a factores morfolgicos, Tamao tumoral, afectacin ganglionar, afectacin a distancia, clsicamente se definen diferentes estados con valor pronstico (en rrelacin a clasificacin a TNM).*No podemos hablar en profundidad del tratamiento quirrgico; pero si del algoritmo que habitualmente se utiliza en esta enfermedad en estados iniciales.*knmApoyndose en estudioos genticos (cDNA microarray) y con cierta aunque inexacta correlacin con IHQ y clnica cada vez ms imp. clasificacin molecular. En el ao 2000, Perou et al identificaron subtipos de cncer de mama en una poblacin de 40 pacientes con cncer de mama localmente avanzado (33). Identificaron 496 genes definidos como genes intrnsecos, con escasa variabilidad entre diferentes muestras de un tumor, y alta variabilidad entre tumores, que sirvieron para definir subtipos de cncer de mama, como son: a) Luminal A, b) Luminal B, c) Basal, d) HER2 positivo, receptor de estrgeno (RE) negativo, e) el subtipo normal, que es menos claramente un subtipo, se piensa ms bien que corresponde a un artefacto tcnico.Estos subtipos tienen un importante valor pronstico, en particular en pacientes con subtipo basal o HER2+/RE-, que presentan peor tiempo a la progresin y supervivencia que los luminal A segn anlisis de diferentes bases de datos.

    *

    Subtipos luminales. Son el subtipo ms frecuente de cncer de mama, se llaman as por presentar un patrn de expresin gnica que recuerda el componente epitelial luminal de la mama. Dentro de los tumores luminales distinguimos entre Luminal A y B, presentando diferencias notables. Los tumores luminal A, presentan alta expresin de genes reguladores de RE, baja expresin de HER2, baja expresin de marcadores de proliferacin incluyendo Ki67. Contrariamente, los tumores luminal B suelen presentan niveles altos de marcadores de proliferacin, presentar mutaciones de p53, y menor expresin de RE y de los genes regulados por RE. En general diferentes estudios consideran los tumores luminal A como ms frecuentes constituyendo el 50% de neoplasias de mama, y los luminales B alrededor de un 10%; sin embargo dichos estudios son en base a determinacin inmunohistoqumica y pueden ser inexactos. Los estudios de microarray sitan el subgrupo luminal A en un 30-40% y el luminal B en un 20%. Los tumores luminal A presentan un mejor pronstico que los luminales B (34).HER2+/RE-. Este subgrupo presenta elevada expresin de HER2 y de otros genes situados cerca de HER2 en el genoma, incluyendo GRB7. Los tumores con HER2+ pero con RE+ no se incluyen en este grupo sino en el subgrupo luminal B. Suelen ser tumores con alto grado de proliferacin, siendo el 75% de alto grado histolgico, y presentando el 40% mutaciones de p53. Este subtipo supone un 5-10% de los casos de cncer de mama. En la era previa al tratamiento antiHER2 se trataba de un subgrupo de peor pronstico.SUBTIPO BASAL. Se caracteriza por la baja expresin de los genes luminales en relacin al receptor hormonal y HER2, alta expresin de los clusters de proliferacin, y alta expresin de un cluster de genes llamado el cluster basal. El cluster de genes basales incluye Citokeratinas epiteliales, como la CK5, 14, y 17, EGFR, c-Kit, vimentina, p-caherina, fascina, caveolinas 1 y 2, y cristalina. En pacientes con mutaciones de BRCA1 que desarrollan un cncer de mama, en el 80% de ocasiones es fenotipo basal. Sin embargo, dentro de los cnceres de mama basales, muchos de ellos son espordicos. Diferentes estudios han demostrado una relacin entre el subtipo basal en los cnceres de mama desarrollados en la premenopausia y con la raza negra. El subtipo basal se ha asociado a un peor pronstico en diferentes series, menor riesgo de recidiva sea, mayor riesgo de metstasis viscerales, y mayor riesgo de afectacin cerebral (35).

    *Oncotype es un ensayo multiplexing (anlisis simultneo de varias dianas) de 21 genes. Estudia 16 genes asociados con proliferacin celular, invasividad y actividad de Re y HER2; calculando un ndice de recurrencia (RS), que determina el ndice de recidiva a los 10 aos. Los estudios iniciales fueron en poblacin RE+ G- tratados con CMF. Existen estudios ms recientes que parecen validarlo tb en G+.*Vant Veer en una cohorte de 78 pacientes menores a 55 aos con tumores espordicos de menos de 5 cm, ; de los cuales 44 libres de enf a los 5 aos y 33 no. Describi una fir ma de 70 genes que permita segregar los dos grupos. Un grupo con B pronstico con mejor SLE y SG. El perfil ha sido validado posteriormente en pacients con y sin afect ganglionar.*Existen dos estudios que intentan validar Oncotype y mammaprint*La nueva clasif molecular, as como las firmas genticas, nos ofrecen una valoracin cuantitativa del grado de diferenciacin y proliferacin; casificando a las pacienets en pacienets de mejor o peor pronstico.

    Genes that are associated with tumor differentiation and cell cycle drive the prognostic power of the intrinsic molecularclassification and several gene-expression signatures.

    Si se valoran Genes asociados con diferenciacin tumoral y Proliferacin; son los que son portadores del valor pronstico de los subtipos intrnsecos y de dieferntes firmas genticas.**Pero, si hacemos tratamieto quimioterpico, cmo debemos tratar a las pacientes? Este tratamiento ha ido evolucionando con los aosAntras benef abs a los 10 a de 4%. Per cardiotox 1-2% y trans hematol 0,5%*Hoy da para las pacientes con afectacin ganglionar la quimioterapia con antraciclinas y taxanos constituye el standar de tto. Existen metaanlisis que confirman este beneficio. Un ejemplo de esto son los datos presentados en S Ant del beneficio a los 10 a de seguim del esquema TAC sobre FAC en G+.*Existe un solo ensayo en g- con resultados maduros, (geicam), que demuestra el beneficio de taxanos en G- en DFS.*Diferentes estudios que combinan trastu y quimiot adyuvante han demostrado el beneficio de sv Queda pend en menores de 1 cm,...*En pacientes con RE positivo, TMX x 5 aos supone un beneficio en dism riesgo de recidiva y en SV. Este beneficio se mantiene independientemente del estado de menopausia. En caso de pacientes premenopusicas, en especial meores a 35 aos, la adicin de anlogos de LHRH puede incrementar el beneficio.*En pacientes postmenopusicas los inhibidores de la aromatasa deben formar parte del tratamiento******Aquellos pacientes que obtienen RCp tienen mejor pron.*************