01 dia 04 fcvg en mdtos biotecnologicos

Farmacovigilancia de los Farmacovigilancia de los Farmacovigilancia de los Farmacovigilancia de los medicamentos medicamentos

biotecnológicosbiotecnológicosMariano Madurga Sanz

( d @ )([email protected])Jefe del Área de Coordinación del SEFV-H

División de Farmacoepidemiología y FarmacovigilanciaDivisión de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia

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FarmacovigilanciaFarmacovigilancia• Es una actividad de salud pública destinada

a la deteccióndetección evaluaciónevaluación cuantificacióncuantificación y a la deteccióndetección, evaluaciónevaluación, cuantificacióncuantificación y prevenciónprevención de los efectos adversos de los medicamentos o cualquier otro problema medicamentos o cualquier otro problema relacionado con ellos (OMS).

• Objetivo principal: proteger la Salud Objetivo principal: proteger la Salud Pública

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Farmacovigilancia:Farmacovigilancia:bj i i i lbj i i i lobjetivo principalobjetivo principal

• Objetivo ppal. de FV: Detectar las RA (tipo B) graves e

infrecuentes (<1/1.000) asociadas al uso de medicamentos en nfr cu nt s ( / . ) asoc a as a uso m cam ntos n

sus primeros 5 años después de la autorización.

• Ejemplos en Biotecnológicos:

– casos de desmielinización asociados a etanercept (Enbrel®) m p (E )

(anticuerpo monoclonal en AR)

casos de TB miliar en pacientes de AR tratados con infliximab-casos de TB miliar en pacientes de AR tratados con infliximab

(Remicade®) (anticuerpo monoclonal frente a FNT-α)>> Nota

2002/01 AGEMED3

2002/01 AGEMED

Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:g ( )g ( )•Registro ‘Centralizado’ en la UE (Reglamento 726/2004)

La experiencia adquirida desde la adopción de la Directiva 87/22/CEE del Consejo, de 22 de diciembre de 1986, por la que se aproximan las medidas nacionales relativas a la comercialización de medicamentos de alta tecnología, en particular los obtenidos por biotecnología (1) ha mostrado que es necesario instaurar un procedimiento comunitario centralizado de autorización obligatorio para los medicamentos de alta tecnología, y, en particular, para los derivados de la biotecnología, con el fin de mantener el alto nivel de evaluación científica de estos medicamentos en la Comunidad y preservar por consiguiente la confianza de los pacientes y los profesionales

édi di h l ió E t i l t i t t lmédicos en dicha evaluación. Esto es especialmente importante en el contexto de la aparición de nuevas terapias, como la terapia génica y terapias celulares asociadas, o la terapia somática xenogénica. Este enfoque debe mantenerse especialmente con el fin de garantizar el buen funcionamientomantenerse, especialmente con el fin de garantizar el buen funcionamiento del mercado interior en el sector farmacéutico.

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Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:Registro ‘Centralizado’ en la UE (Reglamento 726/2004)Registro Centralizado en la UE (Reglamento 726/2004)

MEDICAMENTOS QUE DEBEN SER OBJETO DE UNA AUTORIZACIÓN QCOMUNITARIA

1 Medicamentos de so h mano desarrollados por medio de1. Medicamentos de uso humano desarrollados por medio de uno de los siguientes procesos biotecnológicos:

• técnica del ADN recombinantetécnica del ADN recombinante.• expresión controlada de codificación de genes para las

proteínas biológicamente activas en procariotas y eucariotas, incluidas las células de mamífero transformadas.

• métodos del hibridoma y del anticuerpo monoclonal.2 Nuevas sustancias activas2. Nuevas sustancias activas.3. Medicamentos huérfanos.

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Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UEMedicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE“Medicamentos Especiales” (según Ley 29/2006 ):

Factores de coagulación (FIX•Factores de coagulación (FIX

•Citocinas (interleucinas, interferones, factores de

i i f i l d d l i crecimiento, factores estimuladores de colonias

granulocitos –filgastrim, pegfilgastrim-)

•Somatropina (hormona de crecimiento)

•Agentes estimulantes de eritropoyesis (epoetina alfa, beta,

gamma, delta, theta, zeta, darbepoetina)

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Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:Medicamentos Biotecnológicos (MB) en la UE:•Algunos MB son anticuerpos monoclonales (p.ej. anti TNF-alfa):

•Quiméricos (parte ratón + parte humana): infliximab (Remicade)Q (p p ) f ( )

•Humanizados: CDP571

•Humanos: adalimumabHumanos: adalimumab

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Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs QuímicosMedicamentos Biotecnológicos vs Químicos•Proceso de fabricación con tecnología del ADN-

bi t ( DNA) lí l l di ti t recombinante (r-DNA) con líneas celulares distintas

(humanas, animales, microrganismos) .

•Moléculas más grandes, que contienen proteínas o

péptidos con configuraciones estructurales péptidos, con configuraciones estructurales

tridimensionales complejas, con modificaciones

translacionales (glicosilación), difíciles de caracterizar.

Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu)

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Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:•Procesos de producción y purificación complejos,

susceptibles de cambios en el perfil de seguridad del p p f g

biológico final (p.ej., en Eprex® (epoetina alfa) se

i ó l Albú i h li b 80 sustituyó la Albúmina humana por polisorbato 80 y

glicina >>> + anti-cuerpos>> eritroblastopenia (aplasia

pura de células rojas). Solución: recubrimiento con

teflón del émbolo de las jeringas precargadas >>>> Nota teflón del émbolo de las jeringas precargadas >>>> Nota

informativa AEMPS 2001/13, 21 nov 2001 >>>>


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Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:

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Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:g Qg Q

•Cambios en formulación galénica final , p.ej. Avonex®Cambios en formulación galénica final , p.ej. Avonex

liofilizado (interferon) se incorporaron nuevas

épresentaciones con jeringas precargadas, con émbolos

de látex con Tungsteno (W) >>> más agregados que en las g g g q

especificaciones permitidas>> + inmunogénicos

(“angioedema” en FT). Solución: se palió, en parte,

cambiando W por Ptcambiando W por Pt.

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Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:g Qg Q

•Datos pre clínicos con valor predictivo bajo al ser •Datos pre-clínicos con valor predictivo bajo, al ser

específica de las diferentes especies, i.e. efectos

adversos graves en voluntarios con TGN1412 (anticuerpo

monoclonal agonista de CD28) >> fallo multiorgánicomonoclonal agonista de CD28) >> fallo multiorgánico.

•Inmunogenicidad: ocasiona no solo efectos

irrelevantes, sino efectos de inefectividad (pérdida de

eficacia), incluso efectos de autoinmunidad a moléculas f ), f m m

endógenas.

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4.4 IMMUNOGENICITY Para la mayoría de proteínas y péptidos, muchos pacientes desarrollan anticuerpos antifármaco clínicamente relevantes desarrollan anticuerpos antifármaco, clínicamente relevantes. La respuesta inmune frente a las proteínas terapéuticas difiere entre MB, ya que el potencial inmunogénico depende dedifiere entre MB, ya que el potencial inmunogénico depende demuchos factores:

-naturaleza de la sustancia activa, -impurezas relacionadas con el proceso y con producto, -excipientes y estabilidad del MB, vía de administración posología y -vía de administración, posología, y

-población de pacientes a la que va dirigido.

Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005 London 22 February 2006 (www ema europa eu)

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EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu)

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:4 4 IMMUNOGENICITY4.4 IMMUNOGENICITY

Los factores relacionados con el paciente pueden tener:p p-base genéticagenética (e.g. falta de tolerancia a la proteína

endógena normal) o b d i idd i id ( i ió d bid l -base adquiridaadquirida (e.g. inmunosupresión debida a la

enfermedad o a medicación concomitante).

Existe una gran variabilidad inter-individual en la respuesta en términos de diferentes clases de anticuerpos, afinidades py especificidades. Por lo tanto, se debe reunir suficiente número de pacientes para caracterizar la variabilidad en la

t d ti respuesta de anticuerpos. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues.

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EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu)

Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Diferencias:• Proceso de fabricación con tecnología del ADN-

recombinante (r-DNA).• Moléculas más grandes, proteínas o péptidos, con

f l d l configuraciones estructurales tridimensionales complejas.P d d ó f ó l• Procesos de producción y purificación complejos.

• Cambios en formulación galénica final.• Datos pre-clínicos con valor predictivo bajo.• InmunogenicidadInmunogenicidad.

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Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:

B l l d l d ll Biological medicinal products are usually more difficult to characterise than chemically derived medicinal products. ……..Thus, the safety/efficacy profile of y y pthese products is highly dependent on the robustness and the monitoring of quality g q yaspects.


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Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs Químicos:Medicamentos Biotecnológicos vs QuímicosMedicamentos Biotecnológicos vs Químicos

R M RAM tipo A: – relacionadas con mecanismo de acción!!!!!,,– menos graves ????

predecibles???– predecibles???– Ejemplos:

• i.e. TB miliar en pacientes de AR con infliximab (anti-B monoclonal FNT-alfa).

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RAM tipo A:

Nota Informativa,

21 dic 200021 dic 2000

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RAM tipo A:

Nota Informativa Informativa,

2002/01,

de 4 febrero de 4 febrero 2002

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RAM tipo B: RAM tipo B: – NO relacionadas con mecanismo de acción???– gravesgraves– impredecibles – Ejemplos:Ejemplos:

• casos de desmielinización asociados a etanercept(Enbrel®) anticuerpo monoclonal en AR(Enbrel ), anticuerpo monoclonal en AR.

• casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva asociados a natalizumab (Tysabri®), en Esclerosis ( y ),múltiple.

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RAM tipo B:

N t Nota informativa 2008/15:

lNatalizumab (en EM) y LMP

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RAM tipo B:

Nota 2008/10: E ti Epoetinas, nuevas recomendaciones

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Medicamentos Biotecnológicos y Medicamentos Biotecnológicos y BiosimilaresBiosimilares::Medicamentos Biotecnológicos y Medicamentos Biotecnológicos y BiosimilaresBiosimilares::

Se debe reconocer que por definición los biosimilares no son Se debe reconocer que por definición los biosimilares no son “genéricos”, por lo que se pueden esperar pequeñas diferencias entre biosimilares de diferentes fabricantes o f m f fen comparación con los medicamentos de referencia (originarios), que no será evidente hasta que se reúna una

d mayor experiencia de uso.

Por lo tanto para asegurar una adecuada Farmacovigilancia Por lo tanto, para asegurar una adecuada Farmacovigilancia se debe identificar el medicamento administrado al paciente de manera unívoca (nombre y presentación).( y p )


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005 (www.ema.europa.eu)

Medicamentos Biotecnológicos y Medicamentos Biotecnológicos y BiosimilaresBiosimilares::4.3 CLINICAL SAFETY AND PHARMACOVIGILANCE REQUIREMENTS Aun cuando la eficacia se demuestre comparable, el biosimilar puede mostrar diferencias en el perfil de seguridad en términos de:diferencias en el perfil de seguridad en términos de:

-naturaleza-gravedad-incidencia de reacciones adversasincidencia de reacciones adversas

Los datos de seguridad pre-autorización se deben obtener en un número suficiente de pacientes para establecer los perfiles de seguridad del medicamento test y el de referencia. Se deben comparar con precisión: el TIPO, m m y f . mp p ,la SEVERIDAD y la FRECUENCIA de las RAM entre el biosimilar y los MB de referencia. Los datos pre-autorización suelen ser insuficientes para identificar todas las diferencias potenciales. Por lo tanto, debe monitorizarse ppermanentemente la seguridad clínica de los biosimilares durante la fase post-autorización, incluyendo una evaluación continua de la relación beneficio-riesgo.

Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006.

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Medicamentos Biotecnológicos y Medicamentos Biotecnológicos y BiosimilaresBiosimilares::4.3 CLINICAL SAFETY AND PHARMACOVIGILANCE REQUIREMENTS ……El solicitante debe proporcionar una especificación del riesgo en el dossier de registro del MB. Esta información del Plan de Gestión de Riesgos (RMP), incluye:g f m g ( ), y

-Posibles problemas de seguridad relacionados con la tolerabilidad del MB que puede resultar del proceso de fabricación diferente del MB originario de referencia.

-Programa de Gestión de riesgos/Plan de Farmacovigilancia de acuerdo con la legislación de la UE y las directrices de FV:

-riesgos identificados durante el desarrollo del producto-riesgo potenciales-procedimientos de minimización de riesgos y de trazabilidad.

Cualquier aspecto específico para vigilar la seguridad del MB de referencia o a l l d MB d b l RMPla clase de MB, se debe tener en cuenta en el RMP.

G id li i il bi l i l di i l d i i bi h l d i d Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006.

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Biosimilares en la EMA:Biosimilares en la EMA:Is the safety of biosimilar medicines monitored? The safety of all medicines including biosimilar medicines is The safety of all medicines, including biosimilar medicines, is also monitored after authorisation. Each company marketing a new medicinal product is required to set up a system to monitor the safety of the products that it markets, including any immunological responses to the administration of biological products The regulatory administration of biological products. The regulatory authorities may also perform an inspection of this system. If there are specific precautions to be considered when taking there are specific precautions to be considered when taking the reference medicine, the biosimilar medicine will require in general the same safeguards.

EMEA, 22 June 2007, Doc. Ref. EMEA/74562/2006 (disponible en internet: http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/pcwp/7456206en.pdf)

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Bi i il Bi i il Biosimilares en Biosimilares en la EMA: planes la EMA: planes ppde gestión de de gestión de riesgosriesgosriesgosriesgos

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Biosimilares en la AEMPS:Biosimilares en la AEMPS:En la actualidad existen varios biosimilares autorizados

Biosimilares en la AEMPSBiosimilares en la AEMPS

por la AEMPS, una vez aprobados por el Comité de Medicamentos de uso Humano (CHMP) de la EMA:

-Epoetina alfa (Binocrit®) y epoetina zeta/dseta(Retacrit®) que son biosimilares del Eprex® (epoetina (Retacrit®) que son biosimilares del Eprex® (epoetina alfa);

-Somatropina (Omnitrope®) hormona de crecimiento, cuyo medicamento de referencia es Genotropin® ( t i )(somatropina).

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Biosimilares en la AEMPS:Biosimilares en la AEMPS:Biosimilares en la AEMPSBiosimilares en la AEMPSAspectos de la PrescripciónPrescripción de biosimilares en relación a su seguridad:su seguridad:

-Todos los MB biosimilares son de Prescripción médica: Bi it®( ti lf ) R t it ® ( ti t ) O it ®Binocrit®(epoetina alfa), Retacrit ® (epoetina zeta), Omnitrope®

(somatropina).-Siempre se debe prescribir por nombre completo (marca comercial) para evitar la sustitución automática de un biosimilar en el momento de la dispensación. Se anotará el Lote administrado, evitando la sustitución inadvertida que puede dañar al paciente y asegurando la q p p y gtrazabilidad del MB que pueda ocasionar una RAM (ver FT en IGIV, AEE,..).-Los MB de referencia y los biosimilares que tengan la misma DCI/DOE Los MB de referencia y los biosimilares que tengan la misma DCI/DOE no se debe suponer que sean idénticos por todas las razones ya expuestas.

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No substitución automática en EspañaNo substitución automática en España11

Artículo único. Medicamentos no sustituibles.1 De acuerdo con lo dispuesto en el artículo 86 4 de la Ley 29/2006 de 26

No substitución automática en EspañaNo substitución automática en España1. De acuerdo con lo dispuesto en el artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26

de julio, de Garantías y Uso Racional de los Medicamentos y Productos Sanitarios, no podrán sustituirse en el acto de dispensación sin la autorización expresa del médico prescriptor los siguientes medicamentos:p p p g

a) Los medicamentos biológicos (insulinas, hemoderivados, vacunas, medicamentos biotecnológicos).g

b) …...........

(1) Orden SCO/2874/2007, de 28 septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86 4 de la Ley constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE núm. 239, de 5 octubre).

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Biotecnológicos en el SEFVBiotecnológicos en el SEFV--H:H:Biotecnológicos en el SEFVBiotecnológicos en el SEFV HH

Aspectos de interés en la Notificación de sospechasNotificación de sospechas de RAM para Biotecnológicos (incluidos Biosimilares):

Se debe identificar completamente el MB por:

-el nombre del medicamento, presentación y

-el lote administrado, en lugar de notificar solo sustancia activa. , g

Por ejemplo, si la sospecha de RAM es con “EprexEprex®® 4000 UI/0,4ml, 4000 UI/0,4ml, solución inyectable en 6 jeringas precargadassolución inyectable en 6 jeringas precargadas” no se debe notificar como solución inyectable en 6 jeringas precargadassolución inyectable en 6 jeringas precargadas , no se debe notificar como “epoetina alfa”, sino con la expresión exacta de la presentación administrada.

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Biosimilares en el SEFVBiosimilares en el SEFV--H:H:Aspectos de interés en la Notificación de sospechasNotificación de sospechas de p ppRAM para Biosimilares:

Se deben notificar TODAS las sospechas de RAM asociadas a los Se deben notificar TODAS las sospechas de RAM asociadas a los biosimilares (RD 1344/2007).

‘T iá l ill ’ ( ) Bi i il‘Triángulo amarillo’ ( ) para Biosimilares:Los biosimilares requieren, en tanto como “nuevo medicamento”, según RD 1344/2007 incorporar en el material promocional (ver Instrucciones en: p p (http://www.agemed.es/profHumana/farmacovigilancia/docs/instruc_trianguloAmarillo_07-10-08.pdf) . De forma similar, la MHRA británica incluye los biosimilares en lista de Black Triangle ( ). MENSAJE: todas las m g ( ). E JEsospechas de RAM relacionadas con Biosimilares, deben notificarse como medicamentos nuevos, durante los 5 primeros años desde la autorización.

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ReferenciasReferencias:• Declerk PJ. Biotherapeutics in the Era of Biosimilares. What Really

Matters is Patient Safety. Drug Safety 2007; 30 (12): 1087-92 O d SCO/2874/2007 d 28 i b l • Orden SCO/2874/2007, de 28 septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepción a la posible sustitución por el farmacéutico con arreglo al artículo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (BOE núm. 239, de 5 octubre)

• Guideline on Similar Biological Medicinal Products CHMP/437/04 Guideline on Similar Biological Medicinal Products. CHMP/437/04, London, 30 october 2005 (www.ema.europa.eu).

• Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology derived proteins as active substance: non clinical biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/42832/2005. London, 22 February 2006. (www.ema.europa.eu)Dru Safety Update Feb 2008; 1 (7): 8 (www mhra ov uk)• Drug Safety Update Feb 2008; 1 (7): 8 (www.mhra.gov.uk)

• Giezen TJ et al. JAMA 2008; 300 (16): 1887-96

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ReferenciasReferencias:

Web: Web:

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Web Web www.inesme.com/pdf/informeenero09.pdf

!Muchas gracias!!Muchas gracias!

AEMPS: www.aemps.gob.es

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