2020. 09. 14.

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Membranruhepotenzial, Aktionspotenzial undelektrotonische Potenziale

- Ionale Grundlagen -

Péter Sántha15.09.2020.Lernziele: 4-6.

Das Membranpotenzial

Membranruhepotenzial:Transmembran Potenzialdifferenz unter Ruhebedingungen (keine Reizung, Erregung)Zellspezifisch: -100 - -40 mV Messung: Intrazelluläre Mikroelektrode

Bedeutung:•Signalübertragung und Fortleitung•Transportprozesse•Regelung des Zellvolumens

Erhaltung: Aktiver Prozess (bis zu 70% des ATP Verbrauchs!!)

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Asymmetrische Ionenverteilung in den Extra- und Intrazelluläre Flüssigkeiten:

EZF (mmol/L) IZF (mmol/L)

Plasmamembran

Entstehung des Nernst Potenzials (Diffusionsgleichgewicht):Gleichgewicht zwischen der Konzentrationsdifferenz und Elektrische Potenzialdifferenz getriebene Ionenströme (Nettostrom=0)

- +

Neg. Pos.

gemessene Potenzialdifferenz ist Proportional mit der Konzentrationsdifferenz

K+ permeable Membran

Anfang Diffusionsgleichgewicht

Ladungsabtrennung - Elektrisches Feld

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Die Nernst Gleichung:Ergibt das Gleichgewichtpotenzial beim angegebenen EZ und IZ Ionenkonzentrationen

Kalkulierte Gleichgewichtspotenziale der Ionen (in den Zellen):

Z = Valenz des IonsR = GaskonstanteF = FaradaykonstanteT = Temperatur

T=37 ºC

Problem:

•Jede Ionen haben eigene Gleichgewichtspotenziale•Diese Werte unterscheiden sich vom gemessenen Ruhepotenzial

Zur konstruieren einem ausreichenden Modell wir müssen beabsichtigen:+ die Diffusion der wichtigsten Ionen (Na+; K+; Cl-)+ Aktive Transportprozesse (Elektrogene Ionenpumpen!)+ (Donnan Gleichgewicht)

Voraussetzung eines stabilen Membranruhepotenzials: dynamisches Gleich-gewicht der aus- und einwärts flieβende Ionenströme(Der resultierende Ionenstrom soll null sein!)

Ohmsches Gesetz: R = U / I → I = U / R und I = U x g (g=Leitwert)

Elektrischer Triebkraft (U) =?? →U =Ei= ENernst – Em Z.b.: IK+=(EK+- Em) x gK+

Inet = 0 = IK++ INa++ ICl- = gK+ x EiK+ + gNa+ x EiNa+ + gCl- x EiCl-

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Goldmann-Hodgkin-Katz Gleichung

Ergibt den Wert des Diffusionsgleichgewicht bediengte Membranpotenzialsbei angegebener Ionenkonzentrationen und Permeabilität (Leitwert) Verhältnissen

Unter Ruhebedingungen: PK : PNa : PCl = 1 : 0,04 : 0,45Hohe K+ Permeabilität : Ruhepotenzial liegt nah zum K+ Gleichgewichtspotenzial!

Veränderung der Parametern → Veränderung des Membranpotenzials

Em wird mehr negativ: HyperpolarisationEm wird mehr positiv: Depolarisation

Veränderung der Ionenkonzentrationen:[K+] in EZF ist erhöht (Hyperkalemia): Depolarisation – (Arrhytmien, Herzstillstand)[K+] in EZF ist erniedrigt (Hypokalaemia): Hyperpolarization – (Arrhythmien, PNS Störungen)Diese Störungen können Notfallsituation auslösen!!!

Veränderung der Leitfähigkeit (Ionenkanäle): Akzionspotenzial, Postsynaptisches Potenz.

Problem: wegen der Diffusion langfristig würden die Konzentrationsgradientenabgebaut werden und Em würde bis zu 0 mV senken (A)

Aufrechterhaltung der konstanten Ionenkonzentrationen → Na+ -K+ ATPase

Elektrogener Transport (3 Na+ pro 2 K+ ) verschiebt das Em mitza. -5 mV in negative Richtung (hyperpolarisierndes Pumpenpotenzial)

Konsekvenzen:Hemmung des ATPases depolarisiert die Membran Abbau des Em verursacht Cl- (und Na+) Einstrom und Schwellung der Zelle(z.B.: Gehirnoedem) → Na+ -K+ ATPase reguliert des Zellvolumens

Na+

K+

IZ EZ

Em=-65mV Na+

K+

IZ EZ

Em=-70mV

Na+

K+

A) B)

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Bedeutung der Membrankapazität

Die elektrischen Ladungen (Ionen), die aufrechterhalten das Membranpotenzial sind an der IZ und EZ Oberflächen der Plasmamembran verteilt

Plasmamembran wirkt als einer Kondensator (mittlerer Schicht – Isolierung!)Unter Ruhebedingungen die Größe der Membrankapazität determiniert der Zahl der Ionen die das Ruhepotenzial aufrechterhalten

C=Q/U → Q=Cm x Um (Um=Em)

Cm hängt von Zelloberflache, Dicke der Membran, Dielektrische Konstante ab

Beispiel:

Eine Zelle mit 50 m Durchmesser bei Em=- 60 mV (Cm= 1 F/cm2):Kalkulierte Ionenmenge die sind geladet in dem Membran Kondensator:

29 x 106 Ionen (1/200 000 der Gesamtmenge IZ!!)

Untersuchung des passiven Verhaltens des Membranpotenzials:Elektrische Reizung

Intrazelluläre Reizelektrode (selten)

Strom wird in die Zelle Eingespeist

Ladungsverteilung an der Membranoberfläche:

Kondensator (Kapazität)+parallel geschaltete Widerstand (Ionkanäle)

positiver Strom – Depolarisationnegativer Strom – Hyperpolarisation

Den Stromstoß ausgelöste Potenzialverlaufist als Elektrotonisches Potenzial(Elektrotonus) genanntΔEm ist proprtional mit der Reizstromgröße und dem Membranwiderstand

+ -

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Extrazelluläre Reizelektrode:

Kathode– Membran Depolarisation

Anode– Membran Hyperpolarisation

Beispiele:Ventrikuläre Tachycardien (Lebensgefahr!)

– Elektrokardioversion und DefibrillationSchrittmacher Therapie (Herz, Zwerchfell)Elektrokonvulzive Therapie (Psychose)TENS: Trans Dermal Nerve Stimulation (Schmerz Therapie)Diagnostische Verfahren (EMG, ENG usw.)

„Intrinsische” elektrotonische (gradierte, lokale) Potenziale

Postsynaptisches Potenzial (PSP)

Ligandgesteuerte Ionkanäle – ionotrope RezeptorenIntrazelluläre signal gesteuerte Ionenkanäle - metabotrope Rezeptoren)

Rezeptorpotenzial

Sinneszellen, speziphische Sinnesorganen (Mechano-, Thermo- und Chemorezeptoren)senzorischer Transduktionsprozess

Fortleitung des Aktionspotenzials

Schrittmacherpotenzial

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Reizintensität Keine Schwelle (Obligat)

Richtung der Potenzialveränderung

De- oder hyperpolarisierend(Reizabhängig)

Amplitude Reizabhängig („gradiert”)

Fortleitung Mit Dekrement

Refrakterität Keine Refraktärphase

Summation Zeitliche und örtliche

Mechanismus Verschiedene passive Iontransporte

Bedeutung ErregungsfortleitungPostsynaptische Potenziale

Rezeptorpotenziale

Eigenschaften der elektrotonischen Potenziale

Passive und aktive Potenzialveränderungen der erregbaren Membrane

Neuroscience Purves, Dale; Augustine, George J.; Fitzpatrick

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Aktionspotenzial

Phänomenologie:

Rasche Veränderung des MembranpotenzialsEs wird Ausgelöst durch überschwellige Depolarizierung(IZ/EZ Reizungen; Schrittmacherzellen)Stereotyp: Verlauf, Zeitdauer und Amplitude sind konstante„Alles-oder-nichts-Gesetz”

Phasen des Aktionspotenzials

1. Aufstrich: schnelle Depolarisation2. Gipfel (peak): Überschuss3. Repolarosation

Nachpotenziale:4a. Hyperpolarisiernde4b. Depolarisierende

1.

2.

3.

4b.

4a.

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Ionaler Mechanismus des Aktionspotenzials

• Depolarisation zur Schwelle: ~-50 mV (manche spannungsabhängige Na+ Kanäle öffnen sich - „lokaler Antwort”)

• Aufstrichphase: bei der Erregungsschwelle (Em ~ -40 mV) die Öffnung von weiteren Na+ - Kanäle resultiert weitere Depolarisierung (gNa+ ↑↑ → Em wird positiver); es fördert die Aktivierung noch mehrere Na+ - Kanäle (positive Rückkopplung!!)Höchste gNa+ – kurz bevor der Spitze

• Na+-Kanäle werden schnell inaktiviert (Inaktivierungs Tor)

• Spannungsabhängige K+-Kanäle öffnen sich verzögert (0,2-0,3 ms) mit langsamer Kinetik gKmax während der Repolarisationsphase

• Nachpotenziale: unterschiedliche K+ Kanäle werden aktiviert

Während des Aktionspotenzial erhöht sich die IZ Na+ Konzentration nur mit ~0.013% es resultiert keine Veränderung in der Ionenverteilung

Veränderung der Leitfähigkeit der Membran während des Aktionspotenzials

Wenn das aktuelles Membranpotenzial (Em) und Ionenströme (INa+ und Ik+) bekannt sind, es ist möglich die aktuellen Leitwerte der Ionen bestimmen: R=U/I → g=I/U (Ohm Gesetz)

Membranpotenzial ist Determiniert durch-Ionenkonzentrationen: Keine messbare

Abweichung-Leitfähigkeit der Ionen:

gNa+ - schnelle Erhöhung dann RückkehrgK+ - verzögerte Erhöhung – langsamer Rückkehr

Konzequenz:Aufstrichphase – Em nähert sich zum Na+ -

Gleichgewichtspotenzial (ENa+ ~+60 mV)Repolarisationsphase – Em nähert sich zum

K+ -Gleichgewichtpotenzial (EK+~ -70mV)

EK+

ENa+

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Funktionelles Modell des Na+-Kanals

Während des Aktionspotenzials die aktivierten Na+-Kanäle werden inaktiviert (nicht Aktivierbar), solange das Membran depolarisiert ist

Konzequenz: Refrakterität!!

Messung der elementaren Ionenströme ermöglicht die

Karakterisierung das Verhalten der Ionenkanäle

Measurement of single channel activity using the patch-clamp method during depolarization of the membrane

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Erhöhung der Aktivationsschwelle während des APs: Refraktärphasen

Absolute Refraktärzeit: die Membran ist gar nicht aktivierbarRelative Refraktärzeit: die Membran kann nur mit überschwelliger Reizung aktiviert werden-- Frequenz der repetative Entladung der Zellen ist beschränkt (500-1000 Hz)

Erregbarkeit der Membranen (Axonen)

Reizdauer

Re

izin

ten

sitä

t

Rheobase

2xRheobase

Chronaxie

ReizdauerRe

izin

tens

ität

Dicke markhaltige Fasern sind mehr erregbar als dünne marklose Fasern(Rheobase und Chronaxie Werte sind kleiner)

E0

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Abhängigkeit der Aktivationsschwelle der Na+-Kanäle von der Extrazelluläre Ca2+ Konzentration

Physiologischer Bereich: ~ 2 mmol/l

Hypokalzämie:Teatanie – Muskelkrämpfe(Stimmritzekrampf)

Hyperkalzämie:

Muskelschwache,Lähmungen

Räumliche Verhältnisse des Elektrotonisches Potenzials - Längskonstant

Elektrotonische Potentiale anlanggestreckte Fasern

Inhomogene StromverteilungEinfluss des Längswiderstandes

Zeitverlauf und Amplitude hängt von dem Ort der Stromapplikation ab

Verzögerung der Entwicklung

-Emax nimmt ab: Dekrement

Membranlängskonstant(Längswiderstan –reziprokal Membranwiderstand -direkt Prop.)

37%Emax

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Ra= Längswiderstand

Stromdichte entlang der Faser

Die Fortleitung des Aktionspotenzials in denAxonen

Aktionspotential löst Ionenströme aus:Der Inwärts Strom (Aufstrichsphase) depolarisiertder nebenliegende Axonsegmente(lokale Stromquelle)

Depolarisation ist elektrotonisch fortgeleitetin die nebenliegende Axonsegmente

Wenn hier die Depolarisation überschwellig ist dannneue Na+-Kanäle werden aktiviert – AP Aufstrich

Erregung wird vorwärts fortgeleitetVorwärts Membran hat hohe Widerstand – Strom resultiert hohe Potentialveränderung

Rückwärts Fortleitung ist gehemmt: Membranwiderstandniedrig ist (geöffnete K+ Kanäle) – Kurzschluss

+Funktionszustand (refrakterität) der Na+-Kanäle

20 m/s

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Ra= Längswiderstand

Stromdichte entlang der Faser

Potenzialverlauf entlang der Faser

E0

ESchwelle

Na+ einwärts FluxPassive auswärts

Flux (K+)

Markloße Fasern (Typ C)1 m/s -- 3,6 km/h

Markhaltige Fasern (Typ A und B)100 m/s – 360 km/h

Fortleitungsgeschwindigkeit der Axonen

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Fortleitung des Aktionspotenzials in den Axonen

Fortleitungsgeschwindigkeit hängt ab von:• größe des depolarisierendes Ionenstroms (Aktivität der Na+ Kanäle)• physikalischen Parametern des Axons und der

Fortleitungsgeschwindigkeit:

Direkt Proportional:Membranwiderstand

Inverz Proportional:Längswiderstand – Axon Durchmesser (Tintenfisch „Riesenaxon” ~ 1mm!!)Membrankapazität (Membrandicke)

Wirbeltieren: Myelinscheide – erniedrigt der Kapazität und erhöhtden Membranwiderstand

Na+ Kanal: Schnürring (grün)K+ Kanal: Paranodium (rot)

marklose und markhaltige Fasern und dieSchwannzelle

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Schnürring (2m): Entstehung des APs (potenzialabhängige Na+ Kanäle)Internodium (2-3000 m): keines AP – elektrotonische Fortleitung der Depolarisation!!Leitungsgeschwindigkeit der Erregung in der Schnürringe wesentlich langsamer als inder Internodien

weiterer Vorteil: weniger Na+-K+ ATPase sind nötig (Ionflüsse nur in der Schnürringen)Schädigung der Myelinscheide – Verzögerung oder Block der Fortleitung (SclerosisMultiplex - Demyelinisation)

Saltatorische Erregungsleitung:

AP APEP EP EP

L

Em

Demyelinisierung:Verzögerte oder blockierteAP Fortleitung

e.g.: sclerosis multiplex

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Registrierung des Aktionspotenzials mit Extrazellulären Elektroden

a: zweite Elektrode„Indifferent”, Referenz- Unipolare Ableitung

b: zweite Elektrode„Aktiv”- Bipolare Ableitung

a.b.

Reizort

ENG: ElectroneurographieEMG: ElectromyographieECG: ElectrocardiographieEEG: ElectroencephalographieERG: Electroretinography

The Potenzialen können auch alsFolge der EP entstehens!

Summenaktionspotential der gemischten Nerven

Reizort distal

Proximal(zentral)

Distale Reizung-Proximal Registrierung:

Efferenzen: Antidromische ErregungsfortleitungAfferenzen Fasern: Ortodromische Erregungsfortleitung

Zeit

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Eingang der Neuronen: Dendriten und ZellkörperEm ist bestimmt durch die Summe der erregende und hemmende EinflüsseElektrotonische Fortleitung, Summationen (Analoge Informationsverarbeitung)

Initiales Segment: Entstehung des AktionspotentialsIntegrierung der fortgeleitete Potential-veränderungen, SummationenEntscheidungstreffen, Kodierung (EP Amplitude –AP Frequenz)Analog – Digitale Umwandlung

Axon: Fortleitung der Aktionspotentialen (Digital) Keiner Informationsverlust - keines Dekrement(„High Fidelity”)

Ausgang: Axonterminal (Presynaptischer Apparat) –Freisetzung der Neurotransmitter MolekülenDigital – Analog Umwandlung

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Beispiele der Summationsprozesse von elektrotonische(postsynaptische) Potenziale in der neuronen

Örtliche (spatial) und zeitliche (temporal) Summation – siehe später bei der synaptische Funktionen!

Aktionspotenzial Elektrotonisches Potenzial

Reizintensität Erregungsschwelle definiert

keine Schwelle (obligat)

Richtung der Potenzialveränderung

immer depolarisierend de- oder hyperpolarisierend(Reizabhängig)

Amplitude konstant: „alles oder nichts Gesetz”

Reizabhängig

Fortleitung ohne Dekrement mit Dekrement

Refrakterität absolute und relative Refraktärphasen

keine Refraktärphase

Summation keine zeitliche und örtliche

Mechanismus spannungsabhängigeIonenkanäle (Na+, K+, Ca2+)

verschiedene passive Iontransporte

Bedeutung Erregungsfortleitung ErregungsfortleitungPostsynaptische Potenziale

Rezeptorpotenziale

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Elektrische Eigenschaften der Neuronen und anderen

erregbaren Zellen

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Postsynaptische Potentiale (PSP)

Presynaptishe Nervendigung: Aktivität abhängige Freisetzung der Botenstoffe

Postsynaptische Membran:Transmitter Bindung und Aktivierung der Rezeptoren der postsynaptischen Membran

Eröffnung der Ionkanäle – Entstehung der Ionenströme und Veränderung des Em

Erregende Synapse: Öffnung von Na+ oder Ca2+ Kanäle (Inwärtsstrom)EPSC: Excitatorischer Postsynaptischer Strom (Current)EPSP: Excitatorisches Postsynaptisches Potential (Depolarisierend)

Hemmende Synapse: Öffnung von Cl- oder K+ Kanäle (Auswärtsstrom und Kurzschluss)IPSC: Inhibitorischer Postsynaptischer Strom (Current)IPSP: Inhibitorisches Postsynaptisches Potential (Hyperpolarisierend)

PSPs sind elektrotonische Potentiale(Gradierung, Dekrement, Summation)Amplitude ist niedrig (1-10 mV)

Interaktionen von Synapsen - Summationsformen

Die Neurone verfügen mehrere (>100 oder >1000) Synaptische Eingänge: Interaktionen

Räumliche Summation:Die durch der gleichzeitigen Aktivität von unterschiedlichen Synapsenentstehende Ionenströme summierensich: Vergrößerung des PSPs Amplitude- Längekonstant determiniert

Zeitliche Summation:Bei repetitiver Aktivität der Synapsedie nacheinander folgende PSPsSummieren sich (>100 Hz)Vezögerte Entladung der Kapazität-Zeitkonstant Determiniert

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Funktionen der hemmenden Synapsen

Postsynaptische Hemmung (axo-dendritische oder axo-somatische Synapsen): die ausgelöste IPSP/IPSCssummieren sich mit der erregenden EPSPs/EPSCs

+ Kurzschluss: Veränderung der Cl-/K+ Permeabilität derpostsynaptischen Membran vermindert den Membran-widerstand und die Wirkung der depolariesierende Ionenströme

Nicht selektive Hemmung - beeinflust mehrere (alle) erregende synaptische Eingänge

Effektivität der postsynaptischen Hemmung hängt ab von:

Größe der Entladungsfrequenz / synchronisierte Aktivität der inhibitorischen Synapsen

Räumliche Verteilung der Synapsen: nah zum Axonhügel – erhöhte Wirkung (zB.: Kleinhirn – Korbzellen)

Purkinje Zellen (A) und die perisomatischeAxonen der Korbzellen (B).Zeichen von Santiago Ramon y Cajal

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Präsynaptische Hemmung

Axo-axonale Synapse: selektive Hemmung einzelnen synaptischen Eingänge

Eingang der Neuronen: Dendriten und ZellkörperEm ist bestimmt durch die Summe der erregende und hemmende EinflüsseElektrotonische Fortleitung, Summationen (Analoge Informationsverarbeitung)

Initiales Segment: Entstehung des AktionspotentialsIntegrierung der Fortgeleitete Potential-veränderungen, SummationenEntscheidungstreffen, Kodierung (EP Amplitude –AP Frequenz)Analog – Digitale Umwandlung

Axon: Fortleitung der Aktionspotentialen (Digital) Keiner Informationsverlust - keines Dekrement(„High Fidelity”)

Ausgang: Axonterminal (Presynaptischer Apparat) –Freisetzung der Neurotransmitter MolekülenDigital – Analog Umwandlung

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Funktion des Axonhügels – Generierung des Aktionspotenzials

Initialsegment der Axonen enthaltet Spannungsabhängige Na+ Kanäle

Überschwelliege Depolarisation (Resultat der Summationsvorgänge) löst AP ausIntegrierung der Wirkungen der Synaptischen Eingänge – EntscheidungstereffenDie Amplitude der summierten PSPs (Analoges Signal) kann in der Entladungsfrequenzder Aktionspotentiale (Digitales Signal) Umgesetzt werden - Frequenz-Kodierung

Vorteil: Aktionspotentiale pflanzt sich fortohne Dekrement entlang längeren StreckeKeine Informationsverlust

Aber: Adaptation!

Der zeitliche Verlauf des elektrotonischen Potenzials - Zeitkonstante

+ -+

1. Schnelle PhaseEntladung des Membrankapazitors(schnelle Veränderung des Potenzials-Kapazitiver Strom)

2. Langsame (Statische) PhaseErhaltung des Transmembranstromsbei dem depolarisierten Membranpotenzial(Ohmischer Strom)

Emax= i x RmMembranzeitkonstant (τ): Produkt des Membranwiderstandesund der Membrankapazität

63%Emax

+ -+- - + -

Elektrode

1. 2.

Em=-60 mV

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Potenzialabhängige Aktivierung der K+- Ströme

60mV 30mV0

-30mV-60mV

Emembran

-60mV

K+ Strom: Langsame AktivierungKeine Inaktivierung

(Außenstrom – Elektrochemische Gradientdes K+ Ions ist nach außen gerichtet)

Negativer Klemmstrom:

-Einwärts Strömung von positive Ladungenoder:-Auswärts Strömung von negative Ladungen

"for their discoveries concerning the ionic mechanisms involved in excitation and inhibition in the peripheral and central portions of the nerve cell membrane".

Andrew Fielding Huxley Sir John Carew EcclesAlan Lloyd Hodgkin

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1963

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Messung der transmembranen Ionenströme

Spannungsklemme (Voltage-clamp) Verstärker: mit einer feed-back Regelkreis ist das Membranpotenzial auf einem preprogramierten (Command Potenzial -Sollspannung) Wert erhielt mittels eingespeiste Strominpulsen

Stromimpulse kompenzieren die durch der Membran flieβende Ionenströme (Im) - Klemmstrom

Voltage clamp am Tintenfisch Riesenaxon (1mm Durchmesser)

Neurone, kleinere (epitheliale) Zelle – Mikroelektroden – Membran Flecke (Patch)

Whole Cell – Messung der Ionenströme durch der ganzen Membran (Im –100pA-nA)Single Channel - Messung der Ionenströme durch einzelnem Kanal – (1-5 pA)

Spannungsklemme Verstärker

Em= aktuelles MembranpotenzialEc= Command Potenzial – willkürlich

verstellbarIm= aktuelles Membranstrom

Im

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The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1991

Erwin NeherFederal Republic of GermanyMax-Planck-Institut für Biophysikalische Chemie Goettingen

"for their discoveries concerning the function of single ion channels in cells"

Bert SackmannFederal Republic of GermanyFederal Republic of GermanyMax-Planck-Institut fürmedizinische Forschung Heidelberg

Summation of the depolarisation-induced single channel

activities causes the ion currents

Measurement of single channel activity using the patch-clamp method during depolarization of the membrane

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Possible techniques for patch-clamp recordings

Funktionelles Modell der Na+-Kanal

Während des Aktionspotenzials die aktivierten Na+-Kanäle werden inaktiviert (nicht Aktivierbar), solange das Membran depolarisiert ist

Konzequenz: Refrakterität!!