03.016 Síndromes mieloproliferativos crónicos

8/3/2019 03.016 Sndromes mieloproliferativos crnicos

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Concepto. Epidemiologa. Clasificacin

Los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) sonalteraciones clonales de la clula madre (stem) hematopoy-tica caracterizados por la proliferacin en la mdula sea deuna o ms lneas celulares mieloides (granuloctica, eritroi-de y megacarioctica). Compartiendo un origen celular co-mn, los diferentes fenotipos clinicopatolgicos de losSMPC podran estar determinados por la hipersensibilidadde una lnea de progenitores hematopoyticos a las dis-tintas citocinas endgenas1. Un rasgo caracterstico es el

variable grado de mielofibrosis presente en la mayora deestos enfermos; hay recientes evidencias de que est provo-cada por el efecto de un nmero creciente de megacarioci-tos alterados por su secrecin de factor transformador de(TGF-) y su influencia en el estroma para segregar osteo-protegerina. Tambin desempean un papel importante losfactores de crecimiento segregados por el endotelio vascu-lar (VEGF)2.

La proliferacin mieloide est asociada a una maduracincelular relativamente normal, que es efectiva y se manifiestapor un nmero elevado de granulocitos, hemates y plaque-tas en la sangre perifrica. La esplenomegalia y la hepatome-

galia son frecuentes y se deben al secuestro del exceso de c-lulas sanguneas en el bazo o hgado, a la hematopoyesisextramedular, la infiltracin leucmica o a una combinacinde estas causas.

En su evolucin, los SMPC tienen el potencial de sufrirevolucin clonal y progresin de la enfermedad que condu-ce a un fallo medular debido a mielofibrosis, hematopoyesisinefectiva o transformacin en una fase blstica aguda. Eldato ms sugestivo de progresin de la enfermedad es la evi-dencia citogentica o molecular de evolucin clonal3.

Los SMPC son enfermedades de adultos (sobre todo enla quinta y sptima dcadas de la vida). La incidencia anual esaproximadamente de 6-9 casos por 100.000 habitantes.

El solapamiento existente en las manifestaciones analti-

cas y clnicas de las diferentes patologas complica la clasifi-cacin de los SMPC, siendo difcil establecer fronteras entreellos. Aunque la clasificacin ideal de los SMPC estara ba-sada en la alteracin molecular que subyace en cada caso, s-

tas no se conocen en la actualidad, salvo en la leucemia mie-loide crnica (LMC), por lo que por el momento laclasificacin est basada en el linaje celular predominante,la presencia de fibrosis medular y una serie de caractersti-cas clnicas y analticas. El correcto diagnstico est basadoen la integracin de la informacin citolgica de extensionesde sangre perifrica y mdula sea conjuntamente, estudiode la biopsia de mdula, con especial nfasis en la deteccinde fibrosis, y los datos proporcionados por el laboratorio, in-cluyendo la informacin gentica y molecular. La Organiza-cin Mundial de la Salud1 (OMS) ha propuesto reciente-mente una clasificacin de los SMPC (tabla 1). En ella seincluye una entidad que, cumpliendo las caractersticas ge-

nerales de los SMPC, no encaja perfectamente en ninguno

ACTUALIZACIN

Sndromesmieloproliferativoscrnicos

J. Gracia Colldeforns, D. Hernndez Maraver,R. de Paz Arias y F. Hernndez Navarro

Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

PUNTOS CLAVE

Concepto. Son alteraciones clonales de la clulamadre pluripotencial (stem cell) hematopoytica.

Clnica. Las caractersticas comunes a los

sndrome mieloproliferativos crnicos (SMC) son:

proliferacin mieloide, maduracin celular y

recuentos celulares elevados. Son hallazgos

frecuentes la esplenomegalia y hepatomegalia.

Los pacientes pueden presentar progresin de la

enfermedad, asociada al fenmeno de la

evolucin clonal.

Clasificacin. Hay un importante solapamiento

entre las distintas entidades, siendo difcil

establecer fronteras entre ellas. Por ello se han

establecido criterios clnicos y biolgicos que

definen estrechamente las diferentes entidades.

Adems, se ha incluido en la clasificacin el

SMPC inclasificable, trmino que engloba

aquellos casos de SMPC que no encajan en la

definicin de ninguno de ellos.

Tratamiento. Excepto en el caso de la LMC, no se

conoce el mecanismo molecular que subyace en

cada caso de SMPC, por lo que el tratamiento ha

de ir dirigido a mantener adecuados recuentos

celulares y evitar la aparicin de complicaciones

debido a la elevacin de las diferentes lneascelulares mieloides.

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de los cuadros descritos o cumple criterios de dos o ms en-tidades; es el llamado SMPC inclasificable. Asimismo, secrea un nuevo grupo de trastornos llamados sndromes mie-lodisplsicos/mieloproliferativos, en los que se incluyen pa-tologas que por sus rasgos displsicos no encajan en la defi-nicin de SMPC puro. Tambin se dejan fuera de esteepgrafe otros trastornos con rasgos proliferativos como elSndrome 8p11, la leucemia basoflica o la leucemia de mas-

tocitos4. Estas dos ltimas categoras no son objeto de estarevisin.

La LMC es el nico SMPC caracterizado por una altera-cin citogentica recurrente, el cromosoma Philadelphia;esto no ocurre en el resto de patologas de este grupo, en lasque nicamente podemos describir una serie de alteracionesgenticas comunes a todas ellas, predominando unas u otrasen cada una de las diferentes patologas. Son caractersticasde los SMPC las prdidas o ganancias de material gentico.

Algunos cromosomas estn habitualmente implicados, nu-mrica o estructuralmente. Las alteraciones ms frecuentesafectan a los cromosomas, 1, 5q-, -7, +8, +9, 13q-, i(17q) y20q-. Todas estas anomalas pueden encontrarse en otrostrastornos mieloides. Por otro lado, alteraciones especficasde las leucemias mieloblsticas agudas (LMA) se identificanslo raramente en los SMPC3.

Los estudios citogenticos han ayudado a confirmar quelos SMPC son trastornos clonales, en que el clon neoplsicoes demasiado lento en su crecimiento como para ser clnica-mente leucmico. Por otro lado, han demostrado que los fi-broblastos que originan la fibrosis no forman parte, en reali-dad, del clon neoplsico3.

Con la excepcin de la monosoma del cromosoma 7 (-7),que est ampliamente aceptado como un marcador de enfer-medad agresiva con una progresin a la transformacin a

leucemia aguda y corta supervivencia, el pronstico de losSMPC no est aparentemente influenciado por la presenciade anomalas clonalesper se. Sin embargo la presencia de ca-riotipos complejos (tres o ms anomalas en una metafase)implica peor pronstico y un aumentado riesgo de transfor-macin leucmica3. La aparicin de alteraciones clonales enpacientes con cariotipos previamente normales puede signi-ficar progresin de la enfermedad.

Tampoco existe a nivel molecular un marcador caracte-rstico de cada SMPC (excepto en el caso de la LMC). Se handescubierto diferentes alteraciones comunes en mayor o me-nor medida a los SMPC. Estn implicados en la patogenia deestos trastornos la sobreexpresin de protenas antiapoptti-

cas5

(familia Bcl-2), la sobreexpresin del gen Polycythemia

rubra vera (PRV-1)6-10y la alteracin del receptor de la trom-bopoyetina (c-Mpl)11.

El estudio de la clonalidad de estas patologas tiene espe-cial relevancia patognica y en muchos casos diagnstica, es-pecialmente en situaciones que son lmite entre una mielo-proliferacin autnoma y una proliferacin reactiva osecundaria. El hallazgo de alteraciones citogenticas en un

cariotipo o mediante fluorescencia de hibridacin in situ(FISH) demuestra clonalidad per se. Sin embargo, esto noocurre en la mayor parte de los casos, en los que, basado enel patrn de inactivacin al azar de uno de los cromosomas

X en la mujer (hiptesis de Lyon)12, el estudio de clonalidadse limita a protenas codificadas en el cromosoma X. Un pa-trn monoclonal de inactivacin del X, es decir, la presenciade un solo alelo de una determinada protena presente enuno de los cromosomas X, se interpreta como signo de clo-nalidad (todas las clulas de la poblacin tienen el mismocromosoma inactivado y por lo tanto el mismo alelo de laprotena expresado). Por tratarse de un estudio en el cromo-soma X, que tambin est sometido a la inactivacin fisiol-

gica por la edad, esta tcnica est limitada a mujeres jvenesheterocigotas para el gen a estudiar, lo que limita la aplicabi-lidad.

El estudio de cultivos de progenitores mieloides in vitroaporta gran informacin en los casos de SMPC en los queexisten dudas diagnsticas. Esta tcnica demuestra en la ma-

yora de los casos un crecimiento autnomo, que se ha lla-mado endgeno, de los progenitores mieloides, en ausenciade factores de crecimiento que precisan de forma fisiolgicalas clulas no neoplsicas9,13.

Leucemia mieloide crnica

La LMC es un trastorno mieloproliferativo causado por laexpansin clonal de las clulas progenitoras hematopoyti-cas, que afecta a la lnea mieloide, monoctica, eritroide, me-gacarioctica, linfoide B y ocasionalmente a la linfoide T. Esel SMPC de mayor importancia clnica por su frecuencia (1,6casos por 100.000 habitantes y ao) y pronstico1.

Patogenia

La LMC es la primera neoplasia humana en la que se descu-

bri una anomala citogentica recurrente. En 1960, Nowelly Hungerford14 demostraron su asociacin con un cromoso-ma diminuto, el cromosoma Philadelphia. Posteriormentese demostr la existencia de una translocacin cuyo resulta-do son dos cromosomas anmalos, uno de ellos el cromoso-ma Philadelphia15. Las consecuencias genticas y molecula-res de esta alteracin son explicadas a continuacin1,16-18:

El cromosoma PhiladelphiaEs un cromosoma 22 ms corto de lo normal, que se produ-ce como consecuencia de una translocacin recproca entrelos brazos largos de los cromosomas 9 y 22. La t(9;22)(q34;q11) inserta una parte del protooncogn Abelson

(c-ABL), situado en el brazo largo del cromosoma 9, dentro

SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS

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TABLA 1

Clasificacin de los sndromes mieloproliferativos crnicos

Leucemia mieloide crnica [Ph, t(9;22)(q34;q11), BCR/ABL+]

Leucemia neutroflica crnica

Leucemia eosinoflica crnica/sndrome hipereosinoflico

Policitemia vera

Mielofibrosis crnica idioptica

Trombocitemia esencialSndrome mieloproliferativo crnico, inclasificable

Tomada de Jaff ES, et al 1.



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del gen BCR, en el brazo largo del cromosoma 22. La for-macin de un gen quimrico es el desencadenante de la pa-tognesis de la LMC.

El gen c-ABL codifica de forma fisiolgica una protenacon actividad tirosina kinasa (TK) receptor-independiente,que participa, mediante la integracin de seales intra y ex-tracelulares, en la regulacin del ciclo celular y la apoptosis.

En condiciones normales, el gen BCR codifica dos prote-nas que representan un tipo especial de serina y treonina ki-nasas. Aunque diversos datos sugieren un papel para BCR enla transduccin de seales, su verdadera relevancia biolgicapermanece indeterminada.

La translocacin t(9;22) rompe el gen c-ABL en una re-gin de ms de 300 Kb situada entre los exones 1b y 2, y elgen BCR en una regin de 5,8 Kb denominadaMajor Break-

point Cluster region (M-BCR). Los exones 2 a 11 de Abl (tam-bin llamados a2 a a11) se yuxtaponen a la M-Bcr del genBCR entre los exones 12 y 16 (tambin llamados b1 a b5),frecuentemente los exones 13 y 14 (b2, b3) (fig. 1).

Por lo tanto, con la t(9;22)(q34;q11) se crean dos nuevos

genes funcionalmente diferentes de los originales:1. ABL-BCR (en 9q+), transcripcionalmente activo, pero

no determinante en el desarrollo de la enfermedad.2. BCR-ABL (en 22q-), cuyas propiedades oncognicas

son determinantes para el desarrollo de la leucemia.Existen dos puntos de corte distintos en la regin

M-BCR. Los genes de fusin originados en ambos puntos derotura se transcriben en mARNs quimricos de 8,5 y 8,6 kb.De ambas variantes de mARN BCR-ABL deriva una prote-na quimrica de 210 KDa (p210 BCR-ABL) cuya actividad

TK aumentada es el hecho determinante para el desarrollode la enfermedad (fig. 1).

La mayora de casos de LMC tienen trnscritos b2a2 yb3a2. En el 5% de los casos el fenmeno de alternative splicingpermite la coexpresin de los dos productos de fusin. Losrasgos clnicos, respuesta al tratamiento y pronstico son si-

milares en pacientes con trnscritos b2a2 y b3a2, excepto unamayor cifra plaquetaria en los pacientes con trnscrito b3a2.

En el 50% de los adultos y 80% de los nios diagnosti-cados de leucemia linfoblstica aguda (LLA) Phi+ y en raroscasos de LMC, el punto de ruptura en BCR se da en una re-gin llamada minor (m-BCR); se forma un trnscrito que setranscribe en una protena de fusin ms pequea de 190

kDa (p190 BCR-ABL).Un tercer punto de rotura en el gen BCR se identifica en-tre los exones e19 y e20 (-BCR); el mARN e19a2 se tradu-ce en una protena de fusin de 230 kDa (p230 BCR-ABL).

La expresin de p190 BCR-ABL en LMC puede asociar-se con prominente monocitosis (dificultando el diagnsticodiferencial con leucemia mielomonoctica crnica [LMMC]);la expresin de 230 BCR-ABL puede asociarse con la varian-te LMC neutroflica (LNC) y con trombocitosis.

Independientemente de dnde se produzca el corte en elgenABL, el exn 1 se pierde en el procesamiento del ARNpremensajero, por lo que se produce siempre la unin de BCRcon el exn 2 deABL. Al ser la porcin Abl de la protena qui-

mrica prcticamente constante (a diferencia de la porcinBCR, que vara), se deduce que Abl sea responsable de la ca-pacidad oncognica mientras que los diferentes tamaos de lasecuencia de Bcr determinan el fenotipo de la enfermedad.

Consecuencias moleculares de la translocacin t(9;22)Es necesaria la interaccin deABL con el exn BCR para que elgen tenga capacidad oncognica. La translocacin establece unenlace fsico entre dos protenas diferentes. Para que este enla-ce se produzca es necesaria la fosforilacin de BCR en residuosde serina y treonina. La delecin o cambio posicional de ABLaumenta la actividad TK; esta actividad TK exacerbada es labase del mecanismo leucemognico de la protena quimrica.

La protena BCR-ABL acta como transductora de sealhacia varias vas de modo autnomo. El nmero de sustratossobre los que la protena puede actuar es inmenso y la com-plejidad de las interrelaciones parcialmente conocida. Estossustratos pueden ser agrupados de acuerdo con su funcinen: protenas transductoras-adaptadoras de seales de activa-cin celular (Ras, Myc), molculas adaptadoras (Grb-2, Crkl,Dok), protenas de adhesin al estroma (integrinas), prote-nas asociadas con la organizacin del citoesqueleto y mem-brana (paxilina, talina, Fak), protenas antiapoptticas (Bcl-2,Bcl-X) y protenas catalticas (Fes, PI-3, Syp). Las implica-ciones de la protena Bcr-Abl en el desarrollo de la LMC se

pueden resumir en tres acciones biolgicas clave, que resu-men la patogenia de la LMC: a) estimulacin de la prolifera-cin celular; b) inhibicin de la adhesin de las clulas leu-cmicas al estroma medular, y c) inhibicin de la apoptosis.

Clnica y diagnstico

La LMC afecta especialmente a pacientes adultos (edadmediana de aparicin de 67 aos)19. Es una enfermedad bi otrifsica, con una fase crnica y una fase aguda, en ocasionesseparadas por una fase acelerada. En ocasiones puede diag-nosticarse por una alteracin (leucocitosis) en una analtica

de rutina o realizada por otro motivo.

ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

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Fig. 1. Representacin esquemtica de los genes ABL y BCR en la translocacin

t(9;22)(q34; q11).



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Fase crnicaLa presentacin clnica habitual es un conjunto de signos ysntomas causados por la anemia, la hepatomegalia, espleno-megalia y sntomas constitucionales (sudacin, prdida depeso) que reflejan el estado hipercatablico de estos pacientes.La sangre perifrica (SP) muestra anemia y leucocitosis con unrecuento diferencial caracterstico20, en el que predominan los

mielocitos y los neutrfilos maduros. Aunque estn presentes,son menos numerosas las formas mieloides ms inmaduras.Casi todos los pacientes presentan basofilia absoluta, y ms del90% eosinofilia. El recuento absoluto de monocitos est au-mentado pero representan menos del 3%. Pueden encontrar-se eritroblastos y megacariocitos circulantes. El nmero deplaquetas suele ser normal. En esta fase crnica no suelen en-contrarse rasgos displsicos. El ndice de la fosfatasa alcalinagranulocitaria (FAG) est disminuido en el 95% de los casos.Como se ha mencionado anteriormente, hay diferencias en elfenotipo de la enfermedad y su expresin perifrica depen-diendo del punto de rotura dentro del gen BCR. Los raros ca-sos de LMC que expresan la protena p190 presentan una ma-

yor monocitosis relativa y absoluta, mientras que los queexpresan la variante proteica p230 mostrarn la variante neu-troflica de LMC o una LMC con marcada trombocitosis21.

La mdula sea (MO) es intensamente hipercelular conhiperplasia granuloctica (relacin mieloide/eritroide 10:1).El nmero de megacariocitos puede estar normal o aumen-tado y caractersticamente son ms pequeos e hipolobula-dos. No es habitual encontrar fibrosis medular en el mo-mento del diagnstico.

El estudio citogentico pone de manifiesto la existenciade la t(9;22)(q34;q11) en el 95% de los casos en un cariotipo declulas de la MO. En una minora de casos existe una trans-locacin variante (que afecta al cromosoma 9 22, pero noambos) o una translocacin variante compleja (implicando al9, al 22 y un tercer cromosoma). Tambin hay pacientes queno muestran la translocacin t(9;22) pero se detecta el reor-denamiento BCR/ABL a nivel molecular. Esta entidad es cla-sificada por algunos como LMC Phi negativa22y como LMCatpica por la OMS1.

La FISH demuestra que un grupo de pacientes presentauna gran delecin del cromosoma 9. Esta alteracin ocurreen el momento de la translocacin y es ms frecuente en ca-sos de translocaciones variantes23. Muchos pacientes presen-tan tambin una pequea delecin en el cromosoma 22. Estaprdida est asociada a displasia neutroflica (clumpingcro-

matnico, anomala Pelger-Het e hipogranularidad), resis-tencia al interfern y un peor pronstico.Se han propuesto diferentes sistemas de estadiaje de la en-

fermedad, en un intento de estratificar el pronstico, siendoel ms utilizado actualmente el propuesto por Sokal et al 24.

Fase acelerada y transformacin blsticaTras un perodo de tiempo variable en fase crnica (FC), ha-bitualmente de varios aos, la LMC sufre una evolucin clni-ca. Puede ser una transformacin abrupta (blstica) a una leu-cemia aguda o haber una fase de aceleracin (FA) intermedia.

Durante la FA puede aparecer esplenomegalia sintom-tica y refractaria. La SP muestra leucocitosis refractaria,

marcada basofilia, anemia y trombopenia o trombocitosis.

Pueden aparecer rasgos displsicos en serie mieloide. La MOmuestra rasgos displsicos, aumento del nmero de blastos yun aumento llamativo del nmero de basfilos.

La transformacin blstica se asocia a la fiebre recurrente,prdida de peso y sudacin. Puede haber linfadenopatas, dolorseo u otra manifestacin de enfermedad extracelular. Un n-mero creciente de clulas blsticas aparecen en la MO y SP, as

como micromegacariocitos y plaquetas displsicas circulantes.La transformacin blstica puede ser de estirpe mieloide o lin-foide, esta ltima con mejor respuesta teraputica22. La trans-formacin puede ocurrir en la MO o en tejidos perifricos.

Anomalas citogenticas adicionales pueden aparecermeses antes del desarrollo de la fase blstica (FB)3. Las ano-malas ms frecuentes son +8, +Ph, i(17q), +19, -Y, +21 y 7,con diferente frecuencia dependiendo del linaje de la trans-formacin blstica. Tambin pueden observarse las altera-ciones citogenticas que se encuentran en las LMA y sndro-mes mielodisplsicos (SMD) de novo. Las anomalas genticasmoleculares ocasionalmente presentes incluyen la sobreex-presin deMYCyEVI1, mutaciones delRASy mutaciones

puntuales y amplificacin del BCR-ABL3,19. La amplificacinde BCR-ABL ha sido asociada a la refractariedad al trata-miento con imatinib mesilato. Tambin se han implicado enla progresin de la enfermedad a las alteraciones en genes su-presores de tumores comop53, RB1yp16.

Tratamiento y pronstico

El avance en el conocimiento de la biologa y patogenia de laLMC se ha acompaado de un avance paralelo en el trata-miento, fundamentalmente el desarrollo del inhibidor de la

TK imatinib mesilato. Los diferentes tratamientos disponi-bles ante una LMC se repasan a continuacin.

Interfern alfaConstitua hasta hace poco el tratamiento de eleccin de laFC de la LMC. Es capaz de obtener una respuesta hemato-lgica completa en el 75% de pacientes y un cierto grado derespuesta citogentica; sin embargo, sta slo es completa enel 10% de los casos25. La remisin molecular es excepcional,por lo que el interfern (IFN) carece de potencial curativo.La combinacin del IFN con arabinsido de citosina (Ara-C)a dosis bajas aumenta la tasa de respuesta citogentica, perono se ha confirmado que prolongue la supervivencia en com-

paracin con la monoterapia26

. El IFN ha pasado, tras la in-troduccin del imatinib, a ocupar un segundo lugar en el tra-tamiento de la LMC, quedando restringida su indicacin a laminora de enfermos sin respuesta a imatinib.

Imatinib mesilatoEs un potente inhibidor de la actividad TK BCR-ABL yotras, como PDGF-R y c-Kit. Tras una serie de estudios enfase 1 y 2 que prueban la eficacia de imatinib en LMC enpacientes refractarios o intolerantes al tratamiento con IFN,se realiz un estudio multicntrico internacional (IRIS)cuyo objetivo fue comparar la eficacia y tolerancia de imati-nib con la de la combinacin de IFN y Ara-C27. Ambos pa-

rmetros ofrecieron resultados a favor del imatinib que, con


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menor toxicidad hematolgica yextrahematolgica, present ma-

yores tasas de respuesta citogenti-ca mayor y completa. Adems, lospacientes tratados con imatinibpresentaron una menor tasa deprogresin a FA y FB. La actuali-

zacin de los resultados de este es-tudio confirman estos resultados,colocando al imatinib como tra-tamiento de eleccin de primeralnea en pacientes con nuevo diag-nstico de LMC en FC. La res-puesta observada al imatinib fuedel 95% de respuesta hematolgi-ca completa, 87% de respuesta ci-togentica mayor y 79% de res-puesta citogentica completa28.

Sin embargo, la experienciacon imatinib pone de manifiesto

que existen enfermos resistentes alfrmaco, de entrada o tras una res-puesta transitoria29. Los mecanis-mos implicados en esta resistenciase pueden agrupar en dos tiposfundamentales: a) por reactivacinde BCR/ABL, y b) por interven-cin de otras vas a pesar de persis-tir la inhibicin de BCR/ABL. Es-tos pacientes presentan un peor pronstico y, por lo tanto,son susceptibles de recibir tratamientos ms agresivos. Lasestrategias disponibles para vencer esa resistencia son: ad-ministrar dosis incrementadas de imatinib, asociacin delimatinib con otros frmacos o realizar un trasplante alog-nico.

La administracin de dosis altas de imatinib en pacientesde nuevo diagnstico ha demostrado aumentar la tasa de res-puestas hematolgica, citogentica y molecular, alcanzandoen algunos casos la respuesta molecular completa, en la queno se detecta trnscrito de ARN BCR-ABL, situacin quehasta ahora slo era alcanzable mediante la realizacin de unalo trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH)30.

Un posible esquema de manejo teraputico se muestra enla figura 2. Estudios actuales tratan de encontrar los factoresque aporten informacin acerca de la respuesta de un pa-

ciente al imatinib con fines pronsticos y de evitar adminis-trar este frmaco a los pacientes que con gran probabilidadno van a responder y sean potenciales candidatos al TPH,puesto que no se conoce su repercusin en la supervivenciaal procedimiento.

Trasplante alognico de progenitores hematopoyticosEs la nica modalidad teraputica con capacidad curativa de-mostrada de la LMC. Su principal limitacin es la disponibi-lidad de un donante histocompatible, habitualmente un her-mano y la morbimortalidad asociada al procedimiento. Losresultados ms favorables se obtienen cuando se efecta enFC, en la que se consigue una supervivencia libre de enfer-

medad a largo plazo del 60% (25% en FA; 10% en FB)31

.

Otro factor importante para el xito del trasplante es el in-tervalo desde el diagnstico, siendo mejores los resultadoscuando ste no supera el ao. Otros factores que influyen enel resultado son la edad del receptor y la relacin de sexosentre receptor y donante. De esta forma, cuando los citadosfactores son favorables, la supervivencia libre de enfermedada largo plazo puede ser del 80%32.

La probabilidad de recada tras el trasplante en FC es del20% a los 8 aos del procedimiento, si bien la mayora de re-cadas ocurren en los 3 primeros aos. En tal caso, las posi-bilidades teraputicas son: retirada de la medicacin inmu-nosupresora, potenciando el efecto injerto contra leucemia;administracin de IFN; realizacin de un segundo trasplan-te; tratamiento con imatinib, e infusin de linfocitos del do-nante (ILD).

El uso de la ILD, debido al efecto injerto contra leuce-

mia, permite obtener remisiones duraderas en el 80% de lospacientes recados en FC, frente a slo un 20%-30% en fa-ses ms avanzadas de la enfermedad. Por otro lado, los bue-nos resultados referidos con el empleo de imatinib en la re-cada postrasplante han inducido a poner en marcha ensayosdestinados a evaluar el papel del imatinib, asociado o no a laILD, en esta situacin.

El desarrollo de registros internacionales permite encon-trar un donante no emparentado en aproximadamente un 60%de los pacientes sin familiar compatible. Los resultados del

TPH a partir de donante no emparentado son ms desfavora-bles que los del alo-TPH convencional. Una variedad de alo-

TPH an experimental es el que utiliza un rgimen de acondi-

cionamiento no mieloablativo, potencindose especialmente el


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Si < 40 aos y DnE alo-TPH de DnESi < 50 aos y donante familiar alo-TPH

Si < 50-70 aos y donante familiar alo-TPH no mieloablativoSi no donante altas dosis imatinib o pasar a IFN

Prdida de respuesta

Imatinib

Alo-TPHde Dne

< 30 aos y DnE No RHC a 3 mNo RCM a 12 mNo RCC a 18 m

Alo-TPH

< 35-40 aos 40-70 aos

Diagnstico de LMC

DonantefamiliarHLA id

No donantefamiliarHLA id

Inicio bsquedaDne + imatinib

RCC Seguir imatinib

Fig. 2. Algoritmo teraputico de la leucemia mieloide crnica (LMC). id: idntico; Alo-TPH: trasplante alog-nico de progenitores hematopoyticos; DnE: donante no emparentado; IFN: interfern; RCC: remisin citoge-ntica completa; RCM: remisin citogentica mayor; RHC: remisin hematolgica completa.



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efecto injerto contra leucemia. Su menor toxicidad permiteampliar el lmite de edad de pacientes que se trasplantan. Anteuna experiencia escasa con este tipo de procedimiento, su em-pleo debera limitarse a aquellos enfermos con LMC de altoriesgo no elegibles para el alo-TPH convencional.

Seguimiento (monitorizacin)Durante el tratamiento, la LMC puede ser monitorizada me-diante analisis citogentico convencional, FISH o reaccin encadena de la polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR) ysus variantes. La citogentica convencional tiene la ventaja dedetectar evolucin clonal, es decir detectar la aparicin de alte-raciones genticas secundarias. Sin embargo, una vez alcanzadala respuesta citogentica, la tcnica se hace poco sensible pues-to que habitualmente se analizan 20 metafases. La FISH es enesta situacin ms adecuada, ya que permite analizar un mayornmero de ncleos. Asimismo la PCR es mucho ms sensible,detectando la presencia de trnscritos de ARN, por lo que se

utiliza para la deteccin de enfermedad mnima residual (EMR).Se ha descrito la adquisicin de anomalas genticas en la

poblacin Phi negativa especialmente con el tratamiento conimatinib; estas alteraciones son las tpicas de SMD secunda-rio. Sin embargo no se conoce el significado clnico y pro-nstico que tiene este hallazgo33.

Leucemia neutroflicacrnica

La LNC es un SMPC muy pocofrecuente, caracterizado por laneutrofilia mantenida en la SP, lahipercelularidad medular debida aproliferacin granuloctica a ex-pensas fundamentalmente de neu-trfilos, y hepatosplenomegalia. Esun diagnstico de exclusin de to-das las causas de neutrofilia reacti-

va, incluyendo las discrasias plas-mticas y gammapata monoclonal,

y los otros SMPC1.

Clnica y diagnstico

La incidencia real es desconocida,pero las descripciones en la litera-tura son muy escasas. Ocurre enedades media y avanzada. Los ras-gos clnicos caractersticos son laanemia, esplenomegalia y, en oca-siones, hepatomegalia. La supervi-

vencia media es de 2 a 3 aos22.El recuento de neutrfilos ma-

duros est marcadamente aumen-

tado, siendo muy escasa o nula la

presencia en SP de precursores granulocticos. Pueden oca-sionalmente observarse rasgos displsicos inespecficos. Elndice de FAG est tpicamente elevado22.

En la figura 3 se muestra un algoritmo diagnstico degran utilidad34. Por definicin, el cromosoma Philadelphia yel reordenamiento BCR-ABL deben estar ausentes. Se handescrito una serie de anomalas citogenticas en los casos de

LNC; stas incluyen la +8, +9, +21, 11q-, y 20q-, aunque elcariotipo es ms frecuentemente normal22.

Tratamiento y evolucin

El tratamiento ptimo de la LNC no est claro. La irradia-cin esplnica o esplenectoma se ha utilizado para reducirla masa tumoral y paliar la sintomatologa abdominal. Laquimioterapia oral con citotxicos como el busulfn y la hi-droxiurea, aunque no son curativos, ayudan a controlar la ci-fra leucocitaria y mantener una fase crnica estable. Tam-bin tiene un papel el IFN, que aunque no est claro que

pueda restituir la hematopoyesis, s puede reducir la masatumoral. Dado el potencial de transformacin leucmico yneutrofilia progresiva refractaria, est justicado un trata-miento ms agresivo como el trasplante alognico en pa-cientes jvenes34.


Medicine 2004; 9(21): 1332-1346 133755

Leucemia neutroflicacrnica

Leucemia neutroflicacrnica con displasia

Rasgos displsicos

No

Cromosoma Phi, BCR-ABL

No

Presencia de paraprotenaGMSI/mieloma mltiple

No

Malignidad, infeccin, inflamacin, frmacos

Neutrofilia crnica

SReaccin

leucemoide

S

Considerarneutrofiliaasociada

a gammapata

SLMC varianteneutroflica

NoS

Fig. 3. Algoritmo diagnstico diferencial de la neutrofilia crnica. GMSI: gammapata monoclonal de signifi-cado incierto; LMC: leucemia mieloide crnica.



7/15

La transformacin blstica de la LNC se ha descrito enuna quinta parte de los casos comunicados en la literatura. Esposible que sea ms frecuente en los pacientes que presentandisplasia. En el resto de los pacientes la enfermedad terminacon un nmero progresivamente creciente de leucocitos cir-culantes que se hace refractario a la quimioterapia.

Policitemia vera

Las causas de una elevacin del hematocrito son mltiples(tabla 2). Ante tal situacin, se debe descartar en primer lugarla eritrocitosis esprea, es decir, relativa o falsa, en la que ladisminucin del volumen plasmtico por deshidratacin, hi-pertensin, preeclampsia, etc., produce una elevacin del he-matocrito pero sin que aumente la masa total eritrocitaria. Ensegundo lugar, ante una eritrocitosis real (aumento de la masaeritrocitaria total), se reconocen diversas causas; la principales el grupo de situaciones que cursan con hipoxia crnica (hi-pobrica, patologa pulmonar crnica, intoxicacin con mo-

nxido de carbono, cardiopata congnita cianosante, hemo-globinas con alta afinidad por el oxgeno), en las que lapolicitemia es reactiva y compensadora y est mediada poruna elevacin de la eritropoyetina (EPO). La produccin deEPO por tumores (hipernefroma, hepatocarcinoma, heman-gioblastoma cerebelar, meningioma, feocromocitoma, etc.) oen enfermedades renales (quistes, hidronefrosis, glomerulo-nefritis) es causa conocida de eritrocitosis. Tambin ocurreen casos de terapia con andrgenos. Por ltimo, ante un au-mento de masa eritrocitaria de causa desconocida, nos debe-mos plantear el diagnstico de policitemia rubra vera (PV),en la que existe una proliferacin autnoma de progenitoreshematopoyticos en la MO, independiente de la EPO. Deesta ltima situacin nos ocupamos en este captulo.

Al igual que el resto de los SMPC, la PV es el resultadode la proliferacin anormal de una clula madre pluripoten-te, que da lugar a una hematopoyesis clonal de hemates,granulocitos y plaquetas, predominando la hiperplasia eri-troide. La incidencia es aproximadamente de 2 casos porcada 100.000 habitantes y ao35.

Patogenia

A pesar de que la etiologa es desconocida, son destacablesalgunos hallazgos patognicos:

1. En los cultivos in vitro de progenitores hematopoyti-cos, se ha demostrado la hipersensibilidad de los progenito-res eritroides a la accin de la EPO, as como una capacidadde formacin de colonias Epo-independientes36,37.

2. Sobreexpresin de Bcl-XL, protena inhibidora de laapoptosis, lo que podra explicar la supervivencia indepen-diente del factor de crecimiento5.

3. La expresin disminuida del receptor de la trombopoye-tina (c-Mpl) en megacariocitos y plaquetas es caracterstica de lapolicitemia vera y de la mielofibrosis. Esta disminucin sugiereque, en estas situaciones, la proliferacin y diferenciacin de losmegacariocitos es independiente de la trombopoyetina11.

4. Elevada expresin del gen PRV-1 (Polycythemia RubraVera 1). Recientemente se ha relacionado la disminucin dela expresin de c-Mpl con la sobreexpresin del gen PRV-1.

La cuantificacin del mARN-PRV-1 puede tener utilidaddiagnstica al distinguir claramente las PV de las eritrocito-sis secundarias6-10.

Anlisis de clonalidad sealan que de un 60%-80% depacientes con PV presentan patrn clonal en los granuloci-tos y policlonal en los linfocitos T. Sin embargo, de forma si-milar a lo que ocurre en la trombocitosis esencial, algunosmuestran un patrn policlonal en los granulocitos.

La edad mediana en el momento del diagnstico es de 60aos, con un predominio masculino (1,2:1). Un 20% de pa-cientes se diagnostican de forma casual, a consecuencia de unanlisis de rutina. Alrededor de un 0,5% de pacientes con PVtienen una historia familiar de la enfermedad.

Diagnstico

ClnicaLa mayora de las manifestaciones clnicas son consecuenciadirecta de la proliferacin celular excesiva y se resumen en la

tabla 3. Las complicaciones trom-bticas ocurren en el 40% de lospacientes y es la principal causa demorbimortalidad en los pacientescon PV y parece que la reologa

sangunea es el principal factoretiopatognico, junto con la altera-cin de la funcin plaquetaria. Lastrombosis arteriales suponen dostercios de los casos e inciden fun-damentalmente en la circulacincerebral, coronaria y arterial peri-frica. Las trombosis venosasasientan sobre todo en las venasprofundas de las extremidades infe-riores (complicado o no con trom-boembolismo pulmonar [TEP]);tambin puede aparecer en venas

esplnica, heptica y mesentricas.


1338 Medicine 2004; 9(21): 1332-1346 56

TABLA 2

Diagnstico diferencial de las poliglobulias

Policitemia vera Poliglobulia secundaria Poliglobulia reactiva

Hematocrito Volumen eritrocitario N

Volumen plasmtico N/ N

Saturacin arterial O2 N /N N

Esplenomegalia S No No

Trombocitosis S No No

Leucocitosis S No No

Basofilia S No No

FAG N N

Vitamina B12 N N

EPO /N N

Mdula sea Hiperplasia global Hiperplasia eritroide N

BFU-E endgeno S No No

N: normal; : disminuido; : aumentado; FAG: fosfatasa alcalina granuloctica; EPO: eritropoyetina.



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Una complicacin especialmente grave es el sndrome de

Budd-Chiari38

. Otras manifestaciones vasculares de la PVson la eritromelalgia, la isquemia digital y las tromboflebitis.Los tres principales factores clnicos implicados en el riesgotrombtico son: la edad, la historia previa de trombosis y losrequerimientos de flebotomas.

Las complicaciones hemorrgicas son frecuentes en laPV (30%-40% de pacientes), siendo caractersticas la epista-

xis y las hemorragias retinianas (que se originan por unatrombosis de pequeas venas retinianas). Son frecuentes lashemorragias de origen gastrointestinal y cerebral.

El prurito generalizado se manifiesta en la mitad de lospacientes, puede provocarse o exacerbarse con el bao deagua caliente y puede llegar a ser intolerable y causar altera-

ciones psicolgicas en los pacientes.El diagnstico de la PV es fundamentalmente clnico. Latabla 4 muestra los criterios diagnsticos de PV establecidospor el Polycythemia Vera Study Group (PVSG), posteriormen-te modificados y ampliamente aceptados hoy en da en Eu-ropa. Consideramos importante matizar una serie de cues-tiones:

Parmetros hematolgicosDe los parmetros hematolgicos, el ms destacado es el au-mento de la masa total de hemates. Se observa microcitosis

y elevacin de la concentracin de hemoglobina (Hb). Elhematocrito es el mejor indicador biolgico para valorar lapoliglobulia, siendo mayor del 60% en ms de la mitad de lospacientes. Las otras series hematopoyticas estn afectadas,

encontrndose en la mayora de los pacientes leucocitosis (amenudo con basofilia) y trombocitosis.

Gentica y Biologa MolecularLas alteraciones citogenticas se pueden encontrar en mues-tras de MO aproximadamente en el 15% de los casos, sien-do caracterstico encontrar prdida o ganancia de materialgentico; las 5 alteraciones ms frecuentes son: del(20q), 9p+en cualquiera de sus formas, +8, 1q+ y del(13q). Dos terciosde los casos citogenticamente anormales tienen al menosuna de estas alteraciones. La adicin de la FISH aumenta elnmero de anomalas genticas detectadas y ayuda al cono-cimiento de la patogenia de la enfermedad39.

El estudio del patrn de inactivacin del cromosoma X(XCIP) mediante la tcnica de HUMARA aporta informa-cin sobre la clonalidad en gran parte de casos en los que nose detectan anomalas citogenticas40.

El cultivo in vitro de progenitores hematopoyticos deMO o SP demuestra crecimiento endgeno de colonias eri-troides13, es decir, independiente de la EPO. Este dato esmuy valioso en casos de pacientes que no cumplen todos loscriterios de PV, en el diagnstico diferencial de una eritroci-tosis secundaria o en determinadas situaciones clnicas quepueden ser la primera manifestacin de una PV, por ejemplouna trombosis esplcnica. Sin embargo no todos los pacien-tes que cumplen criterios de PV muestran este crecimiento.

EritropoyetinaLa medicin de la EPO srica muestra un nivel disminuidoen pacientes con PV. El rango normal de EPO srica es 4-26mU/ml. Sin embargo, as como una elevacin de la EPO su-giere hipoxia, una disminucin de la misma no excluye a lahipoxia como causa de una eritrocitosis.

Biopsia de mdula seaLa biopsia de MO no forma parte de los criterios diagnsticosdel PVSG, pero ofrece mucha informacin. La MO es hiper-celular, con una hiperplasia de las series eritroide, granuloctica

y megacarioctica, lo que es til en la diferenciacin con la po-licitemia secundaria. Se advierte un descenso o incluso ausenciade sideroblastos y hemosiderina en los macrfagos medulares;en algunos casos se observa fibrosis reticulnica en el momentodel diagnstico. Probablemente est indicado el estudio de la

MO mediante aspirado cuando se sospeche evolucin de la en-fermedad por un cambio en el curso clnico o analtico.

Parmetros bioqumicosOtros datos que nos ofrecen ayuda en el momento del diag-nstico son: elevacin de las FAG, habitualmente por enci-ma de 100, elevacin de la vitamina B12, de la lacticodeshi-drogenasa (LDH) y una disminucin de la ferritina srica y

el colesterol srico.


Medicine 2004; 9(21): 1332-1346 133957

TABLA 3

Policitemia vera. Manifestaciones clnicas

Sntomas (%) Signos (%)

Cefaleas 44 Pltora 75

Astenia 42 Inyeccin conjuntival 45

Molestias epigstricas 31 Esplenomegalia 65

Mareo 29 Hepatomegalia 41

Alteraciones visuales 25 Hipertensin 36Disnea 29 lceras cutneas 2

Prurito 29

Sudacin 33

Adelgazamiento 22

Parestesias 29

ngor 19

Gota 15

Epsitaxis 17

TABLA 4

Policitemia vera. Criterios diagnsticos del Polycythemia VeraStudy Group

A

A1 Aumento de la citemia (>25% del valor normal calculado)

A2 Ausencia de causa de poliglobulia secundaria

A3 Esplenomegalia palpable

A4 Marcador de clonalidad

B

B1 Trombocitosis (> 400 109/l)

B2 Leucocitosis neutroflica (neutrfilos > 10 109/l)

B3 Esplenomegalia demostrada por ecografa o gammagrafa

B4 Crecimiento de BFU-E caracterstico o disminucin de la EPO srica

Diagnstico de policitemia vera

A1 + A2 + A3 o A4

A1 + A2 + 2 criterios de la categora B

EPO: eritropoyetina.



9/15

Evolucin y pronstico

El curso natural de la PV pasa por una serie de fases; desdeuna inicial asintomtica en la que slo se detecta una eritro-citosis aislada y esplenomegalia, asociada o no a trombocito-sis, seguida por una fase de eritrocitosis sintomtica (faseproliferativa) y una fase inactiva en la que la enfermedad pa-rece estable. En el ltimo estadio de la PV (fase gastada o

spent phase), la masa eritrocitaria se normaliza e incluso apa-rece anemia; es caracterstica una reaccin leucoeritroblsti-ca con poiquilocitosis y dacriocitos en SP y esplenomegaliaprogresiva (signo clnico ms frecuente), debida a la hemato-poyesis extramedular (metaplasia mieloide). El patrn medu-lar de transformacin es la mielofibrosis, reticulnica y col-gena, con hipocelularidad y agregados de megacariocitosanmalos. La PV cursa con una baja incidencia de transfor-macin leucmica. Esto se manifiesta con la aparicin de for-mas inmaduras (blastos) y rasgos displsicos en MO y SP.Est cuestionado actualmente el que la transformacin bls-

tica sea parte de la evolucin natural de la PV, siendo posi-ble que est provocada, al menos en parte, por el tratamien-to quimioterpico, especialmente el 32P y los agentesalquilantes.

El pronstico de los pacientes depende de la naturaleza ygravedad de las complicaciones que presenten en su evolu-cin as como de la duracin de la fase crnica y de la evolu-cin a mielofibrosis; es infrecuente la transformacin a leu-cemia aguda, de mal pronstico.

Tratamiento

Los objetivos fundamentales del tratamiento son minimizaro eliminar el riesgo de trombosis mediante la reduccin de la

viscosidad sangunea, lo que se logra fcilmente por mediode sangras y mediante el uso racional de antiagregantes; y,en segundo lugar, frenar la proliferacin panmielsica y lametaplasia mieloide. Desde los primeros estudios de laPVSG41, se sabe que los pacientes tratados slo con sangrastienen menos transformaciones leucmicas y neoplasias se-cundarias que los tratados con P radiactivo o con citostticos.Como norma general, se indica la flebotoma a todos los pa-cientes con hematocrito superior al 54%42,43 (o menor enpresencia de otros factores de riesgo trombtico) hasta obte-

ner valores por debajo del 45% y mantenerse entre 42%-45%. Muchos pacientes no requieren otra terapia durantemuchos aos. Otros, sin embargo, debido a intolerancia a lasflebotomas o a la mieloproliferacin (manifestada por esple-nomegalia refractaria o un recuento leucocitario o plaqueta-rio elevado) o con alto riesgo trombtico, precisan introdu-cir agentes citotxicos en el manejo clnico (fig. 4.). Lahidroxiurea es el agente citorreductor ms utilizado, aunqueexisten dudas acerca de su leucemogenicidad a largo plazo.El IFN- es una alternativa prometedora, pero sus efectossecundarios limitan su utilidad, sobre todo en pacientes deedad avanzada. Por lo tanto, un manejo razonable es reservarel IFN para pacientes ms jvenes (1.500 109/l), especial-mente en pacientes con sintomatologa hemorrgica o de lamicrovascularizacin. Se ha demostrado recientemente quedosis bajas de cido acetilsaliclico (AAS) previene eficaz-mente la aparicin de complicaciones trombticas en pa-cientes con PV45.

El alo-TPH se ha utilizado en pacientes seleccionadoscon PV con el objetivo de erradicar el clon maligno. Los pa-cientes que se pueden beneficiar de esta tcnica son los quedesarrollan la enfermedad muy jvenes o evolucionan rpi-damente a mielofibrosis con metaplasia46.

La hiperuricemia debe tratarse con alopurinol. El pruri-to debe tratarse con ciproheptadina; si no se controla, puedeusarse IFN-. Durante la gestacin, la mayor parte de pa-cientes no precisan tratamiento. Si es preciso, se deben utili-zar las flebotomas y las bajas dosis de AAS.

Trombocitemia esencial

La trombocitosis es a menudo encontrada como una altera-cin analtica casual. En esta situacin se plantean una seriede diagnsticos diferenciales. La trombocitosis es general-mente un proceso reactivo (trombocitosis secundaria) a dife-rentes situaciones47 o est causada por un trastorno clonal dela mdula sea (SMPC); esta ltima categora incluye a latrombocitemia esencial (tabla 5).

Es un SMPC caracterizado por un incremento persisten-te de la cifra de plaquetas con hiperplasia megacarioctica de

la mdula sea. Contrariamente a lo que se pensaba, proba-


1340 Medicine 2004; 9(21): 1332-1346 58

Terapia citorreductoraConsiderar anagrelide para el control de la trombocitosis sintomtica

Si:Intolerancia a flebotomasMieloproliferacin progresiva

Riesgo de trombosis

Diagnstico de PV

FlebotomasMantener hematocrito < 45%

Interfernen pacientes

jvenes (< 50 aos)

Hidroxiureaen pacientes

de 50 a 70 aos

Busulfn o 32Pen pacientes

mayores (>70 aos)

Fig. 4. Algoritmo teraputico de la policitemia vera (PV).



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blemente se trate del SMPC ms frecuente, con 2-3 casospor 100.000 habitantes y ao1.

Aunque su etiologa es desconocida, se sabe que se origi-na en una clula madre pluripotencial hematopoytica. Losestudios de clonalidad demuestran que sta no est restringi-da a la lnea megacarioctica, sino que desde la clula CD34+toda su progenie est afectada; sin embargo tambin se haevidenciado que la TE es una enfermedad heterognea des-de el punto de vista de clonalidad no demostrndose en to-dos los pacientes que cumplen los criterios diagnsticos48.

La trombopoyetina (TPO) adems de otras citocinas (in-terleucina-6 [IL-6], IL-11) y sus receptores presentes tantoen los megacariocitos como en las plaquetas, son claves en laproduccin y diferenciacin megacarioctica. Por otro ladoel TGF-b es el ms potente inhibidor de la megacariopoye-sis. La TPO se une a las plaquetas circulantes siendo la TPOlibre la que se une y estimula a los megacariocitos, mante-nindose de este modo un nivel constante de plaquetas. Encaso de trombocitosis reactiva o secundaria existe un nivel

elevado de TPO (sintetizada en el hgado); sin embargo en latrombocitosis clonal (SMPC incluyendo a la TE) existe unparadjico normal o elevado nivel de TPO. Esto se debe auna alteracin de la expresin de c-Mpl en la serie megaca-rioctica. En el caso concreto de la TE, adems existe una hi-persensibilidad a la TPO de los progenitores megacariocti-cos47.

Clnica

La edad mediana en el momento del diagnstico es de 60aos, con un claro predominio femenino (1,6:1). Un 50% de

pacientes se diagnostican de forma casual, por una alteracin

analtica en pacientes asintomticos. Las manifestaciones cl-nicas ms frecuentes se resumen en la tabla 6. Las principa-les causas de morbimortalidad son los trastornos hemostti-cos; la mayora de pacientes sintomticos presentan clnicatrombtica y microcirculatoria, mientras que la hemorrgicaes infrecuente.

La trombosis arterial es mucho ms frecuente que la ve-

nosa; los territorios afectos son la circulacin cerebrovascu-lar, vascular perifrica, coronaria y los grandes vasos arteria-les y venosos. La afeccin isqumica cardaca puede causarsntomas anginosos o de infarto agudo de miocardio (IAM)en ausencia de aterosclerosis coronaria; lo mismo ocurre encasos de sintomatologa de claudicacin intermitente en laque no se demuestra patologa aterosclertica perifrica. Aligual que en la PV, el sndrome de Budd-Chiari tambinpuede ser la manifestacin inicial de la TE. Tambin puedendarse las complicaciones obsttricas como el aborto espont-neo (lo ms frecuente), retraso en el crecimiento fetal, muer-te intrauterina y prematuridad. Las manifestaciones oclusi-

vas microvasculares se producen principalmente en el

sistema vascular perifrico y sistema nervioso central. La eri-tromelalgia, fenmeno paradigmtico de la oclusin micro-

vascular, se caracteriza por una sensacin de quemazn, do-lor intenso y enrojecimiento de los dedos de las extremidadeso de la planta del pie.

Diagnstico

Parmetros hematolgicosLos parmetros hematolgicos ms caractersticos en el mo-mento del diagnstico aparte de la trombocitosis son la he-moglobina y hematocrito normales, leucocitosis moderada,presencia de alguna forma mieloide inmadura y basofilia dis-creta. La extensin de SP muestra agregados de plaquetas, amenudo de morfologa alterada (formas gigantes, vacuoliza-cin, hipogranularidad). El ndice de FAG puede estar nor-mal o aumentado.

Parmetros bioqumicosLos parmetros bioqumicos muestran normalidad de la fe-rritina, la velocidad de sedimentacin globular (VSG) y re-actantes de fase aguda, una variable elevacin de LDH, vita-


Medicine 2004; 9(21): 1332-1346 134159

TABLA 5

Causas de trombocitosis reactiva

Procesos transitorios

Prdida sangunea aguda

Rebote tras una trombopenia

Infeccin e inflamacin aguda

Respuesta al ejercicio

Procesos mantenidosDficit de hierro

Anemia hemoltica

Aesplenia (agenesia esplnica, esplenectoma)

Cncer

Enfermedad inflamatoria o infecciosa crnica

Enfermedades del tejido conecivo

Arteritis de la temporal

Enfermedad inflamatoria intestinal

Tuberculosis

Neumonitis crnica

Frmacos

Vincristina

cido-all-trans-retinoico (ATRA)

Citocinas

Factores de crecimiento

Adaptada de Schafer AI47.

TABLA 6

Trombocitemia esencial. Manifestaciones clnicas

Ninguna (50%)

Trombosis/isquemia grave (31%-83%)

Arterial: infarto cerebral, IAM, angina, grandes vasos

Venosa (4%): TVP TEP, esplcnica, Budd-Chiari, senos cerebrales

Oclusin microvascular/alteraciones de la microcirculacin (36%)

Perifrico: eritromelalgia, isquemia digital, cianosis, gangrena

Neurolgica: AIT, cefaleas, parestesias, alteraciones visuales, vrtigo

Hemorragia (5%)

Sangrado digestivo, hemorragias cutneas/partes blandas

Aborto (35% de los embarazos)

TVP: trombosis venosa profunda; AIT: accidente isqumico transitorio; IAM: infarto agudode miocardio; TEP: tromboembolismo pulmonar.

Tomada de Besses C48

.



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mina (B12) y urato e hiperpotasemia esprea. Un 3% de lospacientes presentan una gammapata monoclonal. La agre-gacin plaquetar puede ser normal, mostrar agregacin es-pontnea o hipoagregabilidad frente a adrenalina, adenosinadifosfato (ADP) o colgeno.

Mdula sea

La MO es normocelular o discretamente hipercelular ymuestra intensa hiperplasia megacarioctica (megacariocitosde gran tamao y ncleo multilobulado en cmulos), conhierro y sideroblastos normales o disminuidos, sin que ellorefleje necesariamente la existencia de ferropenia. El carioti-po de MO suele ser normal (frecuencia de alteraciones cito-genticas inferior al 5%) siendo la anomala ms frecuente latrisoma 9. Tambin se han descrito deleciones del brazo lar-go del cromosoma 20 y 13 (del20q, del13q) y trisomas 83.

Cultivo in vitrode progenitores eritroides y megacariocticosde sangre perifricaPresenta un caracterstico patrn de crecimiento endgeno

(formacin espontnea de colonias en ausencia de citocinasen el medio de cultivo) en el 90% de los pacientes. Por ello,esta tcnica es hoy en da la mejor herramienta en el diag-nstico de la TE13.

Marcadores molecularesLos 4 marcadores moleculares de los SMPC no LMC sonla clonalidad hematopoytica, la presencia de crecimientoendgeno de colonias eritroides y megacariocticas, expre-sin aumentada del gen PRV-1 y la reducida expresin delreceptor de la trombopoyetina (c-Mpl). Cada uno de estosmarcadores est presente en aproximadamente el 50% de lospacientes de TE. Parece que los tres primeros coinciden enla mayora de los pacientes y el ltimo se adquiere de formaindependiente.

Se ha postulado la distincin de dos tipos de TE. Una estcaracterizada por la clonalidad de la hematopoyesis, creci-miento endgeno en cultivos in vitro y sobreexpresin dePRV-1. El segundo subtipo presenta hematopoyesis policlo-nal, ausencia de crecimiento autnomo y nivel normal dePRV-1. Los pacientes del primer grupo parecen tener mayorriesgo de complicaciones tromboemblicas y ser susceptiblesde tratamiento ms agresivo. Otros trabajos rechazan estadistincin y dan ms importancia al valor del PRV-1 en dife-renciar a un subgrupo de TE con comportamiento ms pare-

cido a la PV (mayor incidencia de episodios trombticos)49

.Criterios diagnsticosLa ausencia de un marcador citogentico o molecular carac-terstico en la TE hace que su diagnstico sea de exclusinrespecto al resto de SMPC que pueden cursar con trombo-citosis, y a las trombocitosis secundarias. El grupo PVSG50propuso en 1986 unos criterios diagnsticos que fueron mo-dificados en 1997 y que constituyen el estndar diagnsticode referencia (tabla 7) a pesar de la reciente propuesta denuevos criterios diagnsticos de la OMS1. Cuando se aplicanestos criterios a los pacientes clasificados de TE segn laPVSG, se pueden distinguir claramente tres patrones histo-

lgicos que separan tres entidades: la TE verdadera, la fase

prefibrtica de la mielofibrosis idioptica y la mielofibrosisidioptica incipiente. Esta separacin tiene una repercusinclnica relevante, ya que los pacientes con TE verdadera pre-sentan una mayor supervivencia, baja evolucin a metaplasiamieloide y leucemia aguda en comparacin con los otrosgrupos.

Pronstico

La escasa literatura relativa al pronstico de la TE es contra-dictoria; esto se debe probablemente al reducido nmero depacientes, a la heterogeneidad de la presentacin y evolucin

y al hecho de que la deteccin de una fase fibrtica o de trans-formacin leucmica requiere un seguimiento prolongado.

Tratamiento

La estrategia teraputica en la TE (fig. 5) es un compromisoentre prevenir la aparicin de complicaciones trombticas ohemorrgicas y evitar, en lo posible, la toxicidad asociada alas diversas opciones teraputicas. La primera consideracindebe ser evaluar el riesgo trombtico (tabla 8), situando alpaciente en grupos de bajo riesgo (edad


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Mielofibrosis idiopticaEs un sndrome mieloproliferativo crnico caracterizado pormieloproliferacin, fibrosis intensa de la MO, mielemia yesplenomegalia progresiva debido a metaplasia mieloi-de. Constituye menos del 15% de los SMPC siendo el me-nos frecuente (incidencia 0,5 casos por 100.000 habitantes

y ao)1.

Patogenia

La etiologa de esta enfermedad es desconocida. Estudios declonalidad han establecido que es una clula hematopoyticala responsable de la proliferacin y no los fibroblastos, queno forman parte del clon patolgico. La proliferacin fibro-blstica de la mdula sea se debe a la liberacin del factorplaquetario de crecimiento (PDGF), producido por los me-gacariocitos y monocitos y almacenado en las plaquetas.

Tambin interviene el TGF- que regula la sntesis de lamatriz extracelular, y la calmodulina, sustancia mitgenapara los fibroblastos52.

En la MFI, por lo tanto, existe una expansin primariaclonal de una clula hematopoytica y una mielofibrosis se-cundaria (probablemente no clonal) que se deben a altera-

ciones del estroma y una excesiva produccin de factores decrecimiento hematopoytico, fibrognicos y angiognicospor parte de las clulas hematopoyticas (CD34+, megaca-riocitos, monocitos, etc.). Como consecuencia, las clulas delestroma tambin producen exceso de citocinas y factores decrecimiento, perpetuando el ciclo.

Clnica

Afecta principalmente a personas de edad avanzada, con unamediana de edad al diagnstico de 65 aos. No tiene un cla-ro predominio en cuanto al sexo. La sintomatologa suele serde inicio insidioso y se debe fundamentalmente a la anemia,el estado hipercatablico y la esplenomegalia. Las manifesta-ciones ms frecuentes son las derivadas de estas tres situacio-nes y se resumen en la tabla 9. Hasta el 25% de pacientes es-tn asintomticos.

Diagnstico

Parmetros hematolgicosLa anemia normocroma y normoctica, de origen multi-factorial (disminucin de la produccin, eritropoyesis ine-ficaz, hiperesplenismo, hemlisis inmune y en ocasionesferropenia), es la manifestacin ms frecuente (80% de loscasos) en el momento del diagnstico. El examen morfol-gico de la SP muestra anisopoiquilocitosis, dacriocitos yuna reaccin leucoeritroblstica, es decir, presencia de c-lulas inmaduras de series roja y mieloide. Puede existir leu-cocitosis, con o sin basofilia, trombopenia o trombocitosis,aunque con alteraciones morfolgicas de las plaquetas(distrombopoyesis). El ndice de FAG suele hallarse ele-

vado.

Parmetros bioqumicosLa alteracin bioqumica ms frecuente es el aumento de laLDH, como manifestacin del elevado recambio celular;otras son la elevacin de la fosfatasa alcalina, vitamina B 12, ycido rico. Con cierta frecuencia se presentan alteracionesde la inmunidad (inmunocomplejos [IC] circulantes, anti-cuerpos antitisulares, etc.).

La puncin medular habitualmente es seca en fases evo-

lucionadas; anteriormente pueden observarse los caracte-


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Tratamiento citorreductor:IFN o anagralide en pacientes

jvenesHidroxiurea en el resto

No tratamiento citorreductorReconsiderar

si aparecen complicaciones

Diagnstico de TE

Si:Historia de trombosis previa

Clnica trombtica

Clnica hemorrgicaPlaquetas > 1.500 109/lEdad > 60 aos

Si:Asintomtico

Plaquetas < 1.500 109/l

Edad < 60 aos

Fig. 5. Algoritmo teraputico de la trombocitemia esencial (TE). IFN: interfe-rn.

TABLA 8

Trombocitemia esencial. Factores de riesgo trombtico y hemorrgico

Trombosis Hemorragia

Riesgo aumentado Historia previa de trombosis Trombocitosis > 1.500 109/l

Edad >60 aos AAS o AINE

Tabaquismo

Difcil control de la trombocitosis

Crecimiento endgeno

Riesgo no aumentado Grado de trombocitosis Tiempo de hemorragiaprolongado

Funcin plaquetar in vitro Funcin plaquetar in vivo

AAS: cido acetilsaliclico; AINE: antiinflamatorios no esteroideos.

TABLA 9

Mielofibrosis idioptica. Manifestaciones clnicas

Fiebre, prdida de peso, sudacin nocturna

Sndrome anmico

Molestias y/o dolor en hipocondrio izquierdo

Ditesis hemorrgica

Gota y/o litiasis renal

Infeccin

Diarrea

Prurito



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rsticos megacariocitos dismrficos e hiperplasia hemopo-ytica.

Alteraciones citogenticasSe pueden observar alteraciones citogenticas en proporcin

variable (20%-70%) de los casos, siendo frecuentes las alte-raciones numricas de los cromosomas 7, 8 y 9, y las estruc-

turales de 1q, 5q, 13q y 20q. La aplicacin de la gentica mo-lecular (FISH) detecta deleciones de 13q14, lo que sugiereque exista a ese nivel un gen supresor, patognicamente im-portantes en la MFI3.

Mdula seaEl mejor mtodo de evaluar la fibrosis es la biopsia medular,que evidencia 4 cambios histolgicos en mayor o menor gra-do: hiperplasia hemopoytica, fibrosis reticulnica, fibrosiscolgena y osteoesclerosis. Son llamativos los cmulos demegacariocticos intensamente anmalos. Lennert et al53 de-finieron tres patrones histolgicos fundamentales: fase celu-lar, en la que predomina la hiperplasia hematopoytica; mie-

lofibrosis sin osteoesclerosis, con fibrosis reticulnica ycolgena; y mielofibrosis con osteoesclerosis, en la que ade-ms existe neoformacin sea, con una celularidad prctica-mente desaparecida.

Diagnstico diferencialDada la gran heterogeneidad en la forma de presentacin dela MFI, su diagnstico diferencial es muy amplio. En el casode las formas celulares, debe establecerse el diagnstico dife-rencial con otros SMPC (formas incipientes de LMC, fasesiniciales de PV y ciertos casos de TE), as como la leucemiamielomonoctica crnica y reacciones leucemoides. La exis-tencia de pancitopenia y hepatoesplenomegalia hace consi-derar al inicio la posibilidad de una hepatopata. Deben te-nerse en cuenta asimismo otras enfermedades que afectan ala MO y provocan fibrosis medular secundaria, como ciertasneoplasias (enfermedad de Hodgkin [EH], linfoma noHodgkin [LNH], tricoleucemia, mielofibrosis aguda, mielo-displasias) o infecciones crnicas como la tuberculosis, labrucelosis o la sfilis.

Evolucin

La MFI sigue un curso crnico, caracterizado por la anemi-

zacin progresiva, molestias derivadas por la esplenomegaliay los sntomas constitucionales. Parecen existir dos grupos depacientes; uno mayoritario, en el que la enfermedad sigue uncurso indolente y la supervivencia es prolongada (unos 8aos) y otro, que se comporta de modo ms agresivo y deevolucin subaguda (supervivencia 2 aos). Las infecciones,las hemorragias y las complicaciones vasculares constituyenlas causas habituales de muerte. La probabilidad de evolu-cin a leucemia aguda, de mal pronstico, es del 20% a los10 aos, aumentando en pacientes esplenectomizados. Unaproporcin de enfermos fallece por hipertensin portal o in-suficiencia hepatocelular secundaria a la metaplasia mieloidemasiva del hgado o por insuficiencia cardaca de origen he-

mosidertico.

Entre los SMPC, la MFI es la que tiene peor pronstico,con una supervivencia media de 3 a 5 aos. Sin embargo haymarcadas diferencias entre pacientes. Los parmetros quepermiten predecir la evolucin de la enfermedad son, entreotros, la existencia de anemia, esplenomegalia, leucopenia oleucocitosis, presencia de fibrosis medular y el nmero de c-lulas CD34+ circulantes en SP52.

Tratamiento

Ante la inexistencia de una terapia curativa en la mayora delos casos, el manejo est encaminado a mejorar la sintomato-loga52. El 30% de los pacientes estn asintomticos y no re-quieren tratamiento hasta que se evidencie riesgo de padecercomplicaciones. En la formas proliferativas, la quimiotera-pia oral es el tratamiento de eleccin para el control de la leu-cocitosis, trombocitosis u organomegalias, siendo la hidroxiu-rea el frmaco ms eficaz. Se pueden utilizar anabolizantes,corticoides e incluso ciclosporina A para el tratamiemto de la

anemia, siendo ms utilizada la EPO, aunque con poca efec-tividad. La esplenectoma se practica en casos de citopeniasintensas refractarias, hipertensin portal, esplenomegalia sin-tomtica y resistente o anemia hemoltica refractaria.

El alo-TPH tiene un papel en pacientes jvenes con fac-tores de mal pronstico. En el resto, parece ms razonable re-servar el trasplante para cuando aparezcan dichos factores o sedemuestren alteraciones citogenticas, hecho asociado a unaumentado riesgo de evolucin a leucemia aguda. La experien-cia con el acondicionamiento no mieloablativo es muy limitada,por lo que slo puede ofrecerse de manera razonable a pacien-tes con MFI de alto riesgo mayores de 45 aos con enfermedadsintomtica y fracaso del tratamiento convencional54.

Leucemia eosinoflica crnica/sndromehipereosinoflico

Son muchas las situaciones que cursan con elevacin del n-mero de eosinfilos en la sangre perifrica, pudindose cla-sificar en diferentes grupos1,55:

1. Eosinofilia reactiva. Es la causa ms frecuente de eosinofi-lia. El motivo ms frecuente es la infeccin por parsitos, en-

fermedades atpicas (pases industrializados), enfermedadespulmonares, colagenosis, etc. Tambin puede ser reactiva aenfermedades neoplsicas, habitualmente de origen hemato-lgico (leucemia aguda linfoblstica, enfermedad de Hodg-kin, proliferaciones linfoides de estirpe T, mastocitosis, etc.).Es importante destacar que en estos casos la eosinofilia noforma parte del clon neoplsico, sino que es consecuencia dela secrecin de citocinas por parte de las clulas tumorales.

2. Eosinofilia acompaante a trastorno hematopoytico clonal(SMPC, sndromes mielodisplsicos, leucemias agudas, sndrome8p11, etc.). En este caso, los eosinfilos que son clonales,forman parte del trastorno hemopoytico, es decir derivan

de la misma clula madre alterada.


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3. Eosinofilia aislada. Se trata de una poblacin celular inte-grada nicamente por eosinfilos que aparece en un pacien-te sin causa demostrable, lo que precisa de una minuciosahistoria clnica, exploracin fsica y pruebas complementa-rias. Ante esta situacin, dos posibles diagnsticos se nospresentan: a) sndrome hipereosinoflico (SHE): la poblacinde eosinfilos no muestra clonalidad mediante los estudios

disponibles en la actualidad, y b) leucemia eosinoflica crni-ca (LEC): se demuestra clonalidad de la poblacin de eosi-nfilos mediante signos directos (citogentica, XCIP) o indi-rectos (presencia de blastos en SP o MO). Es esta ltimaentidad la que describiremos en esta revisin.

4. LEC/SHE. La LEC es un SMPC en el que hay una pro-liferacin clonal, autnoma de los precursores eosinoflicos;provoca una elevacin mantenida en el nmero de eosinfi-los en la MO, SP y tejidos. La OMS1 ha establecido los cri-terios diagnsticos de la LEC y el SHE. El recuento de eo-sinfilos ha de ser superior a 1,5 109/l en SP, no debe haberms de un 20% de blastos y el cromosoma Ph debe haberse

excluido. En este punto se debe demostrar clonalidad paraestablecer el diagnstico de LEC; en muchos casos no es po-sible demostrar clonalidad de los eosinfilos ni datos suges-tivos de la misma; en estos casos se diagnostica de SHE, unaeosinofilia en la que no se encuentra causa y no se puede de-mostrar clonalidad de los eosinfilos.

La dificultad en demostrar clonalidad de los eosinfiloses el motivo por el que probablemente se sobrevalora el n-mero de casos de SHE y se infravalora el de LEC. Reciente-mente se ha avanzado mucho en el campo de la gentica mo-lecular, revelando alteraciones moleculares presentes enpoblaciones de eosinfilos, que no slo demuestran que setrata de una poblacin clonal sino que pone de manifiesto elmecanismo patognico de esta alteracin al menos en unaparte de los casos. Es muy probable que en el futuro se sigandescubriendo alteraciones moleculares que hagan que sediagnostiquen ms casos como LEC y menos como SHE.

Evolucin

La eosinofilia mantenida en el tiempo, de cualquier etiolo-ga, puede producir dao orgnico por la secrecin constan-te de las citocinas proinflamatorias acumuladas en los grnu-los eosinfilos, adems de la infiltracin leucmica tisular.

Aunque casi todos los rganos del organismo pueden verseafectados, los ms daados son el corazn (tanto el aparatovalvular como el miocardio), la piel, los pulmones y el siste-ma nervioso central y perifrico.

Tratamiento

En eosinofilias reactivas el tratamiento debe ser dirigido ala causa que las origina. Las eosinofilias clonales que acom-paan a otros trastornos hematopoyticos no requieren untratamiento especfico adems del de la patologa prima-ria. Por ltimo, las eosinofilias aisladas de causa descono-

cida (LEC/SHE) debern ser sometidas a un profundo es-

tudio repetido en el tiempo para intentar demostrar la clo-nalidad de los eosinfilos. Si sta es demostrada se debe ad-ministrar un tratamento dirigido a una diana molecularconcreta; gran parte de las alteraciones moleculares descri-tas implican a TK (PDGF-TK) alteradas y, de un modo si-milar a lo que ocurre en la LMC, la mayora de estos pa-cientes responden al inhibidor de la TK imatinib

mesilato56,57

. En los pacientes en que no se demuestre clo-nalidad, se debe tratar de paliar el efecto de las accionesproinflamatorias de los eosinfilos. Se han empleado corti-coides, IFN-, inhibidores de los leucotrienos, inmunosu-presores y citotxicos, con diferente resultado. De modoexperimental se han utilizado anticuerpos contra IL-5 yotras molculas que intervienen en los procesos de diferen-ciacin y accin de los eosinfilos. Dado el mal pronsticode esta patologa, en ocasiones requiere tratamiento agresi-

vo e, incluso, trasplante alognico de MO55.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis

Ensayo clnico controlado

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03.016 Síndromes mieloproliferativos crónicos

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