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Prolactina Eje gonadal masculino

Dr. Cristián Gabriel CoelloJefe de trabajos prácticos

UBA2012

Objetivos

Regulación de los ejes de la hormona de crecimiento y de la prolactina.prolactina.Funciones de la PRL, características de los receptores y mediadores implicados.Pruebas funcionales.

Introducción a las alteraciones de ambos ejes.Repaso de la anatomía y la histología de la gónada masculina.Regulación del eje sexual masculino

Síntesis y funciones de los andrógenosEvaluación del eje sexual masculino

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Prolactina

PROLACTINA

Sitio de producción: Células LactotropasCélulas Lactotropas

Tipo de hormona: ProteínaFormas: 1) Monomérica(activa) 2) Dimérica

3)PoliméricaReceptor de membrana: Receptor de membrana:

Flia. de CitoquinasCircula en plasma libre (aunque se cree que tiene proteína de transporte derivada del receptor)

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Ritmo Circadiano

12

4

6

8

10

PRL

0

2

07:00 a.m. 02:00 p.m. 10:00 p.m.

PROLACTINA

REGULACIÓNESTIMULADORES

VIP

PIF +

PRF(VIP), Estrés Agudo, Succión del pezón, coito( sólo hembras), TRH, 5HT, Melatonina, Encefalina, Endorfinas, Agonistas (H1), EstrógenosEjercicio, Opiodes, Ocitocina

INHIBIDORES

PIF(dopamina), Estrés Crónico, GABA, Agonistas (H2) Glucocorticoides, T3, T4

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Mecanismo de acción

La prolactina ejerce sus efectos a través de tresmecanismos:

) I ió l d l ba) Interacción con los receptores de la membranab) Uniéndose a su receptor, seguido de un proceso

de endocitosis, llegando al núcleo y ejerciendo suacción a nivel del genoma.

c) Tras unirse con su receptor en los hepatocitos,produce la síntesis de una proteína que seproduce la síntesis de una proteína que sedenomina sinlactina, en un mecanismo análogo alque ejerce GH estimulando a la IGF 1. Lasinlactina es un factor de crecimiento, cuyosignificado fisiológico se desconoce.

Funciones

Metabolismo IntermedioAnabólica proteica LipolíticaAnabólica proteica. Lipolítica.

Trofismo de la glándula mamaria(junto a otras hormonas)Producción de leche materna (caseína y alfa lactoalbúmina)Inmuno modulador positivoInmuno modulador positivoPotencia la acción de los andrógenosEn altas concentraciones inhibe el eje gonadal

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ALTERACIONES DE LA SECRECIÓN DE PRL

La ausencia de la PRL en la mujer desencadenará falta de lactancia, mientras que en el hombre no tendrá efectos. La hipersecreción producirá en la mujer amenorrea y galactorrea (secreción mamaria fuera de la etapa de lactancia); en el hombre impotencia y ginecomastia (esto último ocurre sólo si se acompaña de un aumento de los estrógenos junto a un descenso de la testosterona)

Evaluación del eje

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La evaluación del eje de la prolactina como cualquier otro eje clásico, la podemos dividir en :

1) Pruebas basales: Que parten del concepto del dosaje de la hormona en estudio, ya sea con un solo valor basal o con múltiples valores basales a lo largo del día( ritmo circadiano)basales a lo largo del día( ritmo circadiano)

2) Pruebas dinámicas: Pueden ser de estímulo o de inhibición sobre el eje.

Dentro de las pruebas de estímulo vinculadas con la PRL encontramos:a) TRH (estimula directamente la liberación de PRL)b) Antagonistas dopaminérgicos : Como clorpromazina.Dentro de las pruebas de inhibición se destaca los agonistas Dentro de las pruebas de inhibición, se destaca los agonistas

dopaminérgicos o sus precursores como:

L-Dopa (como agonista dopaminérgicos)

Imágenes de ginecomastia

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Mama en el Varón

EJE GONADAL MASCULINO

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Testículo

Anatomía e histologíaLos testículos están suspendidos en el escroto fuera de la cavidad abdominal, donde encuentran una temperatura de 2 a 3º C por debajo de la corporale pe a u a de a 3 C po debajo de a co po aPresenta dos tipos de células funcionales:

Células de Sertoli ubicadas en el túbulo seminífero con funciones hormonales y gametogénicas. Representan el 80% del volumen testicular.

Células de Leydig: Ubicadas en el intersticio con funciones hormonales. Representan entre el 10 y el 20% del volumen testicular.

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Determinación y Diferenciación Sexual

Cromosoma Y

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célula deLeydig

célula deSertoli

ContrControlol hormonal de la difhormonal de la difeerenciarenciaciónción sexusexualal

Testosterona

Epidídimo

Cond. deferente

AMH ReceptorAMH

TESTICULO

DHTReceptor

Andrógenos

Vesículaseminal

Seno urogenital yGenitales externos

Utero

Sistema genital masculino fetal: acción de T y DHT

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Regulación del eje

Gn-RH(aromatasa)(aromatasa)

LH FSH

Célula de LeydigCélula de LeydigTestosterona

DH Testosterona

Célula de SértoliCélula de Sértoli(aromatasa)(aromatasa)

E2InhibinaActivina

Folistatina

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Regulación del eje en personas en etapa reproductiva

Neurotransmisores estimulatorios:AdrenalinaAdrenalinaNoradrenalinaSAE (Glutamato, kainato, aspartato)

Neurotransmisores inhibitorios:GABAGABA5THDopaminaOpiodes

G n R H

Decapéptido

Producido y liberado

por neuronas del núcleo arcuato y del área preóptica

Los pulsos ocurren en asociación con la actividad eléctrica delnúcleo arcuato (Generador de pulsos de GnRH)

El mantenimiento de la secreciónEl mantenimiento de la secreción gonadotróficagonadotrófica requiererequiere lalaEl mantenimiento de la secreción El mantenimiento de la secreción gonadotróficagonadotrófica requiererequiere la la exposición de la hipófisis a la secreción exposición de la hipófisis a la secreción pulsátilpulsátil de de GnRHGnRH

El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120 El rango crítico de la frecuencia en el varón es de 90 a 120 minutosminutos

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Modelo de la activación del receptor de GnRH

GnRH

Proteína G

Fosfolipasa C

Proteinquinasa C

Diacilglicerol

Inositol 3 F f

CalcioFosfato

Binding Proteín

LIBERACION DE GONADOTROFINAS

SINTESIS DE GONADOTROFINAS

Ac. Araquidónico

Gonadotrofinas

Son hormonas glicoproteicasSon hormonas glicoproteicasFormadas por sub unidades Alfa y BetaSe producen en las células gonadotropasUtilizan receptores 7TMSLH impacta principalmente en la célula de LeydigFSH actúa sobre la célula de Sértoli

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GnRH: pulsos

GnRH: pulsos de LH

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GnRH: pulsos de LH y FSH

Ritmo Circadiano de Testosterona en Varones Adultos JóvenesRitmo Circadiano de Testosterona en Varones Adultos Jóvenes

750

1000Sleep

250

500

750

022 24 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Clock Time (h)

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Funciones de las células de Sértoli y Leydig

Célula de SértoliControl de la espermatogénesisProducción de la ABPForman la barrera hematotesticularNutrición de las espermatogoniasPresentan actividad aromatásicaFunciones hormonales, producen:

EstrógenosInhibinaActivinaFolistatinaCélula de Leydig

Funciones hormonales, generan:Testosterona y DHtestosterona

Regulación paracrina intratesticular

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Generalidades de los andrógenosEsteroides de 19 átomos de carbonoTipos:

17 OH derivados: (DH testosterona, testosterona, androstenedioles) ruta 5517 cetoderivados: (DHEA, DHEA-S, androstenediona) ruta 54

Precursores para su síntesisp

70% LDL, 30% síntesis de novo(Acetil CoA)Circulan en plasma

Libre: 1Libre: 1--2%2%Unida a SHBG 30%Unida a SHBG 30%Unida a Albúmina: 68%Unida a Albúmina: 68%

Testosterona Biodisponible :Testosterona Libre + To-Albúmina

Receptor intracelularSitios de producción y metabolismo

Góndas, adrenal, tejidos periféricos (tejido adiposo)

Afinidad de esteroides por SHBG

Asignando a To 100% de afinidad

DHT: 300%E2: 33%Delta 5 Androstenediol: 10%Delta 4 Androstenediona y DHEA-S: 0%Delta 4 Androstenediona y DHEA-S: 0%

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SHBG

►► Hipertiroidismo► Estrógenos► Edad► Hepatitis

► Hipotiroidismo► Andrógenos► Obesidad► Cushing► Acromegalia► Acromegalia► Insuficiencia hepática► Hiperinsulinemia

RECEPTOR DE ANDRÓGENOS

Ampliamente distribuido en tejidos:

Próstata y Vesícula seminalGenitales externosTestículoFolículo piloso, glándula sebácea y sudoríparaMúsculo esquelético, liso y cardíacoHígadoRiñónRiñónTejido grasoHueso y cartílagoVarias regiones corticales y subcorticales del SNCCorteza adrenalCélula folicular tiroidea

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Acción directa Acción sobre elde To sobre receptor a través

el receptor de DHT

Músculo Genitales externosHuesoTestículoHígado

PróstataEpidídimoPiel

Aromatización a E2 y acción mediada a través del receptor estrogénico

► Centros cerebrales►Tejido adiposo► Hueso

Vías de Acción de la Testosterona

Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.

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Actividad Androgénica

ToTo DHTDHT 5 5 αα AndrostanediolAndrostanediol(100)(100) (250) (160)(250) (160)

Androsterona Androsterona EtiocolanolonaEtiocolanolona(68) (0)(68) (0)

EstradiolEstradiol(0)(0)

Modificaciones observadas Modificaciones observadas durante la etapa prepuberal y puberal

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GABA GlutamatoGAD 65/67

R-GABA A

GABA

NeuronasR-GABA A

GABA

NeuronasR-GABA A

NE NPY

Neuronas(-) rr

rr

(+) (+)

Neurotransmisores y Pubertad

R-GABA A R-NMDAR-KainatoNeuronas

Glutamato

R-GABA A R-NMDAR-KainatoNeuronas

Glutamato

R-GABA A R-NMDAR-KainatoNeuronas

NeuronasGlutamato

Glutamato Glutamato Glutamato(-)

( )

(+) (+)

GnRH

NPY Bajo GnRH

PREPUBERALInhibición por GABA

GnRH

Alto GnRH

Inicio PUBERTADExcitatorio/Glutamato

GnRH

Alto GnRH

PUBERTADPulsatilidad LH

(-)

Tejido

Control delApetito

PREPUBERAL INICIO DE PUBERTAD

Cuerpo adquiereproporciones adultas

Aumenta LHPulsatilidad(+)Tejido

Adiposo LEPTINA NPY

Retrasa PubertadDisminuye LH

NeuronasNE

Prepubertad

Desnutrición

Retorna el eje reproductivo

adulto

epube tadInterferencia

con la GlucosaRestricción

de alimentosAntagonistas

de la GlicolisisNUTRICION INSUFICIENTE

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GLUTAMINAGlutaminasa

GLUTAMATO

GAD

LEPTINA

TEJIDO GRASOPUBERTAD AVANZADA

(+)

MADURAN LOS MECANISMOSHIPOTALAMICOS QUE CONTROLAN

LA PULSATILIDAD DE LH

APETITO

ENERGIA

GGABA (-)

OPIODES (-)

?

(+)

NPY(+)

( )?

PULSATILIDAD DE LH

PUBERTAD COMPLETA

NE(+)

MELATONINA(-)

Fisiología de la erección

Estructura Anatómica Estructura Vascular

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Fisiología de la erección

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Acciones de los Andrógenos

Efectos reproductivosEfectos reproductivos

Efectos biológicos de los andrógenos

pp

Diferenciación y desarrollo de estructuras WolffianasIniciación y mantenimiento de la espermatogénesisDesarrollo y mantenimiento de próstata, epidídimo, vesículas seminalesse a esEstímulo de libido y erecciones espontáneasRegulación de la liberación basal y dinámica de GnRH y gonadotrofinas

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Efectos no Efectos no reproductivosreproductivosSNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad,

Efectos biológicos de los andrógenos

SNC: cognitivo, comportamiento sexual, agresividad, diferenciación sexual cerebralPiel: vello, glándulas sebáceasHematopoyesis y fibrinolisisRinón: eritropoyetinaMetabólicos: lípidos, sensibilidad insulínicaHueso: condrocitos, osteoblastosHígado: factores de crecimiento, SHBGComposición corporal: músculo, tejido grasoInmunomodulación negativa

Sitios de Acción Androgénica sobre la Vasculatura

Endocrine Reviews 24: 313–340, 2003.

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Andrógenos – Sistema Cardiovascular

Reportes previos: Testosterona puede mejorar los Reportes previos: Testosterona puede mejorar los síntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST postsíntomas de la angina de pecho y la depresión del segmento ST post--ejercicio.ejercicio.Br Br HeartHeart J 1977; 39: 1217J 1977; 39: 1217 12221222Br Br HeartHeart J 1977; 39: 1217J 1977; 39: 1217--12221222..

La testosterona La testosterona induce una vasodilatación directa induce una vasodilatación directa por un mecanismo no genómico por un mecanismo no genómico que involucra que involucra la función de canales iónicos de membranala función de canales iónicos de membrana. .

Br Br J J PharmacolPharmacol 138: 733138: 733--744, 744, 20032003

•• Testosterona (vía conductancia y canales de KTestosterona (vía conductancia y canales de K++) ) induce relajación arterial endotelioinduce relajación arterial endotelio--independiente independiente jj ppen aorta y coronaria aisladas de conejoen aorta y coronaria aisladas de conejo..Se observó que la Se observó que la testosterona administrada en sujetos sanos induce aumento de la densidad de testosterona administrada en sujetos sanos induce aumento de la densidad de receptores de receptores de TxTx A2 en plaquetasA2 en plaquetas, lo cual es coincidente con análisis realizados previamente en animales., lo cual es coincidente con análisis realizados previamente en animales.Se sugiere que el Se sugiere que el up up regulationregulation de receptores ejercido por la testosterona estaría mediado por de receptores ejercido por la testosterona estaría mediado por mecanismos genómicos que determinan aumento de la síntesis de receptores en los megacariocitos mecanismos genómicos que determinan aumento de la síntesis de receptores en los megacariocitos en la médula óseaen la médula ósea..Estos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventos Estos resultados podrían explicar el frecuente hallazgo de eventos cerebrovascularescerebrovasculares prematuros y la prematuros y la trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos. trombosis coronaria en sujetos jóvenes que abusan de esteroides anabólicos.

CirculationCirculation 1995; 91: 11541995; 91: 1154--11601160. .

Andropausia

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Andropausia

•Hipogonadismo masculinop g

• Climaterio viril

• ADAM (Androgen Deficiency in Aging Male)

• PADAM (Partial Androgen Deficiency in Aging

Male)

• Declinación de la vejez masculina

• Late Onset Hypogonadism

Físicadisminución de la fuerza muscularcambios en la distribución

Signos y SíntomasSignos y Síntomas

ADAMCognitivamemoria orientación espacialconcentración

SexualLibidoDSE

cambios en la distribución grasa/músculo

MetabólicaSocialirritabilidad Metabólica

eritropoyetinacambios en perfil lipídicoosteoporosis

irritabilidadcambios de humordepresión

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Espermatogénesis

Forma normal de un espermatozoide:

Cabeza oval con bordes suavesLongitud de la cabeza: 4 – 5 5 Longitud de la cabeza: 4 5.5

UmAncho: 2.5 – 3.5 UmAcrosoma: 40 – 70 % de la

cabeza.Sin defectos en el cuello, en la

pieza intermedia o la cola.p

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Concentración Espermática

Evaluación del eje

Pruebas basales: (LH, FSH, Andrógenos, inhibina)Pruebas dinámicas

Gn-RHHCGCitrato de Clomifeno

EspermogramaEspermograma

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ESPERMOGRAMA(OMS,1999)

EspermogramaExamen Macroscópico

Volumen: 2 ml ó másColor: blanco, ligeramente grisáceoViscosidad: filancia no > de 2 cmpH: 7.2-7.8Aspecto: opalescenteAspecto: opalescenteTiempo de licuefacción: 60 min. en forma total

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EspermogramaExamen Microscópico

Concentración/ml: 20 millones de espermatozoides o más

Total/eyaculado: 40 millones de espermatozoides o más

Motilidad: 50% ó más con progresión anterógrada (Grado a + b)( )

Grado a (traslativos lineales rápidos): 25% ó másGrado b (traslativos no lineales o lineales lentos): Grado c (móviles in situ): Grado d (inmóviles):

Alteraciones del eje gonadal masculino

CriptorquidiaCriptorquidiaVaricocelePseudohermafroditismo masculinoHipogonadismo Hipogonadotrofico (Sd. Kallman)Síndrome de KlinefelterOtros trastornos:

Hiperprolactinemias, estrés crónico

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Hipogonadismo

↓ T l↓ Testosterona total↓ Testosterona biodisponible:

• T libre + T ligada a albúmina• T no ligada a SHBG

Hipogonadismo Hipogonadotrófico

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HIPOGONADISMO HIPOGONADOTRÓFICORECURSOS TERAPÉUTICOS

ANDROGENIZACIÓN RECUPERACIÓN O INICIACIÓN DE LA ESPERMATOGÉNESIS

- Testosterona- LH (hCG)

- LH (hCG)- LH (hCG), FSH (HMG)

- GnRH

Hipogonadismo Hipergonadotrófico

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HIPOGONADISMO HIPERGONADOTRÓFICORECURSO TERAPÉUTICO

ANDROGENIZACIÓN RECUPERACIÓN O INICIACIÓN DE LA ESPERMATOGÉNESIS

- Testosterona -

Éxitos...