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Visin retrospectiva de la farmacologa de los digitlicosDr. Francisco Herrera

Miembro Correspondiente Nacional

Gac Md Caracas 2000;108(2):157-168

Por sugerencia de mi maestro y ductor, el Dr.Antonio Sanabria, he escogido los aspectos histricosy farmacodinmicos de la digital como tema de mitrabajo de incorporacin como Miembro Corres-pondiente de esta Corporacin. A pesar de que ya hepresentado una comunicacin referente a las basesinicas de la accin inotrpica de los digitlicos, megustara demostrar con este trabajo que no hay temasagotados, pero tampoco dar pie a que se aada laexpresin: slo cerebros agotados.

La historia de la farmacologa de los digitlicoscomienza en la antigedad si aceptamos la definicinde farmacologa como el estudio de los compuestosque interactan con los seres vivientes. Moderna-mente se considera que dicha interaccin tiene lugarmediante procesos qumicos tales como la unin amolculas receptoras que activan o inhiben losprocesos orgnicos (1). El reconocimiento de queciertos compuestos de origen vegetal, animal omineral actan sobre los seres vivientes dataprobablemente desde los albores de la especiehumana. No obstante, es slo con la aparicin de losmanuscritos cuando se demuestra que las culturasde la antigedad reconocan ciertas drogas comoespecficas para muchas afecciones. El papiro deEbers (1500 aC.) menciona la escila (Urgineamaritima) y la medicina tradicional china, cuyosdocumentos ms antiguos datan del ao 3000 aC.,dan a conocer el uso de la piel desecada de sapocomo especfico contra los dolores de muelas y elsangrado de las encas; la medicina occidentaltambin emple la piel pulverizada de sapo en elt ra tamiento de la h idropes a has ta que fue

reemplazada por la digital (2). Ambos productosnaturales contienen glicsidos de accin cardiot-nica: los escilarenos en la primera y las bufaginas obufanolidas en la segunda. Ya en el ao 500 aC., ladigital era conocida y se empleaba externamentecomo antiinflamatorio. Hacia 1250, el tratado galsMeddygon mydmai le da el nombre de foxes glofa(foxglove en ingls), y la considera como unespecfico para cefaleas y espasmos.

Leonhard Fuchs, hacia 1542, describe la planta yrealiza las primeras ilustraciones de la Digitalispurpurea (Figura 1), D. lutea y D. lanata (Figura 2).

Reconoce su accin diurtica y purgativa y lallama digitalis.

Trabajo de incorporacin a la Academia Nacional de Medicina comoMiembro Correspondiente Nacional Puesto N 6, presentado en lasesin del 17 de febrero de 2000.

Figura 1. Digitalis purpurea.

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Figura 2. Digitalis lanata.

Figura 3. William Withering. Grabado. Tomado de (4).

A lo largo de los siglos XVI y XVII es mencionadapor diversos autores, entre otros Dodoens, quienesadvierten sobre el peligro de su uso indiscriminado.Parkinson en 1640 confirma su uso popular en eltratamiento de la epilepsia y el bocio (3).

El estudio sistemtico del empleo de la digital enteraputica comienza con el mdico y botnicoingls, William Withering (Figura 3 y 4).

Figura 4. William Withering. Retrato pintado por vonBreda 1792.

En 1775, Withering fue informado por unaherbolaria, Mother Hutton, de las propiedadesdiurticas de una pocin en cuya preparacinentraban gran nmero de hierbas presuntamentemedicinales entre las cuales se encontraba la digital.En Withering se combinaron fel izmente dosintereses: la botnica y la medicina. Esta asociacinde dos disciplinas es muy comn en aquellas perso-nas que han hecho contribuciones importantes alconocimiento. A pesar de que su inters por labotnica floreci tardamente, cuando Withering yacontaba con treinta aos de edad, lleg a ser uno delos grandes botnicos y quizs el ms grande de losbotnicos de la medicina (4).

A la edad de 21 aos ingres a la escuela demedicina de la Universidad de Edimburgo, cuyaexcelente reputacin ya comenzaba a despuntar enesa poca. Estudi anatoma bajo los Monro, padree hijo, este ltimo descubridor del agujero de Monro.Monro, padre, hijo y nieto constituyeron una dinastaanatmica en Edimburgo. El nieto del primero,Alexander Monro, tertius, quien vivi entre 1773 y1859, accedi a la ctedra de anatoma en 1798 yprobablemente coincidi con Jos Mara Vargas enEdimburgo.

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Withering disfrut enormemente de la ciudad deEdimburgo. Tuvo como maestros a Joseph Black enqumica, William Cullen en prctica mdica, RobertWhytt en neurologa, John Hope, el fundador delJardn Botnico de Edimburgo, en botnica. Elinters de Withering por esta ciencia puede habersido despertado por Richard Pulteney, estudioso dela botnica inglesa. En Londres, durante susvacaciones, asisti a las clases de William Hunter enla calle Great Windmill. Aunque conoca el latn, noera un latinista. Es ms, consideraba nuestraexistencia demasiado corta para aprender tantossignos que significan la misma cosa refirindose alaprendizaje de idiomas diferentes al ingls.

Despus de graduarse en 1766 se estableci enStafford, villa vecina de Wellington, de donde eraoriginaria su familia. Esta regin de Inglaterra erafundamentalmente rural. La digital, que hara famosoa Withering, era abundante; creca como maleza enlas regiones centrales y occidentales de Inglaterra.Es la ms notable y bella de las flores silvestres: unaespiga de flores grandes y purpreas que se elevanpor encima de helechos, sotos y a lo largo de lossetos vivos. La inflorescencia en espiga puedealcanzar un metro y medio e incluso ms (ver Figura1).

Los capullos inferiores abren en la primerasemana de junio y la onda purprea va ascendiendohasta que a fines de julio slo persisten dos o tresflores en lo alto de la inflorescencia, tan frescas ybellas como las que abrieron primero.

Withering no mostr inters por la botnicadurante su poca de estudiante en Edimburgo. Perohay indicaciones de que su inclinacin hacia estadisciplina se debi a una razn romntica. Entre susprimeros pacientes figur la Srta. Helena Cooke,posteriormente la Sra. Withering, quien se interesabapor la pintura de flores. Durante la enfermedad yconvalecencia de la Srta. Cooke, Withering recogaplantas para que ella las empleara como sujeto parasus dibujos. Es de suponer, pues, que el inters deWithering por la botnica puede haberse iniciado enla primavera y verano de 1768. No obstante, fueslo 17 aos ms tarde, en 1785, cuando Witheringse decidi a publicar su famosa obra sobre la digital.

Erasmus Darwin, abuelo de Charles Darwin, seinteres por el progreso profesional de Withering enesta poca. Pero es interesante constatar los celosprofesionales y animadversin que Darwin mani-fiesta hacia Withering cuando ste lo eclipsa comobotnico y como mdico.

Withering se interes tambin por la qumica.Fue el descubridor de la prueba de la barita paradetectar sulfatos. Perteneci a la Lunar Societyconstituida por un grupo de intelectuales que sereunan la noche de luna llena para aprovechar lailuminacin que sta prestaba a los caminos enaquella poca cuando no exista alumbrado pblico.Esta sociedad floreci en Birmingham. Entre susmiembros se encontraban James Watt, Erasmus Dar-win, Joseph Priestley, el descubridor del oxgeno.Aunque Withering se opona a la teora del flogiston,renunci a sus investigaciones a favor de Priestley yLavoisier.

Era un mdico muy observador. Propuso que laescarlatina era casi tan contagiosa como la viruela yel sarampin. Pens que era causada por animlculoscapaces de reproducirse o por miasmas que, medianteuna fermentacin poco conocida hasta el momento,incorporaba partculas a su propia naturaleza.

Es interesante recordar las circunstancias quecondujeron a Withering hacia el conocimiento delempleo teraputico de la digital. En 1775 se le pidisu opinin sobre una pocin para la cura de lahidropesa que resultaba eficaz cuando otros mediosfracasaban. Dicha pocin estaba compuesta porveinte o ms yerbas. Withering determin que elagente activo era la digital.

El empleo de la digital como remedio casero paracasos de hidropesa era probablemente tan conocidoen los medios rurales de Shropshire como lo era lavacuna entre las ordeadoras de Gloucestershire entiempos de Jenner. Pero se requera de hombrescomo Withering y Jenner para desarrollar y difundirla digital y la vacuna.

En general, las pociones que contenan la digitalse empleaban por sus violentos efectos emticos ypurgativos; su accin diurtica parece haber pasadoinadvertida. La digital era empleada a dosis excesi-vas. Withering comentaba el caso de un comerciantecuya esposa coci un gran puado de hojas de digitalen media pinta (aproximadamente 280 ml) de agua,brebaje que el paciente ingiri de una sola vez. stepresent vmitos incoercibles, visin borrosa y unpulso de 40 pulsaciones por minuto. El pacientesobrevivi milagrosamente.

Inicialmente, Withering emple una decoccinde digital que posteriormente sustituy por unainfusin y finalmente se decidi por el polvo dehoja. Recomend recolectar hojas inmediatamenteantes de la floracin, retirar la nervadura central,

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desecar las hojas al sol o ante el fuego y pulverizarlapor frotamiento hasta obtener un bello polvo verde.Withering recomendaba una dosis de un grano (60mg) de polvo de hoja dos veces al da, prcticamenteequivalente a la recomendada hasta fecha recientecomo dosis de mantenimiento de polvo de hoja: 0,10g diarios (5).

Withering administraba la droga hasta que semanifestasen sus efectos sobre los riones, elestmago, el pulso o los intestinos; debe detenersesu administracin al aparecer uno de estos efectos.

Ya en 1779 comenz a generalizarse el uso de ladigital pero con serio peligro para los pacientes, porsu empleo poco racional. El Dr. Fowler (famoso porel liquor potassii arsenitis de Fowler) inst a Withe-ring a que publicara sus experiencias con el fin deevitar que un frmaco tan til como la digital fueradesacreditado y condenado al olvido.

En 1783, la salud de Withering present seriosquebrantos, evidencia de la tuberculosis pulmonarque lo aquejaba. Suspendi el ejercicio profesionaly aprovech este tiempo para preparar varias publi-caciones. Sin lugar a dudas, la ms importante fue:An account of the foxglove, un clsico de lamedicina casi imposible de obtener hoy en da. En1932, Maggs Brothers, libreros de Londres, ofrecanun ejemplar por 52 libras 10 chelines, o sea 262,50dlares de la poca (Figura 5).

En este libro de 207 pginas, Withering cita 163casos bien descritos. El gran farmaclogo deEdimburgo, Arthur Robertson Cushny, consideraque Withering no slo introdujo la digital en laprctica mdica, sino que tambin estableci susprincipios teraputicos que prcticamente hanpermanecido invariables hasta la fecha.

La seccin final del libro es la ms importante.All expone Withering sus conclusiones. Resu-mindolas:Preparacin: la hoja de digital se debe recolectar alcomienzo de la floracin y el polvo de hoja eselaborado como se explic anteriormente.Efectos, reglas y precauciones: altas dosis producennuseas, vmitos, mareos, visin borrosa, los objetosaparecen de color verde o amarillo, diuresis, bradi-cardia, sudor fro, convulsiones, sncope y muerte.A dosis inferiores los efectos no son tan intensos.No es necesario suministrar dosis tan altas que causennuseas y debe administrarse cautelosamente en lasdosis antes mencionadas.Constitucin de los pacientes: la digital es rara vezeficaz en personas de gran for taleza f s ica,complexin florida y pulso apretado, delgado yfuerte. Si la ascitis es tensa, dura y circunscrita y siel anasarca (edema) de los miembros es slido yresistente hay pocas esperanzas. Al contrario, si elpulso es dbil, intermitente, el rostro plido y loslabios lvidos, la ascitis fluctuante y el edema de lasextremidades guarda la impresin del dedo, la diu-resis ser efectiva.Inferencias: La digital no acta universalmentecomo diurtico pero lo hace ms frecuentementeque otros medicamentos y cuando otros mtodoshan fracasado; es menos txica que la escila. Encaso de complicaciones graves slo se obtiene unatregua que puede ser til en el combate de laenfermedad original.

De esta manera supo Withering que la digitalactuaba en slo algunos tipos de hidropesa. Sinembargo, no asoci su accin teraputica con susefectos sobre el corazn. Reconoci, no obstanteque afectaba la actividad cardaca ya que escribi:[la digital] tiene tal grado de poder sobre el movi-miento del corazn como no haba sido observadoen ningn otro medicamento, ste [poder] puede seraprovechado con fines salutferos. Posiblementeel primero que le atribuy a la digital una accinprimaria sobre el corazn fue John Ferriar, quienadems releg el efecto diurtico a un segundoplano.

Figura 5. Pgina titular del libro clsico de Withering:An account of the foxglove. Tomado de (4).

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En 1786 alquil Edgbaston Hall, en las afuerasde Birmingham. All trabaj intensamente; edit yrevis las ediciones de sus publicaciones botnicas(Figura 6).

Figura 6. Residencia de Withering. Edgbaston Hall.Edgbaston, Birmingham, Inglaterra. Siglo XVIII. Tomadode (4).

Figura 7. Tumba de Withering. Edgbaston Old Church,Edgbaston. Inglaterra. Tomado de (4).

Para fines de la dcada de los sesenta del siglopasado, Trousseau, en su magistral descripcin delas afecciones orgnicas del corazn en su CliniqueMdicale de lHtel-Dieu de Pars (6), preconiza eluso de purgantes, el incremento de la diuresis y elempleo del vino diurtico del Htel-Dieu en cuyacomposicin entra la digital, la escila, el acetato deamonio y el vino blanco. Trousseau considerabaque estos medicamentos aliviaban los sntomas delas afecciones orgnicas del corazn, atribuidaspor l a procesos patolgicos a nivel de los orificiosy vlvulas del corazn. No obstante, hace notarque el trastorno valvular u orificial no es suficientepara explicar la hidropesa, anasarca y derrames delas cavidades serosas. Ya prevea causas mscomplejas de la retencin hidrosalina, las cuales hansido objeto de revisin por Sanabria (7).

Todava a fines del siglo XIX se emplea la digitalpara el tratamiento de las enfermedades mentales.Uno de los enfermos ms famosos fue Vincent vanGogh quien fue paciente del Dr. Paul-FerdinandGachet. Este ltimo se interes en el empleoteraputico de la digital y van Gogh pinta dos retratosdel Dr. Gachet donde aparecen unas plantas de digi-tal (8) (Figura 8).

Para la profilaxia y el tratamiento de la hidrofobiapreconiz la irrigacin mediante una jeringa de lasperforaciones hechas por los dientes del animal ycauterizacin de la herida. A los asmticos lesrecomendaba viajes por mar, y cambio de residenciaas como tambin evitar las camas con cortinajes yedredones de pluma; hoy en da se atribuira elalivio de los sntomas a la eliminacin de alergenos.

Un mes antes de su muerte se mud a la casa delqumico Priestley. Esta casa haba sido destruidapor el populacho enardecido que atac a Priestley ysu familia por su presunto jacobinismo. Su muertese produjo en esta casa en octubre de 1799. Unvisitante ante su lecho muerte, hizo un retrucanointraducible: The flower of English physicians isindeed Withering. Withering significa en inglsmarchitndose (Figura 7).

Una vez que se estableci la utilidad teraputicade la digital, se realizaron esfuerzos para aislar susprincipios activos para controlar mejor su dosifi-cacin. En 1824, Auguste le Royer obtuvo unextracto etreo de la hoja, muy potente y peligroso.Otros extractos y fracciones fueron obtenidos ydenominados digitalina como la de Homolle en 1845y en 1869, la famossima Digitalina Nativelle, unextracto alcohlico-clorofrmico de las hojas de laplanta, posiblemente idntico en composicin a ladigitoxina de Schmiedeberg aislada en 1875 (3).

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Con motivo del bicentenario del descubrimientode la utilidad teraputica de la digital, Sanabria haceun rpido recuento de la historia de la droga (9).Este autor seala que James Mackenzie en 1910 yThomas Lewis en 1919 consideraban que la digitalproduca efectos beneficiosos en la fibrilacin au-ricular por su efecto bradicardizante. Pero ya en1910, Wenckebach indicaba que la digital era til enel tratamiento de la insuficiencia cardaca congestivacon ritmo sinusal. Lo mismo sostenan Cushny enInglaterra en 1925, Vaquez y Lutembacher en Franciaen 1928 y Fraenkel en Alemania en 1934.

Desde que Gold y Cattell (10) demostraron en1940 que la digital tena un efecto inotrpico positivodirecto sobre el miocardio, la investigacin se hadirigido hacia sus principales reas de actividadcelular y subcelular. No obstante, y a pesar de losavances farmacolgicos, el pronstico de la insufi-ciencia cardaca congestiva es poco satisfactorio(1). La razn fundamental de esta situacin resideen que entre las causas principales de la insuficienciacardaca congestiva se encuentran la hipertensinde larga duracin, la cardiopata coronaria y entrenosotros, la cardiopata chagsica; todas enfer-

medades que conducen al agotamiento de la reservafuncional y de los mecanismos compensatorios delmiocardio (11). Por lo tanto, son muy pocas lasposibilidades de corregir, mediante tratamientomdico, los procesos patolgicos intrnsecos delmiocardio. Sin embargo, mientras exista reservafuncional, el efecto inotrpico positivo de la digitalpuede aliviar notablemente los sntomas de lainsuficiencia cardaca congestiva.

De acuerdo con Reiter (12) el trmino inotrpicofue creado por Engelmann en 1900 para denotar lasinfluencias sobre la fuerza contrctil del miocardio.

El efecto inotrpico positivo de los digitlicosresulta de complejas interacciones funcionales loca-lizadas a nivel de los mecanismos ms elementalesde la fisiologa celular. Quiz uno de los elementosms fundamentales involucrados en el mantenimien-to de la composicin inica del medio intracelulares la ATPasa sodio/potasio o Na++K+ATPasa. Estaenzima hidroliza el ATP para liberar la energaalmacenada en esta molcula y emplearla paraexpulsar sodio de las clulas e introducir potasio enellas. Este mecanismo es tan fundamental quecuando, segn el Gnesis, cri Dios [...] toda cosaviviente que anda arrastando, que las aguasprodujeron segn su gnero [...]. Y fue la maana yla tarde del quinto da (13) ya estas primerascriaturas estaban dotadas de esta ATPasa. Estaenzima es tan universal y est envuelta en tantosprocesos biolgicos que no es de extraar que estinvolucrada en la propiedad inotrpica del miocardioy en la accin farmacolgica de los digitlicos.

Qumicamente, los glicsidos cardiactivos combi-nan un ncleo esteroide o aglicona con 1 a 4molculas de azcares. El ncleo esteroide posee unanillo lactnico insaturado de 5 carbonos en losllamados cardenlidos del grupo digital-estrofantinao de 6 carbonos en el grupo de los bufadienlidos delgrupo escila-bufo. Los azcares no tienen efectocardiotnico; sin embargo, modifican la solubilidaden agua, la penetrabilidad a las clulas y la potenciadel glucsido.

Una vez incorporados al torrente sanguneo, losdigitlicos se distribuyen ampliamente en el orga-nismo. En el caso de la digoxina, sta es concentradaprincipalmente en los riones, hgado y corazn.Para ejercer su accin farmacolgica, los digitlicosdeben combinarse qumicamente con su molculareceptora, la ATPasa sodio/potasio. Esta uninconstituye el primer paso en la cadena de procesosque resultarn en su accin teraputica. La unin

Figura 8. Dr. Paul-Ferdinand Gachet con planta de digi-tal. Pintado por Vincent van Gogh. Museo DOrsay,Pars.

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del digitlico a la ATPasa sodio/potasio requiere demagnesio; es estimulada por el sodio e inhibida porel potasio. El glicsido se combina preferentementea la ATPasa fosforilada (14) (Figura 9).

urinaria de batracios (21-26).En estos epitelios los digitlicos inhiben el

transporte activo de sodio y potasio y los transpor-tadores asociados como los de los azcares,aminocidos, frmacos y iones como el calcio y elcloruro (27-29).

El modelo epitelial de Koefoed-Johnsen y Ussing(30) servir de introduccin al estudio de las basesinicas de los efectos teraputicos de los digitlicos(Figura 10).

El digitlico, una vez combinado con la formafosforilada de la enzima, bloquea la transicin E1 aE2, y se detiene el transporte de sodio y potasio. Elpotasio reduce tanto la tasa de asociacin como la dedisociacin ATPasa-glicsido (15-19).

Los digitlicos son poderosos inhibidores deltransporte activo del sodio y potasio a nivel de lamembrana celular. Schatzmann (19) y Glynn (20)observaron que los digitlicos cardacos inhibantanto la incorporacin de potasio como la expulsinde sodio en glbulos rojos.

Tambin se ha estudiado el efecto de losdigitlicos sobre epitelios que realizan transporteentre distintos compartimientos del organismo ani-mal, as como tambin entre ste y el mediocircundante. Estos epitelios estn representadosentre otros, por el epitelio intestinal, el epitelio deltbulo urinfero, el epitelio de los plexos coroideosy de las branquias de peces y crustceos. Pero elproceso de transporte inico fue estudiado inicial-mente en dos epitelios accesibles y supuestamentesimples: el epitelio cutneo y el epitelio de la vejiga

Estos autores propusieron la existencia de unmecanismo transportador, localizado en la membranabasolateral de las clulas epiteliales de la piel debatracios, el cual mediante el consumo de energametablica representada por el ATP, expele sodio,que penetra al epitelio desde el medio circundante,de las clulas epiteliales cutneas hacia el interiordel animal. Asimismo, transporta potasio desde elmedio intersticial hacia el interior celular. Lamembrana de las clulas epiteliales que mira haciael exterior es especficamente permeable al sodio y

Figura 9. Ciclo pos-Albers de la Na+/K+ATPasa. En laconformacin E1 los sitios de ligazn inica miran haciael citoplasma; en la conformacin E2, hacia el medioextracelular. Los digitlicos bloquean la transicin de laconformacin E1 a la conformacin E2. Adaptado de (14).

Figura 10. Modelo de Koefoed-Johnsen y Ussing.Representa los movimientos catinicos a travs de lasmembranas superficial y basolateral de una clula de unepitelio transportador. Las flechas oblicuas denotanmovimientos catinicos difusivos a travs de vasaltamente especfica para ellos. B representa la bombaNa+/K+ que intercambia (segn estos autores) un Na+ porun K+. El nivel y tamao de los smbolos de los cationesrepresenta su concentracin en los diversos compar-timientos. Adaptado de (30).

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la basolateral al potasio, pero no al sodio no asociadoal sistema de transporte. De este modo, el sodio estransportado desde el medio externo, que circundaal animal, hacia el medio interno. El potasio recirculaa nivel de la membrana basolateral ya que el potasio,que difunde de las clulas al medio interno, esrecaptado por las clulas por medio del sistema detransporte activo inico.

De manera que para los aos cincuenta se habapropuesto tericamente la existencia de un transportesodio/potasio a nivel de las membranas basolateralesde las clulas, que repona el potasio que las clulasperdan por difusin y expela el sodio hacia elmedio interno, el cual penetraba a ellas pasivamentedesde el medio exterior. As, el epitelio realiza untransporte unidireccional de sodio desde el medioexterno (donde se encuentra a bajas concentracionesgeneralmente) hacia el medio interno (donde seencuentra a concentraciones mucho mayores). Estetransporte se realiza en contra de una diferencia deconcentracin y de potencial elctrico importante,por lo tanto debe ser motorizado por energa queproviene del metabolismo celular. En las clulassimtricas como los glbulos rojos y blancos, clulasmusculares, etc., este sistema de transporte sodio/potasio mantiene constante la composicin inicadel citoplasma celular. En las clulas asimtricas,como los epitelios transportadores de la piel y de lavejiga urinaria de batracios, adems de mantenerconstante la composicin inica del medio intra-celular, tiene como subproducto de su actividad laincorporacin al animal de sodio del medio. De estamanera, estos animales reponen el sodio perdido porla orina.

Para localizar objetivamente y analizar estesistema de transporte sodio/potasio se aprovecharonlas observaciones de Schatzmann (19) y Glynn (20)de que los digitlicos bloqueaban la incorporacinde potasio y la expulsin de sodio en los glbulosrojos. As Herrera (24) trat la vejiga urinaria delsapo comn (Bufo marinus) con ouabana (g-estrofantina) y observ que el frmaco inhiba tantola corriente de sodio, que normalmente fluye de laorina a la sangre a travs de la pared vesical, con ladiferencia de potencial elctrico o voltaje transmuralasociado (Figura 11).

Para estudiar el efecto de la ouabana sobre losmovimientos unidireccionales de sodio a travs delas superficies luminal y basolateral de las clulasvesicales, se us un dispositivo que permita cambiarla solucin interna de la preparacin casi instan-

Figura 11. Efecto de ouabana 10-3 molar en la solucinque baa la superficie serosa de la vejiga urinaria de Bufomarinus. La solucin mucosa contiene 110 milimolarsodio; en la solucin serosa se ha reemplazado el sodiopor colina (un catin no transportado). Los trazos largosentre lneas verticales representan el transporte activo desodio de mucosa a serosa a travs del epitelio de la vejiga.Los trazos cortos entre verticales representan el voltajetransepitelial. El digitlico tiene un efecto fuertementeinhibitorio sobre el transporte de sodio as como tambinsobre el voltaje transepitelial. Adaptado de (24).

tneamente. Del lado externo se le aada a lasolucin fisiolgica sodio radiactivo (22Na), el cualse equilibraba con el sodio intracelular, y sala allado seroso donde se recolectaban muestras en menosde un segundo a intervalos de 30 segundos (Figura12).

Estos experimentos indicaron que slo elmovimiento de sodio desde las clulas vesicaleshacia el medio interno, a travs de la membranabasolateral, asiento del mecanismo de transporteactivo de sodio y potasio, 23, era inhibido por elfrmaco (Cuadro 1) (25).

Este hallazgo era anlogo a la inhibicin por losglicsidos cardacos de la expulsin de sodioobservada por Schatzmann (19) y Glynn (20). Porotra parte, este hallazgo estaba de acuerdo con lahiptesis de Koefoed-Johnsen y Ussing (30) quienespropusieron la localizacin basolateral de la bombade sodio en las clulas epiteliales. De esta manera,la ouabana sirvi como instrumento para localizarobjet ivamente la bomba sodio/potasio en lamembrana basolateral de las clulas epiteliales.

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positivo en el msculo papilar de gato (33). Agrandes concentraciones de ouabana se observanarritmias como efecto txico en este msculo.

Los humanos y las ovejas se encuentran entre lasespecies ms sensibles a la ouabana, mientras que larata y el sapo estn entre las ms resistentes. Estoltimo concuerda con las altas concentracionesrequeridas para inhibir el transporte activo de sodioen el sapo, 2 mM (24,25,34). La afinidad aparente dela enzima por el digitlico es reducida por elincremento de la concentracin de potasio de 5 a 16mM (35). Resultados compatibles con esta afirmacinfueron obtenidos al estudiar el efecto de la ouabanasobre el intercambio inico en un invertebradoprimitivo, la anmona de mar Condylactis gigantea(36).

Se incubaron tentculos de este animal en aguasde mar artificiales con 2 mM y 10 mM potasio con 2mM ouabana a 2C o sin ella. Todos los tentculosperdan potasio y ganaban sodio. Al elevar latemperatura de los medios de incubacin a 25C, seobserv que en las soluciones que contenan potasio,pero no ouabana, se reincorporaba potasio y seexpulsaba el sodio acumulado y que estos procesoseran inhibidos por la ouabana. La inhibicin de larecaptacin de potasio y la reexpulsin de sodio porlas clulas es mucho mayor cuando el potasio externose halla a una concentracin de 2 mM que cuandosta es de 10 mM (Figura 13). Esto confirma laobservacin de que el potasio antagoniza el efectoinhibitorio de la ouabana sobre la ATPasa sodio/potasio.

En otro invertebrado simple, el pepino de marIsostichopus badionotus, se observ tambin el efectoinhibitorio de la ouabana sobre el transportetransmembrana de sodio y potasio (37). En estosanimales es necesario emplear altas concentracionesde ouabana, 2 mM, que seran mortales en verte-brados. La razn de este hecho se ver ms adelante.

No hay duda de que en vertebrados superiores,como los mamferos, concentraciones txicas decardenlidos causan prdida de potasio y acumulacinde sodio y calcio en las fibras miocrdicas (38). Aconcentraciones teraputicas (5x10-7 M aproxima-damente) la situacin no es muy clara. Nayler yNoack (38) no consideran que ste sea el mecanismosubyacente al efecto inotrpico positivo. No obstante,otros investigadores, Blaustein (39) entre ellos,afirman que el primer paso del efecto inotrpico delos digitlicos es el aumento de la concentracin desodio intracelular consecuente con la inhibicin de

Figura 12. Dispositivo de recambio rpido de la solucinserosa (< 1 segundo) para medir a intervalos de 30segundos la acumulacin serosa de 22Na originado de lasolucin mucosa. Tomado de (25).

El efecto inhibitorio de los digitlicos sobre laATPasa sodio/potasio ha sido bien caracterizadobioqumicamente (31). La cintica de la interaccindel digitlico con la ATPasa obedece a la ley deaccin de masas (32). Es interesante hacer notarque existe una correlacin positiva entre lasconcentraciones de ouabana y el efecto inotrpico

Cuadro 1

Efecto de la ouabana sobre los flujos unidireccionalesde sodio en la vejiga urinaria de Bufo marinus

12 21 23 Control ouabana Control ouabana Control ouabana

Media 40,3 49,9 23,8 43,8 21,5 10,0||ESM 9,6 6,0 20,0 6,5 11,5 1,2P > 0,10 0,015 < 0,001

Los valores han sido analizados estadsticamente comodatos pareados.Los valores estn en microequivalentes/hora x 100 mg depeso seco.12: flujo de medio externo a clula; 21: flujo de clula amedio externo; 23: flujo de clula a plasma. ESM: errorestndar de la media de la diferencia, .

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parte del retculo sarcoplasmtico explicara la gransensibilidad a los digitlicos del miocardio encomparacin con otros tejidos de vertebrados einvertebrados desprovistos de este mecanismo.

La interaccin antagnica del potasio sobre elefecto txico de los digitlicos es clara. De trabajosrealizados en invertebrados primitivos y vertebradoscomo batracios y mamferos se puede inferir que elpotasio tendra un efecto teraputico til en laintoxicacin por dosis excesivas de digitlicos. As,las arritmias causadas por la digital (especialmentelas arritmias auriculares) cederan a la administracinoral o parenteral de cloruro de potasio (50-100 mEq)(40). Segn Smith y Braunwald (5), el potasioretardara la unin del digitlico a la ATPasa. Choiy Akera (41) demostraron que el potasio reduca enun 73% la constante de asociacin del digitlico a laATPasa (k1) y reduce slo en un 27% la constante dedisociacin (k

-1). As la constante de disociacinaparente (KD=k-1/k1) aumenta, de tal manera que laafinidad de la enzima por el digitlico disminuye en

Figura 14. Representacin diafragmtica de los elementosinvolucrados en el proceso excitacin/contraccin ydiafragma de la disposicin de los filamentos de actina ymiosina en el sarcmero (parte inferior). El retculosarcoplasmtico consiste en tbulos longitudinales (TL)y cisternas terminales (CT). El tbulo transverso (TT)representa una invaginacin de la membrana celular queconduce el potencial de accin al interior celular, en lascercanas de las cisternas terminales. El diafragma delsarcmero muestra la disposicin paralela e interdigitadade los filamentos de actina y miosina y su insercin en laslneas Z y M, respectivamente. La extensa superposicinde los filamentos indica que el sarcmero se encuentra encontraccin. Redibujado de (43).

Figura 13. Curso temporal de cambios en contenidosintracelulares de iones y agua en tentculos de Condylactisgigantea. Los tentculos se expusieron inicialmente aagua de mar artificial a 2C durante 5 horas para cargarloscon sodio y reducir el potasio (por inhibicin de la bombaNa+/K+ por la baja temperatura). Al final de la quinta horade incubacin la temperatura se increment instant-neamente a 25C y se continu la incubacin durante 7horas adicionales en las soluciones indicadas. Crculosllenos: agua de mar artificial con 10 milimolar potasio;crculos vacos, 10 milimolar potasio ms 2 milimolarouabana; tringulos llenos: agua de mar artificial con 2milimolar potasio; tringulos vacos; 2 milimolar potasioms 2 milimolar ouabana. Tomado de (36).

la ATPasa sodio/potasio. Al incrementarse el sodiointracelular se inhibir el intercambio sodio/calcio,en el cual la tasa de entrada de sodio, motorizada porla diferencia de concentracin de este ion entre elmedio extracelular e intracelular, se vera dismi-nuida, descendera en consecuencia la expulsin decalcio debida al intercambio, y aumentara el calciocitoplasmtico (Figura 14).

Segn Blaustein (39), el incremento del calciocitoplasmtico conducira a la acumulacin de esteion en el retculo sarcoplasmtico. Este ltimo tienela propiedad de acumular calcio a concentraciones50 000 veces por encima de la del citoplasma. As,un pequeo incremento del calcio citoplasmticodebido a la inhibicin del intercambio sodio/calciosera multiplicado miles de veces por el retculosarcoplasmtico y sera liberado en grandes canti-dades durante el potencial de accin, para as activarel sistema contrctil de la fibra, el sistema actina/miosina, con el consecuente efecto inotrpicopositivo. Este efecto multiplicador del calcio por

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presencia de potasio. En presencia de este ion serequiere una mayor concentracin del digitlico paraobtener el mismo efecto inotrpico positivo. Por lotanto, es razonable pensar que el potasio sera capazde contrarrestar los efectos txicos de los digitlicos.Snodgrass (42) afirma que la elevacin del potasioplasmtico es til en la intoxicacin digitlicacrnica que cursa con hipokalemia. Contrariamente,la intoxicacin aguda por digitlicos cursa conhiperkalemia por la prdida de potasio intracelulardebida a la inhibicin del sistema de transportesodio/potasio. Por lo tanto, la administracin paren-teral de potasio estara contraindicada porqueincrementara an ms el potasio plasmtico lo quedesencadenara bloqueos y paro del seno.

As pues, la farmacologa y la toxicologa de losdigitlicos descansan sobre una base molecularrelativamente firme. El paso inicial de la accininotrpica positiva es la inhibicin de la ATPasasodio/potasio de la cual han sido dotados todos losanimales, el hombre inclusive, al momento de suaparicin. La fisiologa comparada ha aportadodatos fundamentales para la explicacin del efectoinotrpico positivo de los digitlicos, sus interac-ciones inicas y la terapia de la intoxicacin porestos frmacos.

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