IBRUTINIB EN LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA Y LINFOMA

LINFOCÍTICO DE CÉLULAS PEQUEÑAS (LLC/LLCP) CON RECAÍDA O REFRACTARIA.

EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍA EN SALUD. ENERO DE 2017

Autores1: Arango Elkin Fernando, Arroyave Claudia Lucía, Zuleta John Jairo, Restrepo María Victoria, Lopera Antonio José, Pachón Inés, Zuluaga Héctor, Sánchez Héctor, Botero Juan Pablo.

RESUMEN

Introducción: Se evaluó si en pacientes con recaída (no candidatos a fludarabina) o estado refractario de LLC/LLCP, es más seguro y eficaz el uso del ibrutinib que el ofatumumab, bendamustina más rituximab (BR), idelalisib más rituximab o terapias basadas en clorambucil. Metodología: Se realizó una evaluación de tecnologías en salud. Se buscaron revisiones sistemáticas de ensayos clínicos controlados con asignación al azar (ECAA), ECAAs individuales, o en su defecto, estudios cuasi-experimentales u observacionales, que evaluaran en estos pacientes, las diferentes intervenciones, para los siguientes desenlaces: a) supervivencia global, b) calidad de vida relacionada con la salud, c) mortalidad relacionada con el procedimiento, d) eventos adversos grado 3-4, e) respuesta completa, f) mejoría en síntomas, h) tiempo a nueva necesidad de tratamiento, i) supervivencia libre de progresión y j) respuesta global. Se evaluó la calidad de los estudios y se sacaron las conclusiones y recomendaciones de acuerdo con la metodología GRADE. Resultados: Se identificaron 3 ECAAs que valoraron la eficacia y seguridad del ibrutinib, pero sólo uno respondió a la pregunta planteada en esta Evaluación de Tecnología en Salud. Este ECAA evaluó ibrutinib contra ofatumumab, cuya evidencia fue calificada como de moderada calidad. La mediana de seguimiento fue de 9.4 meses. La supervivencia global a un año (90% vs. 81%) fue mayor con ibrutinib que con ofatumumab (HR de muerte: 0.43; IC95%: 0.24-0.79). El ibrutinib no aumentó el riesgo de muerte por eventos adversos, ni los eventos grado 3-4, aunque sí aumentó el riesgo de sangrado, fibrilación auricular y diarrea. No hubo diferencias en cuanto a la respuesta completa, pero la respuesta global fue mejor con el ibrutinib (90% contra

1Integrantes del Comité de Evaluación de Tecnologías Médicas en Salud. Hospital Pablo Tobón Uribe. Calle 78B No.69-240, Medellín, Colombia. Dirección de contacto: carroyave@hptu.org.co Disponible en: http://www.hptu.org.co/50-quienes-somos/163-comité-de-evaluación-de-tecnologías-médicas.html

25%, p<0.0001), así como la supervivencia libre de progresión (HR para progresión o muerte: 0.22; IC95%: 0.15-0.32). No se encontraron estudios que evaluaran calidad de vida, mejoría en los síntomas de la enfermedad o tiempo a necesidad de nuevo tratamiento. Conclusiones y recomendaciones: Se hace una recomendación débil a favor de utilizar el ibrutinib para pacientes con LLC/LLCP con recaída temprana o en estado refractario como una alternativa. Palabras claves: recaída, refractariedad, leucemia linfocítica crónica, linfoma linfocítico de células pequeñas, ibrutinib, ofatumumab, evaluación de tecnología en salud. Keywords: relapsed, refractory, chronic lymphocytic leukaemia, small lymphocytic lymphoma, ibrutinib, ofatumumab, health technology assessment.

INTRODUCCIÓN La leucemia linfocítica crónica y el linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) corresponden a un tipo de linfoma no Hodgkin (LNH) de bajo grado. Como ambos tienen similitud clínica y molecular, la Organización Mundial de la Salud (OMS), consideró a ambas entidades como la misma enfermedad con manifestaciones clínicas diferentes, ya que la LLC tiende a localizarse más en médula ósea y sangre periférica y la LLCP, en los ganglios linfáticos1. Corresponde a la forma más común de leucemia en adultos, con una incidencia anual en países occidentales y europeos que va entre 2.8-3.9/100.000 habitantes, representando el 30% de todas las leucemias en países occidentales y el 5-7% de los LNH, con una mediana de edad en la presentación de 71 años y más frecuente en el sexo masculino (relación 2:1)2. El 25% de los pacientes son asintomáticos y un cuadro hemático de rutina muestra una linfocitosis. El resto de pacientes tienen manifestaciones muy variadas como: linfadenopatías indoloras, esplenomegalia, hepatomegalia, síntomas constitucionales, infecciones crónicas, complicaciones autoinmunes, infiltración cutánea y aparición de

malignidades secundarias, entre otras. La anemia y la trombocitopenia pueden estar presentes al momento del diagnóstico en el 20% de los casos3. Según las guías del IWCLL (del inglés: International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia)3 y de la NCCN (del inglés: National Comprehensive Cancer Network)4, el diagnóstico de la LLC se basa en la presencia de linfocitosis y un conteo absoluto en sangre periférica de linfocitos B monoclonales ≥ 5.000/µL por al menos 3 meses y un inmunofenotipo con: antígenos de superficie de células B de cadena ligera κ o γ, CD5, CD10, CD19, CD20 y CD23 (aunque no siempre es necesario, el diagnóstico también se puede hacer por estudio de médula ósea). Para el diagnóstico de la LLCP se requiere de la presencia de linfadenopatía y/o esplenomegalia con linfocitos B ≤5.000/µL en sangre periférica. Hay varias escalas que dividen a la LLC/LLCP en estadios de acuerdo con el pronóstico. Entre ellas, se encuentra el sistema de clasificación de Ray5,6 y el de Binet7, siendo más utilizada esta última, en la cual, la enfermedad se estratifica en tres grupos de riesgo, a saber: A, B y C (A: <3 áreas linfoideas comprometidas, B: ≥3 áreas linfoideas comprometidas y

C: cualquier número áreas linfoideas con hemoglobina y/o plaquetas <100.000/ml). La mediana de supervivencia se estima en 12 años para el estadio A, en 7 años para el B y en 2-4 años para el C. Hay algunas características genéticas y marcadores séricos relacionados con peor pronóstico, tales como: no tener mutaciones de genes de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina G (IgV-uLLC)8, el tener delecciones 17p y 11q9, tener una β2 microglobulina elevada (≥4 mg/L), una timidina-kinasa alta (≥10 U/L)10 y tener expresión de la proteína ZAP-7011,12. Los pacientes que tienen diagnóstico de LLC/LLCP y tienen un curso clínico latente (asintomáticos) no requerirán tratamiento farmacológico. Este se considera que es paliativo y no curativo y se recomienda cuando los pacientes tienen una estadio Binet C, la enfermedad está activa (hay manifestaciones clínicas), progresa rápidamente o se considera de alto riesgo de muerte3. El objetivo de la terapia consiste en resolver las manifestaciones clínicas. Se dice que la respuesta a la terapia es completa cuando se evidencia (≥2 meses) todos los siguientes criterios: ausencia de linfadenopatía significativa, de hepato-esplenomegalia clínica y de síntomas constitucionales, linfocitos menores de 4.000/µL, neutrófilos >1.500/µL, plaquetas >100.000/µL, hemoglobina >11g/dL sin transfusión y la médula ósea está libre de linfocitos clonales (éste último sólo en estudios clínicos)3. Se considera que la respuesta a la terapia es parcial cuando hay, por un tiempo ≥ 2 meses, dos de los siguientes criterios: >50% de disminución en el número linfocitos en sangre, en el tamaño de los nodos linfáticos y en la disminución de la hepato-esplenomegalia y uno de los siguientes: neutrófilos >1.500/µL o mejoría >50% con respecto

a lo basal, plaquetas >100.000/µL o mejoría >50% con respecto a lo basal, hemoglobina >11g/dL o mejoría >50% con respecto a lo basal, o transformación histológica a un tumor más agresivo. Por último, se entiende como progresión de la enfermedad, cuando hay >50% de incremento en el número de linfocitos en sangre, o en el tamaño de los nodos linfáticos, o en la hepato-esplenomegalia, o disminución >50% en las plaquetas con respecto a valores previos, o disminución de la hemoglobina >2g/dL con respecto a lo basal, explicadas por la LLC/LLCP3. En aquellos que tienen buen estado clínico y no hay comorbilidades significativas, ni delección 17p, el tratamiento de primera línea consiste en la quimioterapia con fludarabina, ciclofosfamida y rituximab (FCR)13 y como su toxicidad hematológica grado 3-4 y las reacciones relacionadas con la infusión son bastante comunes, en los pacientes >65 años o con disfunción renal, se indican otras opciones menos tóxicas como bendamustina combinado con rituximab (BR), o cuando hay comorbilidades mayores, se usa clorambucil preferiblemente combinado con anticuerpos monoclonales dirigidos contra CD-20 (obinutuzumab, rituximab u ofatumumab)14,15. Para pacientes con delección 17 p, el trasplante de médula ósea es el único tratamiento viable, aunque a veces no es posible realizarlo porque su mortalidad es alta y muchos pacientes tienen una edad avanzada o tienen condiciones que no permiten realizar el procedimiento16. Recaída y refractariedad

La recaída se presenta cuando hubo respuesta (completa o parcial) con la quimioterapia, pero luego de 6 meses presenta progresión de la enfermedad. En la LLC/LLCP refractaria, no hay respuesta al tratamiento o hay progresión

de la enfermedad dentro de 6 meses de la última terapia3. Para pacientes que recaen a la terapia de primera línea, las opciones de tratamiento dependen de la duración de la respuesta17, aunque el tratamiento ideal para estas condiciones no se ha establecido bien. Algunos sugieren que en aquellos pacientes que recaen luego de 2 años, se reinicie tratamiento con los mismos medicamentos usados previamente (FCR, BR o clorambucil combinado con anticuerpos monoclonales). En aquellos pacientes que son refractarios o que presentan recaída antes de 2 años (tempranamente), la situación es más compleja porque en términos generales la respuesta a la terapia es menor18. El trasplante de la médula ósea constituye una opción curativa, con una supervivencia a 5 años del 50-60% y una supervivencia libre de eventos a 5 años del 35-45%19, sin embargo, como se mencionó previamente, el procedimiento tiene una mortalidad elevada, por lo que muchas veces se prefieren otras opciones terapéuticas en esta condición, y aunque el tratamiento ideal no se ha establecido bien, se ha aprobado el uso de BR, terapias basadas en clorambucil (cuando no hay delecciones 17p)20, ofatumumab21, idelalisib más rituximab22,23, el ibrutinib24 (éstos últimos independientemente de si hay o no delección 17p). Los médicos hematólogos del HPTU, solicitaron a la institución, la aprobación del ibrutinib para incluir en el servicio de farmacia y tratar a los pacientes con LLC/LLCP en estado refractario o en recaída (no candidatos a terapia basada en fludarabina por no respuesta o toxicidad) ya que se cree que el ibrutinib es eficaz para estas condiciones, independiente de las alteraciones genéticas que acompañan a la enfermedad y puede tener un perfil de seguridad más favorable, además de que

se puede administrar por vía oral. Una de las limitaciones del uso del medicamento corresponde a su costo alto, ya que se estima que el precio por tableta es de $160.000 (pesos colombianos), lo que implicaría un costo anual por paciente de aproximadamente $175.200.000 (pesos colombianos). Esta situación llevó a la necesidad de realizar una Evaluación de Tecnologías en Salud para conocer la evidencia de mejor calidad que evalúe la eficacia y seguridad de esta intervención y con base en esta, realizar una recomendación con respecto a su uso. Por tal motivo, se quiso dar respuesta a la siguiente pregunta: En pacientes con LLC/LLCP con recaída (no candidatos a terapias basadas en fludarabina) o refractaria (a terapias basadas en fludarabina), ¿es mejor la terapia con ibrutinib que con BR, ofatumumab, idelalisib más rituximab o terapias basadas en clorambucil para desenlaces críticos, importantes y no importantes? METODOLOGÍA Se realizó una Evaluación de Tecnologías en Salud. Se tuvo en cuenta en principio incluir revisiones sistemáticas de ECAAs o estudios con asignación cuasi-aleatoria que incluyeran pacientes con LLC/LLCP en recaída o estado refractario, en los que se comparara al ibrutinib contra BR, ofatumumab, idelalisib más rituximab, o terapias basadas en clorambucil, para desenlaces críticos, importantes y no importantes. Además, se buscaron evaluaciones de tecnologías, guías de práctica clínica y evaluaciones económicas que incluyeran estos componentes para la toma de decisiones. En caso de no encontrar revisiones sistemáticas de ECAAs, se buscaron ECAAs en forma individual, o en su defecto, estudios observacionales. La definición de desenlaces se realizó con base en la recomendación GRADE25-

27 y se escogieron por consenso entre los evaluadores, acompañado por dos expertos en el tema (hematólogos), así: Desenlaces críticos: a) supervivencia global, b) mortalidad relacionada con el tratamiento y c) calidad de vida relacionada con la salud. Desenlaces importantes: a) eventos adversos (grado 3-4) asociados con el tratamiento3,28,29, b) respuesta completa según IWCLL3, c) mejoría de los síntomas de la enfermedad y d) tiempo a nueva necesidad de tratamiento. Desenlaces no importantes: a) supervivencia libre de progresión (según IWCLL)3 y b) tasa de respuesta global (completa más parcial)3. Se realizó una búsqueda en bases de datos electrónicas y fuentes secundarias hasta el 28 de enero de 2017. No hubo límites por estado o año de publicación, pero sí por idioma (inglés o español). Se calificó la calidad de las revisiones sistemáticas y de los ensayos clínicos individuales según la recomendación de Cochrane30 y las guías SIGN para estudios observacionales31,32. Por último, las conclusiones se dieron de acuerdo con la metodología GRADE. RESULTADOS Para dar respuesta a la pregunta planteada, se encontró un ECAA de moderada calidad, que evaluó ibrutinib contra ofatumumab. No se identificaron estudios que valoraran al ibrutinib contra las otras intervenciones consideradas en esta evaluación. Aunque se encontraron dos ECAAs adicionales, que evaluaron la eficacia y seguridad del ibrutinib, éstos no responden directamente a la pregunta de investigación, ya uno que comparó al ibrutinib más BR vs. placebo más BR en recaída o estado refractario33 y otro que evaluó al ibrutinib contra clorambucil pero en pacientes sin recaída34. Adicionalmente, se encontró la opinión del Instituto Nacional para la Excelencia

en el Cuidado de la Salud del Reino Unido (NICE, del inglés: National Institute for Health Care Excellence) y, por último, se identificaron 4 ECAAs en curso. A continuación se mencionan estos estudios. Byrd JC et al., 201435: Este fue un ECAA multicéntrico, abierto, fase III, denominado RESONATE, en el cual evaluaron la eficacia y seguridad de administrar ibrutinib contra ofatumumab en pacientes con LLC/LLCP refractarios al tratamiento de primera línea o con recaída y que no son candidatos a terapia basada en fludarabina. El desenlace primario fue la duración de la supervivencia libre de progresión de acuerdo con los criterios IWCLL3. Los desenlaces secundarios fueron supervivencia global y tasa de respuesta. La secuencia de asignación al azar fue realizada por una central, pero no hay detalles de cómo se ocultó dicha secuencia. Las intervenciones fueron abiertas, pero las evaluaciones de los desenlaces, fueron realizadas por un comité revisor independiente; los pacientes estuvieron sometidos más tiempo a ibrutinib que a ofatumumab de acuerdo con el protocolo del estudio (tratamiento continuo con ibrutinib y hasta 6 meses con ofatumumab). Se realizó un análisis por intención de tratar para evaluar eficacia. Se incluyeron 391 pacientes. De estos, 195 fueron asignados a recibir ibrutinib y 196 ofatumumab. Se consideró realizar un análisis interino cuando se alcanzara el 50% de eventos calculados y cuando esto ocurrió, por recomendación del comité de monitoreo de datos, los autores decidieron parar el estudio y publicar los hallazgos encontrados. La mediana de seguimiento fue de 9.4. Un total de 27 pacientes en el grupo de

ibrutinib y 71 en el grupo de ofatumumab descontinuaron la terapia a la cual habían sido asignadas (por enfermedad progresiva, eventos adversos, decisión del paciente o muerte). Se encontró que 57 pacientes que estaban recibiendo ofatumumab se entrecruzaron a recibir ibrutinib. La supervivencia libre de progresión fue mayor con ibrutinib; la mediana no fue alcanzada en este grupo y fue de 8.1 meses con ofatumumab. (HR para progresión o muerte: 0.22; IC95%: 0.15-0.32). A 6 meses, 88% de los asignados a ibrutinib estaban vivos sin progresión de la enfermedad, mientras que esto ocurrió en el 65% de los asignados al ofatumumab y ocurrió independientemente de las características basales o moleculares, incluyendo a la delección 17p. Con respecto a la supervivencia global, el ibrutinib comparado con el ofatumumab, prolongó significativamente la tasa de supervivencia global (HR de muerte de 0.43; IC95%: 0.24-0.79). A 12 meses, la supervivencia fue del 90% con ibrutinib y de 81% con ofatumumab. Como al momento del análisis, 57 pacientes asignados al ofatumumab se habían cruzado para recibir ibrutinib por progresión de la enfermedad, el efecto de la supervivencia se basó en el análisis en el cual los datos fueron censurados en el momento del entrecruzamiento. Un análisis de sensibilidad a 12 meses en pacientes no censurados se mantuvo la diferencia (HR: 0.39, IC95%: 0.2-0.7). La tasa de respuesta parcial fue significativamente mayor con ibrutinib que con ofatumumab, ya que ésta fue 43% contra 4%, respectivamente (OR: 17.4; IC95%: 8.1-37.3). Con respecto a la seguridad, el 57% de los pacientes en el grupo de ibrutinib y 47% de los del grupo de ofatumumab tuvieron un evento adverso grado ≥3 (p

no significativa). El evento adverso de cualquier grado más frecuente con ibrutinib fue la diarrea (48%) y los relacionados con sangrado fueron más frecuentes con ibrutinib (44% contra 12%), sin diferencias en la presencia de hemorragia mayor (1% con ibrutinib y 2% con ofatumumab). La descontinuación debido a eventos adversos se dio en el 4% de los pacientes en cada estudio. La muerte se dio en el 4% de los asignados a ibrutinib y en el 5% de los asignados a ofatumumab, la mayoría de ellos fueron por infecciones y no se reportó que fuera por causa de la intervención. Una actualización de este estudio36, con un seguimiento a 18 meses, siguió mostrando la misma tendencia en cuanto a la supervivencia global y supervivencia libre de progresión. Se encontró, además, que el 4% de los asignados a ibrutinib y menos del 1% de los asignados a ofatumumab tenían una respuesta completa y que la tasa de respuesta global fue significativamente mayor con ibrutinib (90% contra 25%, p<0.0001). Con respecto a los pacientes que recibieron ibrutinib, los eventos adversos grado 3-4 más frecuentes fueron: neutropenia (18%), neumonía (9%), trombocitopenia (6%), anemia (6%) e hipertensión arterial (6%). Otros eventos adversos reportados fueron: fibrilación auricular de cualquier grado (7%), cualquier grado de sangrado (48%, de los cuales el 3% fueron ≥ al grado 3). Chanan-Khan, A. et al., 201633: Los autores realizaron un ECAA fase III, muliticéntrico y doble ciego, que tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del ibrutinib más BR contra placebo más BR en pacientes con LLC/LLCP con recaída o refractarios al tratamiento de primera línea. Es estudio es conocido como HELIOS.

El desenlace primario fue supervivencia libre de progresión. Los desenlaces secundarios evaluados fueron: supervivencia global, respuesta global, supervivencia libre de progresión evaluada por los investigadores, proporción de pacientes con respuesta negativa por enfermedad residual mínima. Uno de los grupos de tratamiento recibió ibrutinib vía oral (420 mg/día) y el otro, recibió un placebo; ambos grupos recibieron BR por un máximo de 6 ciclos (un ciclo fue de 28 días). La asignación al azar, la realizaron con una razón 1:1 con una secuencia generada por computador y mediante un sistema de respuesta web interactivo. Usaron bloques permutados de tamaño 6 y estratificaron por estado refractario a análogos de purina (recaída o falla del tratamiento en los primeros 12 meses vs. no) y número de líneas de tratamiento previas (1 vs. >1). Estuvieron enmascarados al tratamiento los investigadores, los pacientes y el personal del estudio, para lo que usaron cápsulas idénticas en su apariencia. Planearon realizar un análisis interino con el 70% del total de eventos y cuando esto ocurrió, por recomendación del comité de monitoreo de datos, los autores decidieron parar el estudio y publicar los hallazgos encontrados. Ingresaron 578 pacientes (289 en cada grupo). Luego de una mediana de seguimiento de 17 meses, la supervivencia libre de progresión fue mayor en quienes recibieron ibrutinib (HR de progresión o muerte: 0,203; IC95% 0,150 a 0,267; p<0,0001). A 18 meses, la supervivencia libre de progresión fue de 79% (IC95% 73 a 83) en el grupo con ibrutinib y del 24% (IC95% 18 a 31) en el grupo con placebo. La mediana de supervivencia global no fue diferente entre los grupos en comparación (HR de muerte: 0,628; IC95% 0,385 a 1,024; p=0,0598). En lo referente a la respuesta

global, esta fue más alta en quienes recibieron ibrutinib que en el grupo placebo (85% vs. 68%; RR 1,22 con IC95% 1,11 a 1,34; p<0,0001). La respuesta completa se presentó en el 10.4% y 2.8% de los asignados a ibrutinib más BR y en los asignados a placebo más BR, respectivamente. La enfermedad residual mínima negativa fue más frecuente en quienes recibieron ibrutinib al compararlos con los del grupo placebo (13% vs. 5%; p=0,0011). Los parámetros hematológicos no mostraron diferencias entre los grupos. No hubo diferencias en la incidencia de eventos adversos graves (grado 3-4) entre los grupos de tratamiento (ibrutinib 77% vs. placebo 74%). La mortalidad derivada del tratamiento fue similar en ambos grupos (19 pacientes con ibrutinib vs. 18 pacientes con placebo). Los sangrados de cualquier grado afectaron más a los pacientes tratados con ibrutinib (31% vs. 15%), con una frecuencia de hemorragias mayores del 4% para quienes recibieron ibrutinib y del 2% para el grupo con placebo. Las infecciones las reportaron con una incidencia similar en ambos grupos (ibrutinib 70% vs. placebo 72%), al igual que la aparición de otros trastornos malignos (8% en ambos grupos), mientras que la fibrilación atrial se presentó más en el grupo con ibrutinib (7%) que en el grupo con placebo (2%), sin que ninguno de estos casos llevara a desenlaces fatales. Burger JA et al., 201534: El objetivo de este ECAA abierto, conocido como RESONATE-2 fue evaluar la eficacia y seguridad del ibrutinib contra clorambucil en pacientes ≥65 años previamente no tratados para LLC/LLCP. El estudio fue multicéntrico y se realizó una asignación al azar en una relación 1:1 para recibir ibrutinib oral (240 mg/día)

o hasta 12 ciclos de clorambucil oral (0.5 mg/kg en los días 1 y 15 de cada ciclo de 28 días). El desenlace primario fue supervivencia libre de progresión según los criterios del IWCLL3 evaluada por un comité de revisión independiente. Los desenlaces secundarios fueron: supervivencia global, respuesta global, tasa de mejoría sostenida (al menos por 56 días) en variables hematológicas (sin transfusión o factores de crecimiento) y seguridad. Se realizó asignación al azar a 269 pacientes. La mediana de seguimiento fue de 18.4 meses. El ibrutinib tuvo una supervivencia libre de progresión mayor que el clorambucil (mediana no alcanzada con el primero y de 18 meses con el segundo) con un riesgo de progresión o muerte más bajo con ibrutinib (HR: 0.16; IC95%: 0.09-0.28); la supervivencia libre de progresión a 18 meses fue de 90% con ibrutinib y de 52% con clorambucil. La supervivencia global fue mayor con ibrutinib, a 24 meses fue de 98%, mientras con clorambucil fue del 85% con un riesgo de muerte más bajo con ibrutinib (HR: 0.16, IC95%: 0.05-0.56). La tasa de respuesta fue mayor con el grupo de ibrutinib (86% contra 35%, p<0.001). La respuesta completa se presentó en el 4% de los tratados con ibrutinib y en el 2% de los tratados con clorambucil. Las mejorías sostenidas en las variables hematológicas fueron significativamente mayores con ibrutinib. La descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos fue menos frecuente con ibrutinib que con clorambucil (9% contra 23%). Los eventos adversos ≥ al grado 3 más frecuentes fueron hematológicos (anemia y neutropenia), con mayor incidencia de presentación en el grupo de clorambucil; en el grupo de ibrutinib, se presentaron

hemorragias mayores en el 4% y en el de clorambucil se presentó en el 2%. Opinión de NICE, 201737: En el año 2016, este Instituto hizo una evaluación del ibrutinib para el tratamiento de la LLC en individuos que habían tenido al menos una terapia previa o para los que cursaban con delección 17 p. La decisión fue no recomendar su uso y la razón principal para esta decisión fue que el tratamiento no era costo-efectivo. Sin embargo, la compañía que comercializa el ibrutinib, llegó a un acuerdo posterior para hacerle un descuento al producto de forma confidencial, con lo cual, en enero de 2017, NICE cambia la decisión para aprobarlo para las indicaciones solicitadas, siempre y cuando la compañía mantenga el descuento acordado. Estudios en curso En las bases de datos de clinicaltrials.gov se encontraron cuatro ECAAs en curso que evalúan en LLC/LLCP en recaída o estado refractario con las siguientes comparaciones: • Ibrutinib contra ibrutinib más

ublituximab (NCT02301156) • Ibrutinib contra ibrutinib más

rituximab (NCT02007044) • Ibrutinib contra acalabrutinib

(NCT02477696) • Ibrutinib contra rituximab

(NCT01973387). CONCLUSIONES El ibrutinib es un medicamento aprobado por el INVIMA (Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos) en 2015 (2015M-0016221) para

pacientes con LLC/LLCP con recaída o refractaria. En pacientes con LLC/LLCP con recaída (no candidatos a terapias basadas en fludarabina) o refractaria (a terapias basadas en fludarabina), sólo se encontró un ECAA multicéntrico y abierto que evaluó la eficacia y seguridad del ibrutinib contra ofatumumab35, pero no se halló ningún estudio que haya valorado la eficacia y seguridad del ibrutinib comparado con los otros comparadores considerados en la evaluación de esta tecnología, tales como BR, idelalisib más rituximab o terapias basadas en clorambucil para desenlaces críticos, importantes y no importantes. Se encontraron otros dos ECAAs que evalúan al ibrutinib, pero no responden directamente a la pregunta de esta Evaluación de Tecnología en Salud. Con base en la información extraída, se sacaron las siguientes conclusiones, con una evidencia de moderada calidad para los desenlaces evaluados. Desenlaces críticos: El ibrutinib, comparado contra el ofatumumab, prolongó significativamente la tasa de supervivencia global (HR de muerte de 0.43; IC95%: 0.24-0.79) en pacientes con LLC/LLCP con estado refractario o recaída. A 12 meses, la tasa de supervivencia fue del 90% con ibrutinib y de 81% con ofatumumab35. El desenlace fue a favor del ibrutinib, independiente de las características basales o moleculares de la enfermedad (incluyendo la delección 17p). Es de anotar, sin embargo, que los pacientes que fueron asignados a ibrutinib tenían programado recibir la terapia todos los días (mientras no se presentara algún problema de toxicidad o progresión de la enfermedad), pero para el caso del ofatumumab, el tiempo de uso fue sólo de 6 meses lo que muestra lo diferencial de las intervenciones, situación que

podría sesgar los resultados del estudio a favor de la eficacia del ibrutinib (por tener mayor exposición a este medicamento). No se encontraron estudios que evaluaran calidad de vida relacionada con la salud en pacientes con recaída o estado refractario de la LLC/LLCP y que recibieran ibrutinib y que las compararan contra ninguna de los comparadores considerados en esta evaluación de tecnología en salud. Con una evidencia de moderada calidad, se encontró que en el corto plazo, el uso ibrutinib no parece aumentar el riesgo de eventos adversos que lleven a la muerte, comparado contra ofatumumab35. Desenlaces importantes: Cuando se evaluó la seguridad del ibrutinib contra ofatumumab, el 57% de los pacientes del primer grupo y 47% de los del segundo tuvieron un evento adverso grado ≥335 (p no significativa). Como se mencionó previamente, en este estudio, los pacientes que fueron asignados a ibrutinib tenían programado recibir la terapia todos los días (mientras no se presentara algún problema de toxicidad o progresión de la enfermedad) y para el caso del ofatumumab el tiempo de uso fue sólo de 6 meses; esto muestra que las intervenciones fueron diferenciales y podrían sesgar los resultados del estudio a favor de mostrar mayor riesgo con el uso del ibrutinib por mayor riesgo de exposición y a pesar de esto, no hubo diferencias estadísticamente significativas entre las intervenciones para este desenlace. Los eventos adversos grado 3-4 más frecuentemente reportados con ibrutinib fueron neutropenia (18%) y neumonía (9%), seguidos de trombocitopenia (6%), hipertensión arterial (6%) y anemia (6%)35. Parece que el ibrutinib aumenta

el riesgo de sangrado, de fibrilación auricular y de diarrea. No se encontraron diferencias significativas en cuanto a la respuesta completa entre las intervenciones. El ibrutinib produjo una respuesta completa del 4% y el ofatumumab del 1%. No se encontraron estudios que evaluaran la mejoría de síntomas de la enfermedad entre ibrutinib contra las otras alternativas de tratamiento en pacientes con recaída o estado refractario de la LLC/LLCP. Tampoco se encontraron estudios que evaluaran el tiempo a nueva necesidad de tratamiento entre las intervenciones consideradas en esta evaluación de tecnología en salud. Desenlaces no importantes: La supervivencia libre de progresión fue mayor con ibrutinib cuando se comparó contra ofatumumab; la mediana no fue alcanzada con ibrutinib y fue de 8.1 meses con ofatumumab. (HR para progresión o muerte: 0.22; IC95%: 0.15-0.32)35. A 6 meses, 88% de los asignados a ibrutinib y el 65% de los asignados al ofatumumab estaban vivos sin progresión de la enfermedad y ocurrió independientemente de las características basales o moleculares, incluyendo a la delección del cromosoma 17p35. Con una evidencia de moderada calidad, la tasa de respuesta parcial fue significativamente mayor con ibrutinib que con ofatumumab (43% contra 4%; OR: 17.4; IC95%: 8.1-37.3)35. La tasa de respuesta global también fue mayor con ibrutinib que con ofatumumab (90% contra 25%, p<0.0001)36.

RECOMENDACIONES Se hace una recomendación débil a favor de usar el ibrutinib como una alternativa para pacientes con LLC/LLCP con recaída (no candidatos a terapias basadas en fludarabina) o en estado refractario. La recomendación es a favor porque la evidencia muestra que comparado con ofatumumab, el ibrutinib aumenta la supervivencia global, la tasa de respuesta global y la supervivencia libre de progresión independiente de las características basales o moleculares (incluyendo a la delección del cromosoma 17p) y no se encontró aumento del riesgo de muerte por la administración del medicamento. La recomendación es débil por las siguientes razones: a) sólo hay un ECAA que compara ofatumumab contra ibrutinib, b) aunque el ibrutinib no mostró aumento estadísticamente significativo el riesgo de presentar eventos adversos grado 3-4 de forma global con respecto al ofatumumab, sí se encontró mayor riesgo sangrado, fibrilación auricular y diarrea y c) no se conoce cuál es la eficacia y seguridad del ibrutinib con respecto a las otras intervenciones consideradas como comparadores (BR, idelalisib más rituximab o terapias basadas en clorambucil). Adicionalmente, se hacen las siguientes recomendaciones: a) como en el HPTU se cuenta con BR para usar en pacientes con LLC/LLCP en recaída o estado refractario, se debería justificar en cada caso, cuál sería la ventaja de usar ibrutinib sobre éste medicamento; b) realizar análisis económico para determinar la costo-efectividad del ibrutinib en el medio local y c) esperar evidencia de buena calidad que evalúe cabeza a cabeza al ibrutinib contra las otras terapias disponibles (aunque infortunadamente, no se encontró que se

estén realizando ECAAs que evalúen estas intervenciones). Esta revisión representa la posición del Comité de Evaluación de Tecnologías en Salud del Hospital Pablo Tobón Uribe, a la cual se llegó tras una revisión sistemática y un análisis detenido de las evidencias disponibles en la literatura médica. Se recomienda que los profesionales sanitarios tengan en cuenta esta revisión, para la toma de decisiones en su práctica clínica en el Hospital Pablo Tobón Uribe.

Estas recomendaciones no reemplazan el juicio clínico ni la responsabilidad individual de los profesionales de la salud, para tomar decisiones adecuadas a las circunstancias de cada paciente. Cuando el criterio profesional se aparte de esta recomendación, se debe presentar una justificación al Hospital y al paciente o su responsable, adjuntando este informe. BIBLIOGRAFÍA 1. Harris N. WHO classification ofneoplasticdiseasesofthehematopoieticandlymphoid tissues: report of the ClinicalAdvisory Committee meeting-Airlie House,Virginia.1997;17:3835-492. Jeon YW, Cho SG. Chroniclymphocytic leukemia: a clinical reviewincluding Korean cohorts. Korean J InternMed2016;31:433-43.3. HallekM,ChesonBD,CatovskyD,etal. Guidelines for the diagnosis andtreatment of chronic lymphocytic leukemia:areportfromtheInternationalWorkshoponChronic Lymphocytic Leukemiaupdating theNational Cancer Institute-Working Group1996guidelines.Blood2008;111:5446-56.4. National-Comprehensive-Cancer-Network. Chronic LymphocyticLeukemia/Small Lymphocytic Lymphoma.NCCN Clinical Practice Guidelines inOncology.https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cll.pdf2017.5. ZelenetzAD,GordonLI,WierdaWG,et al. Non-Hodgkin's lymphomas, version4.2014. J Natl Compr Canc Netw2014;12:1282-303.

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