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Consideraciones sobre el uso de fármacos en niños con patología renal Ángel Alonso Melgar1 y Cristina Morales Carpi2

1Hospital “La Paz”. Madrid2Hospital General de Valencia

taje de los medicamentos que se utilizan enniños, tanto en Europa como en Estados Uni-dos, no están autorizados en este grupo deedad debido a que, generalmente, en los en-sayos previos a su autorización no hay parti-cipación pediátrica, por lo que no se disponede información sobre el uso. Los pediatras seven obligados a extrapolar datos procedentesde estudios realizados en adultos lo que pue-de generar fracaso terapéutico o incluso si-tuaciones de riesgo.

El uso de medicamentos en condiciones di-ferentes a las autorizadas es un experimentoincontrolado en el que el paciente es inclui-do sin su consentimiento. En pediatría exis-te una larga tradición de uso de medicamen-tos para los que no existe información oautorización pediátrica y para ello se siguenlas indicaciones de manuales o repertoriosque incluyen dosis procedentes del uso habi-tual de medicamentos pero no de ensayosclínicos. Una publicación reciente del Mi-nisterio de Sanidad califica de uso incorrec-to la utilización en condiciones no autoriza-das y advierte a los profesionales sanitariosde los riesgos legales que ello conlleva y deque deben leer siempre la ficha técnica (FT)antes de prescribir un medicamento.

3. LEGISLACIÓN INTERNACIONALSOBRE INVESTIGACIÓN DEFÁRMACOS EN PEDIATRÍA

En la última década tanto en Estados Uni-dos como en Europa se han producido cam-

1. INTRODUCCIÓN

El uso de fármacos en niños con enfermedadrenal tiene al menos dos características es-peciales: por una parte el uso de general demedicamentos, que en pediatría está sujetoa limitaciones y particularidades especialesy que afectan por igual a todos los niños, enespecial a los menores de seis años y de 30kilogramos de peso y por otra, la enfermedadrenal y el grado de afectación funcional sub-yacente que también influirían en la pres-cripción racional de fármacos, en este senti-do, cabrían distinguir asimismo dossituaciones diferentes: en primer lugar elempleo de fármacos nefrotóxicos, cuyo usodebería ser considerado y en segundo, el usode fármacos que se eliminan por vía renal ycuyos niveles podrían incrementarse si exis-te insuficiencia renal.

2. ASPECTOS GENERALES DEL USODE FÁRMACOS EN NIÑOS

La utilización de medicamentos en niños tie-ne peculiaridades diferentes a las del adultodebido a los cambios fisiológicos del desarro-llo que pudieran influir en la farmacocinéti-ca: capacidad hepática y renal de elimina-ción del fármaco, niveles de proteínasplasmáticas, volumen de distribución, etc. yen la farmacodinamia: posibles alteracionesdel crecimiento, desarrollo y maduración se-xual. Estos cambios modifican la dosificacióndel fármaco e incluso limitan su uso. Diversosestudios demuestran que un elevado porcen-

266 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Nefrología Pediátrica


de medicamentos en niños sería siempre unexperimento sin autorización.

CONDICIONES DE USO DEMEDICAMENTOS EN NIÑOS.

Las indicaciones en las que se puede utilizarun medicamento son las que aparecen en elapartado correspondiente de su ficha técni-ca. Como en España las FT se redactan paracada medicamento y no para cada principioactivo pueden existir discrepancias entre lainformación contenida en dos medicamen-tos con la misma composición (por ejemplo,algunas marcas farmacéuticas que contie-nen ibuprofeno autorizan su uso a partir de 3meses o 5 Kg. cuando otras lo hacen para lamisma edad o 7 Kg.). Teóricamente cadamedicamento debería utilizarse de acuerdocon su FT, lo cual puede llevar a situacionesdiscordantes curiosas si se prescribe porprincipio activo.

En cuanto al uso pediátrico se pueden darlas siguientes situaciones:

bios legislativos para favorecer la investiga-ción de medicamentos en niños. En el casode EEUU, la FDA, puede exigir la realiza-ción de ensayos clínicos en población pediá-trica para ciertos medicamentos, lo que seacompaña de una prolongación de su paten-te durante 6 meses. En Europa está aproba-da desde enero de 2007 una normativa simi-lar que no estará plenamente vigente hastael año 2009. Desde la modificación de la le-gislación en EEUU se han producido más de100 cambios en las fichas técnicas de otrostantos medicamentos que ahora incluyeninformación para uso pediátrico procedentede ensayos clínicos. Los nuevos fármacospueden beneficiarse de estos cambios, peroes difícil que afecten a los medicamentosque fueron introducidos en terapéutica hacemuchos años y que no están protegidos poruna patente.

La realización de ensayos clínicos en pa-cientes pediátricos tiene dificultades espe-ciales que se recogen en la tabla I, pero surealización es imprescindible, pues de locontrario, como hemos visto, la utilización

Tabla I. Beneficios y riesgos potenciales de la participación de niños en ensayos clínicos

- Acceso a nuevos tratamientos

- Mejor cuidado médico

- Visitas más frecuentes

- Mejores resultados de salud

- Menos complicaciones

Beneficios

- Acontecimientos adversos relacionados o no con el fármaco

- Dolor

- Miedo

- Separación de los padres

- Volumen de muestras biológicas

Riesgos e inconvenientes

Consideraciones sobre el uso de fármacos en niños con patología renal 267


4. AJUSTE DE DOSIS DE FÁRMACOSEN PEDIATRÍA

La única forma correcta de dosificar medica-mentos en niños es utilizar las dosis propues-tas por los fabricantes que suelen procederde ensayos clínicos en población pediátrica.Como ello no ocurre siempre, con frecuen-cia, debemos recurrir a la utilización de no-mogramas o fórmulas de cálculo para el ajus-te exacto de la dosis.

Hay que tener en cuenta que la simple ex-trapolación al peso del paciente; es decir,aplicar la dosis del adulto al kilogramo depeso corporal no es siempre posible porqueel volumen de distribución en el niño (rela-cionado con su volumen de agua corporal)es mayor que en el adulto, por otra parte lasuperficie de absorción intestinal es propor-cionalmente mayor y la función renal es in-ferior a la del adulto durante el primer añode vida. También hay diferencias en la acti-vidad del metabolismo hepático que para al-gunos fármacos es mayor en los niños y paraotros, muy inferior. No existe acuerdo res-pecto a las fórmulas exactas para calcular oextrapolar la dosis a partir de la de adultos yademás existen claras discrepancias entreellas. Aunque con frecuencia se afirma queel ajuste por superficie corporal es mejor queel que se hace por peso corporal ello no escierto para todos los fármacos, además, lasuperficie corporal de los niños más peque-ños es proporcionalmente mayor, con res-pecto al peso, que en los adultos. Se ha pro-puesto un método para calcular la dosis enniños a partir de la dosis de adultos que enfunción del volumen aparente de distribu-ción del fármaco utiliza el peso o la superfi-cie corporal. A continuación exponemos di-chas fórmulas; hay que tener en cuenta queel valor del volumen de distribución se pue-

a) Medicamento autorizado para su utiliza-ción en pediatría (contiene informaciónprecisa en su FT), dentro de los autoriza-dos puede haber limitaciones para el usopor debajo de cierta edad o peso.

b) Medicamento no autorizado para uso enpediatría: medicamentos en cuya FT sedice expresamente que no deben utili-zarse en pediatría porque no existen es-tudios. Esta última situación no siemprese corresponde con la realidad ya quehay medicamentos para los que existenensayos clínicos publicados y sin embar-go, sus resultados no han sido incorpora-dos a la FT. La utilización de medica-mentos no autorizados se conoce en labibliografía internacional como “unli-censed use”, mientras que el uso en con-diciones diferentes de las autorizadas poredad, peso, vía, indicación o formula-ción es lo que se conoce como “off-labeluse”. Si consideramos que el único pro-cedimiento para administrar medica-mentos al margen de las condicionesaprobadas sería el llamado “uso compasi-vo” que requiere consentimiento infor-mado y autorización administrativa, lasformas de uso comentadas anteriormen-te podrían tener consecuencias legalespara el médico que prescribe; éstas podrí-an verse atenuadas si el uso sigue las re-comendaciones de Sociedades Científi-cas o de repertorios de uso demedicamentos en pediatría como los ci-tados más adelante en el apartado defuentes de información.



mayor para los primeros años de vida y espe-cialmente para neonatos debido a la falta deestudios. En neonatología se suelen dosificarlos fármacos de acuerdo con repertorios o ma-nuales de referencia. No existen fórmulas es-pecíficas para este grupo de edad y se podríanutilizar las mismas señaladas anteriormente.

5. FUENTES DE INFORMACIÓNSOBRE USO DE MEDICAMENTOSEN NIÑOS

A pesar de la escasez de estudios es posibleencontrar información sobre dosificación pe-diátrica en las FT de algunos medicamentos yen ciertos repertorios o manuales. Debe seña-larse que las dosis que aparecen en éstos nosiempre proceden de ensayos clínicos sinoque muchas veces están consagradas por eluso habitual sin que se haya evaluado su efi-cacia. El Vademécum Internacional Medicomes una publicación no oficial pero que cuen-ta con la aprobación del Ministerio de Sani-dad para la monografía de muchos de los me-dicamentos y es la fuente en papel másfácilmente accesible. La Agencia Españoladel Medicamento (AGEMED) ha publicadoeste mismo año la Guía de Prescripción Tera-péutica (GPT 1) que es la traducción adapta-da a España de la 51ª edición del British Na-tional Formulary de 2006 e incluye datos dedosificación pediátrica de muchos medica-mentos la dirección es:

http://www.imedicinas.com/GPTage.

Otros repertorios como Medimecum o elCatálogo del Colegio Oficial de Farmacéu-ticos contienen información no revisadapor el Ministerio y que no necesariamente

de obtener de la FT o en manuales de farma-cología.

Superficie corporal

Si el volumen de distribución es inferior a0,3 L/kg. (21 L)

Dosis pediátrica = superficie corporal (m2 / 1,73) x dosis del adulto.

Este cálculo proporciona la dosis total diariaque puede ser dividida en varias dosis.

Peso

Si el volumen de distribución es igual o su-perior a 0,3 L/kg. (21 L)

Dosis pediátrica = (Peso en kg./70) x dosis del adulto

Este cálculo proporciona la dosis total diariaque puede ser dividida en varias dosis. En ni-ños obesos conviene utilizar el peso ideal se-gún altura y edad, ya que si se emplea el pesoreal se puede producir sobre dosificación.

Edad

Algunas FT proporcionan dosis para niñosde acuerdo con su edad procedente, habi-tualmente de estudios específicamente dise-ñados para ello. En los casos en que no sedispone de esta información los ajustes de ladosis teniendo en cuenta la del adulto pue-de tener utilidad potencial en niños mayo-res de 8 años y en adolescentes, en los cua-les, la composición corporal es semejante ala del adulto joven, pero tiene valor limita-do en lactantes y niños pequeños que tienendiferencias muy importantes respecto de losadultos en la farmacocinética de la mayorparte de las sustancias.

Poblaciones especiales

Lógicamente la falta de información sobrecondiciones de uso de los medicamentos es



6. FACTORES FISIOPATOLÓGICOSQUE MODIFICAN LAFARMACOCINÉTICA. ¿CÓMOACTÚA LA INSUFICIENCIARENAL?

El riñón es un órgano que interviene de unaforma fundamental en la regulación del ba-lance hidroelectrolítico y del equilibrio áci-do-base del organismo pero también en laeliminación de productos nitrogenados delmetabolismo y en definitiva en la elimina-ción de sustancias exógenas como los fárma-cos. Los factores clínicos y fisiopatológicosque modifican el comportamiento cinéticode un fármaco en el organismo pueden ver-se en la Tabla II. Entre ellos, los hay quecondicionan modificaciones posológicas in-dividualizadas o incluso la monitorizacióndirecta de los niveles plasmáticos del fárma-co en cuestión; algunos han sido expuestospreviamente, como son los dependientes dela edad y características del paciente, pero almismo tiempo existen otros que añadencomplejidad al tipo de paciente al que nosenfrentamos, y un ejemplo importante es lainsuficiencia renal (IR). En efecto, la IR opérdida de funcionalidad renal contribuyede una forma directa a producir cambios ci-néticos de muchos fármacos, no sólo, comocabría esperar, derivados de su menor elimi-nación, sino también debido a que los pro-cesos de absorción, distribución o biotrans-formación puedan verse también alterados.

La IR, aguda o crónica en la infancia tieneuna etiología multifactorial que condicionaen definitiva una disminución del filtradoglomerular (FG). Aunque el grado de FG notiene siempre una correlación directa con latasa de eliminación de un determinado fár-maco, pues intervienen otros procesos comola secreción tubular, conviene conocer sugrado disminución, pues la excreción total o

coincide con la FT. En la página Web de laAGEMED:

https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleForm

se pueden encontrar las FT y los prospectosde muchos de los medicamentos autorizadosen España. Mientras que la FT tiene valor le-gal, el prospecto es puramente informativo.

La FDA mantiene una página Web:

http://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/about.cfm

que contiene la información de muchos delos medicamentos autorizados en EstadosUnidos, la información es coincidente paratodos los que tienen la misma composicióna diferencia de lo que ocurre en España.

Entre los repertorios más útiles destacanuno publicado en el Reino Unido y otro enEEUU. El primero es el BNF for children,editado por el Sistema Nacional de Saludbritánico y publicado por PharmaceuticalPress de Londres. Se actualiza cada año e in-cluye información sobre todos los medica-mentos autorizados en el Reino Unido y tie-ne versión on-line mediante suscripción. En2007 ha aparecido la 3ª edición. El america-no es Pediatric Dosage Handbook, ( C Take-tomo, J Hodding, D Graus. Hudson, Ohio:Lexi-Comp), cuya 12ª edición apareció en2005 e incluye monografías de más de 700medicamentos de uso pediátrico. Debe te-nerse en cuenta que algunos de los medica-mentos para los que dan información estosrepertorios pueden no estar autorizados enEspaña y que pueden no aparecer algunosautorizados en nuestro país.



Biotransformación

El hígado es el centro de biotransformaciónde la mayoría de los fármacos que sufren esteproceso antes de ser eliminados. Algunas to-xinas urémicas acumuladas en la IR puedeninhibir diversos procesos enzimáticos hepá-ticos que interviene en la biotransforma-ción, acumulándose metabolitos polares uaumentando la toxicidad.

Distribución

Un fármaco tiene un volumen aparente dedistribución en los fluidos corporales quedepende por una parte de las característicasquímicas del mismo (polaridad, unión a pro-teínas plasmáticas, etc.) y de las del sujeto

parcial de muchos fármacos como la digoxi-na o algunos antibióticos guardan una estre-cha relación con el FG y de hecho su dosifi-cación se realiza en función de éste.

Los procesos derivados de la IR que alteranla cinética de un fármaco en el organismoson los siguientes:

Absorción

Los pacientes con IR tienen un aumento delpH gástrico y un tiempo de vaciamiento gás-trico disminuido. Estos factores modificanla absorción algunos fármacos alterando subiodisponibilidad. Un ejemplo de aumentode absorción gástrica por disminución en elvaciado que condiciona mayor biodisponi-bilidad es el del propranolol.

Tabla II. Factores Clínicos y Fisiopatológicos que modifican el comportamiento cinético y la respuesta a un fármaco

- Edad

- Sexo

- Composición corporal (obesidad)

- Estado nutricional y dieta

- Cumplimiento terapéutico

- Insuficiencia renal

- Insuficiencia cardiaca

- Insuficiencia hepática

- Factores genéticos.

- Diferentes patrones enzimáticos y metabólicos

- Tabaco, alcohol

Dependientes del Paciente

- Vía de administración

- Formulación y dosis

- Interacciones con otros fármacos

- Farmacodinamia específica (tolerancia)

- Farmacocinética específica

Dependientes del fármaco



Como hemos señalado, el grado de FG de unpaciente depende del número de nefronascon capacidad de filtración. La nefrogénesisocurre durante la vida intrauterina y se com-pleta a las 36 semanas de gestación; sin em-bargo, el nivel de FG es bajo durante la vidafetal a consecuencia de un bajo flujo renal yla creatinina no es un buen marcador del FGfetal porque cruza libremente la placenta yrefleja exclusivamente la función renal ma-terna. En el periodo postnatal existe un FGfisiológicamente disminuido que se sitúa al-rededor de 12 ml/min./1,73 m2 en el reciénnacido de 40 semanas y en 5 ml/min./1,73 m2

en el prematuro de 28 semanas, pero experi-mentando un rápido y progresivo incremen-to coincidiendo con la maduración de las ne-fronas existentes; así, el FG aumenta al doblea las 2 semanas de vida y alcanza valores simi-lares a los del adulto (100-120 ml/min./1,73m2) entre los 15 y 24 meses de vida. Duranteeste periodo de tiempo la creatinina séricaapenas sufre modificaciones sino que perma-nece estable con valores comprendidos entre0,2 y 0,4 mgs/dl, debido a que si bien el FGaumenta progresivamente, también lo hacela producción endógena de creatinina. Losmétodos que utilizamos en pediatría para es-timar el FG y que derivan de la determina-ción de la creatinina sérica deben tener encuenta estas consideraciones anteriores, esdecir: Una producción inconstante que au-

por otra. La IR produce cambios en el volu-men de distribución de muchos fármacosdebido a modificaciones en la cantidad ycomposición de los fluidos corporales: pre-sencia de edemas, hiper o hipovolemia, hi-poalbuminemia, desplazamiento en la unióna proteínas plasmáticas, aumento de ácidosgrasos plasmáticos, etc. Pese a su gran im-portancia estos cambios no son habitual-mente tenidos en cuenta para la correcciónde la posología.

Eliminación

La disminución en la excreción renal de fár-macos es directamente proporcional al gradode de IR, es decir al número residual de ne-fronas funcionantes. Los factores que inter-vienen en la excreción de un fármaco son poruna parte el FG, que puede ser calculado pormétodos directos o indirectos más o menosexactos como el aclaramiento de creatinina yla secreción tubular por otra; este último me-canismo es habitualmente más difícil de cal-cular y es la razón por la que no todos los fár-macos que tienen eliminación renal guardansiempre relación exacta con el FG.

7. DEFINICIÓN Y ESTADIOS DEINSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA(IRC).CÁLCULO RÁPIDO DELFILTRADO GLOMERULAR PARAAJUSTE DE FÁRMACOS.

La IRC se define como la reducción progre-siva e irreversible del FG. La “National Kid-ney Foundation” (NFK) clasifica la IRC en 5estadios en función del FG.

Estadio Grado de FG (ml/min/afectación /1,73m2)

I Daño renal con > 90FG normal

II Leve 60 – 89

III Moderado 30 - 59

IV Grave 15 - 29

V Terminal o diálisis < 15

menta con la edad y una progresiva madura-ción renal que no se completa hasta el segun-do año de vida. Además, los resultados obte-nidos deben ser referidos siempre a unasuperficie corporal determinada para poderser comparados: 1,73 m2. Los métodos tradi-cionales más utilizados de determinación delFG en pediatría son:

Filtrado glomerular estimado a través de la tallay la creatinina sérica

La ya clásica fórmula de Schwartz, es un mé-todo rápido, seguro, sensible, y específicode aproximarnos al FG de lactantes, niños yadolescentes. Es el procedimiento más utili-zado en pediatría y de fácil aplicación puesdepende únicamente de la concentraciónplasmática de creatinina, según la fórmula:

FG (ml/min./1,73 m2) = [Talla xconstante] / Creatinina plasmática

La constante sérica se cambia dependiendode la edad del paciente

Prematuro: 0,33

Primer año: 0,45

Lactancia e infancia: 0,55

Adolescente varón: 0,7

Su utilización debería ser práctica habitualpara el pediatra general y consideramos quees la forma más rápida y práctica de conocerel FG antes de prescribir un fármaco.

Aclaramiento de Creatinina

Es un procedimiento muy utilizado para la de-terminación del FG pero tiene algunos incon-venientes como son la necesidad de recogidade orina de 24 horas (dato que con mucha fre-cuencia no es fiable) y la posibilidad de sobre-estimación o subestimación del FG por dife-rentes factores: talla, edad, sexo, dieta,

malnutrición, actividad física, eliminación decreatinina extrarenal (en uremia está aumen-tada la secreción gastrointestinal), mayor se-creción tubular de creatinina en IRC, etc. Enla práctica es menos recomendable que el an-terior para el ajuste de fármacos.

Otros procedimientos: Aclaramiento defármacos o sustancias exógenas: aclara-miento de inulina. Eliminación de radio-marcadores: Cr51-EDTA.

Son procedimientos mucho más exactospero tienen algunos inconvenientes comoson la recogida de orina y la administracióndel fármaco por vía intravenosa en el casodel aclaramiento de inulina además de lanecesidad de realizar varias extracciones yde disponer de un servicio de medicina nu-clear en el caso de los radio marcadores. Suempleo es hospitalario y la utilidad comomedida del FG ha quedado reservada a estu-dios o ensayos clínicos.

Utilización de la Cistatina C para el cálcu-lo del FG en pediatría

La cistatina C es una pequeña proteína sin-tetizada de forma constante por la mayoríade las células nucleares y posee un ampliovolumen de distribución en los fluidos cor-porales. Su eliminación de la circulación serealiza casi exclusivamente por FG. Estos fe-nómenos la confieren una propiedad de ex-celente marcador del FG. Sus niveles estánaumentados en la insuficiencia renal aguday crónica y al contrario que la creatinina sonindependientes de la talla, edad, sexo, dietay estados inflamatorio y nutritivo. Los nive-les normales de cistatina C se situarían paratodos los individuos con edad superior a 2años entre 0,53 y 0,95 mgs./l, representandovalores de FG comprendidos entre 80 y 150ml/min./1,73 m2. Los lactantes tienen cifrassuperiores de cistatina C en relación el re-





sage in children with reduced renal function”, deDaschner M, publicado en Pediatr.Nephrol. alque hacemos referencia en la bibliografía re-comendada. Estas tablas tienen la desventa-ja de ajustar la dosis e intervalo del fármacoen tres grados de FG: 40 ml/min., 10ml/min., y finalmente, en el paciente anúri-co con o sin tratamiento con diálisis, con elinevitable inconveniente que cualquier mo-delo farmacocinético no responde a una dis-minución escalonada del fármaco en tres ca-tegorías o estadios si no que habitualmenteresponde a un modelo matemático de regre-sión lineal, no lineal u otros modelos de con-centración-tiempo.

El margen terapéutico de un fármaco se defi-ne como las dosis comprendidas entre la con-centración mínima eficaz (CME) y la con-centración mínima tóxica (CMT), es decir,el intervalo de concentraciones dentro delcual existe una alta probabilidad de conseguirla eficacia terapéutica con la mínima toxici-dad. Este comportamiento (la curva dosis-respuesta) habitualmente se representa comouna curva sigmoidea obtenida de la relaciónentre las concentraciones séricas y los efectosobtenidos en la mayoría de los pacientes,siendo éstos terapéuticos o tóxicos. La inci-dencia de efectos adversos aumenta con laconcentración del fármaco; es más, superan-do una determinada concentración, no con-seguimos aumentar la eficacia del fármaco encuestión pero sí los efectos secundarios. (Fi-gura 1) Cada fármaco tiene un margen tera-péutico determinado o intervalo de confian-za que puede ser definido dependiendo de laindicación clínica y las características del pa-ciente. Hay algunos fármacos como los ami-noglicósidos, vancomicina, digoxina u otrosen los que el margen terapéutico, habitual-mente estrecho, se ve muy influido por pe-

traso en adquirir el FG definitivo. Para elcálculo del FG proponemos la fórmula ob-tenida por Filler y Lepage:

Log (FG) = 1.962 + [ 1.123 x Log (1/Cistatina C)]

La utilización de la Cistatina C como mar-cador del FG quedaría relegada a nefrólogospediatras para su uso hospitalario y tendríaaplicación cuando necesitáramos conocer elFG de forma urgente en un paciente y losdatos derivados de la creatinina no son fia-bles por malnutrición u otros factores.

8. PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOSEN NIÑOS CON INSUFICIENCIARENAL: FARMACODINAMIA YFARMACOCINÉTICA. AJUSTE DEDOSIS E INTERVALOS Y TABLAS DEDOSIFICACIÓN EN IR.

La terapia farmacológica en niños con insu-ficiencia renal está a menudo influida por va-rios factores, entre ellos y como vimos ante-riormente, que por razones éticas, la mayoríade los estudios farmacocinéticos que existenen IR están realizados en adultos condicio-nando un off-label use del medicamento. Elloimplica la necesidad de ajustar las dosisaconsejadas en adultos con IR a su uso en pe-diatría y de aquí la necesidad de tablas quenos indiquen por una parte la dosis por kilo-gramo de peso o superficie corporal y la re-ducción de dosis o aumento del intervalo en-tre las mismas según el FG del individuo, asícomo el comportamiento del fármaco si elsujeto recibe o no tratamiento con diálisis.En este sentido la tabla III muestra el ajustede dosis e intervalo según el grado de IR dealgunos fármacos y su posible eliminación se-gún la necesidad y tipo de diálisis. Para másinformación recomendamos la utilización delas tablas publicadas en el artículo: “Drug do-

queñas variaciones en el grado de FR; de ahíla necesidad de monitorizar sus niveles.

9. MONITORIZACIÓN DE NIVELES.CONSIDERACIONES ESPECIALESSOBRE ALGUNOS GRUPOS DEFÁRMACOS.

La monitorización de los niveles de un fár-maco, que no está justificada en todos, sebasa en la relación existente entre la con-centración en sangre y la que actúa en losreceptores, lo que permite disponer de unmarcador de respuesta al tratamiento. Estaherramienta es muy útil en pacientes con osin IR en las siguientes situaciones:

• Margen terapéutico pequeño: Teofilina, Di-goxina, etc.

• Necesidad de asegurar eficacia por el tipo depatología: Antiarrítmicos, Inmunosupre-sores, patologías graves, antibióticos, in-

munosupresores, etc.

• Prevención de toxicidad: Inmunosupreso-res, vancomicina, teicoplanina, digoxina,aminoglicósidos)

• Utilización de fármacos en poblaciones espe-ciales: El comportamiento de algunos fár-macos con cinéticas conocidas puede te-ner resultados inesperados en algunosgrupos de población como son los neona-tos y prematuros en los que los fenóme-nos de absorción, liberación, distribu-ción, metabolismo y eliminación puedenser diferentes, existiendo mayor riesgo deineficacia y/o toxicidad.

• Dificultad para valorar su eficacia: En espe-cial cuando se emplean profilácticamen-te: litio, algunos anticomiciales, etc.

• Confirmación de toxicidad: Por ejemplouna insuficiencia renal aguda puede ser elresultado de un nivel alto de un inmuno-supresor como el tacrolimus, pero tam-



Figura 1. Margen terapéutico de un fármaco.Intrevalo entr las concentraciones plasmáticas representadas por las dos líneas paralelas en las que lamayoría de los pacientes obtendrían un efecto terapéutico con menor efecto tóxico

bién podría ser la consecuencia de un re-chazo provocado por un nivel plasmáticoinadecuadamente bajo del fármaco.

• Fármacos con variabilidad farmacocinética:Los fenómenos cinéticos de absorción,distribución y eliminación pueden teneramplia variabilidad de unos sujetos aotros. Estos cambios pueden estar aumen-tados en la IR.

• Fármacos en los que existe una definida re-lación concentración- respuesta: En estas si-tuaciones sólo el dato de la concentra-ción es válido para asegurar la eficacia.

• Asegurar cumplimiento terapéutico: En pa-tología crónicas y en determinados gru-pos de población como adolescentes lamonitorización de los niveles de algunosfármacos son válidos para comprobar laadherencia al tratamiento

10. SITUACIONES Y POBLACIONESESPECIALES EN EL USO DEFÁRMACOS EN NIÑOS CONPATOLOGÍA RENAL

Neonatos y prematuros

Los patrones farmacodinámicos y farmaco-cinéticos de muchos fármacos son diferentesen el feto, recién nacido y prematuro. Lasbases fisiológicas que determinan estos cam-bios son múltiples y entre ellas señalamoslas siguientes:

a. Absorción gastrointestinal. Existe un au-mento en el pH y un mayor tiempo de va-ciamiento gástricos, asimismo, hay unadisminución de la microflora intestinal,provocando esta última, una disminu-ción de la biodisponibilidad al estar dis-minuidos los procesos de hidrólisis y re-

ducción bacteriana. Asimismo la mayorsuperficie corporal en relación al pesocondiciona una mayor absorción derma-tológica de algunas sustancias adminis-tradas de forma tópica como la hidrocor-tisona o el alcohol.

b. Distribución. En los prematuros y neona-tos encontramos una menor afinidad porlos fármacos de las proteínas plasmáticasy un mayor volumen de distribución apa-rente a su vez condicionado por un ma-yor porcentaje de agua corporal y extra-celular.

c. Metabolismo. Las isoenzimas del citocro-mo P450 y de la NADPH-reductasa, es-tán disminuidas. Además lo procesos dehidroxilación, hidrólisis, conjugación,sulfatación y glucoronoconjugación es-tán también disminuidos.

d. Eliminación. La maduración completade la función renal no se alcanza hasta elfinal del segundo año, este hecho haceque este grupo de pacientes deba ser con-siderado como una población con una IRfisiológica.

Adolescentes

En muchas ocasiones la ficha técnica de al-gunos fármacos no hace referencia a cam-bios u observaciones específicas en este gru-po de edad. Aunque en la mayoría de losfármacos la dosificación es equivalente a ladel adulto; deberíamos considerar algunosaspectos como la posible influencia de cier-tas medicaciones en la fase final del creci-miento y maduración (antineoplásicos, me-dicaciones hormonales) o algunos efectosadversos específicos como la mayor inciden-cia de suicidio con algunos antidepresivos.Finalmente, este es un grupo de edad en el



que existe un mayor riesgo de incumpli-miento terapéutico.

Diálisis

Los enfermos en diálisis pertenecerían algrupo de población pediátrica con mayorriesgo de toxicidad farmacológica, debido ala mayor alteración de la fase cinética final:la excreción del fármaco. Si consideramosque el FG es inferior a un 5%, debemos dis-poner de información suplementaria sobrela eliminación del mismo a través de la téc-nica utilizada (hemodiálisis, hemofiltracióno diálisis peritoneal); esto implica una difi-cultad añadida, pues no siempre existe in-formación específica sobre el comporta-miento cinético en niños con diálisis. Engeneral, recomendamos la monitorizaciónde los niveles plasmáticos en aquellos fár-macos en los que se pueda realizar, así comoconsiderar la información disponible paraadministración, dosis, intervalo o cronolo-gía con respecto a la diálisis (Tabla III).

Trasplante renal

Por definición, los niños con un trasplanterenal funcionante, tendrían al menos ungrado I de IR según la clasificación de laFundación NFK; es decir existiría un FG su-perior a 90 ml/min./1,73m2 pero con una al-teración estructural (riñón único) que po-dría favorecer alteraciones funcionales; sinembargo, la experiencia nos dice que unporcentaje muy importante de estos pacien-tes tendrían una alteración funcional mu-cho más importante y se situarían en la faseII de IR; es decir, existiría una disminucióndel FG por debajo de a 90 ml/min./1,73m2,que no siempre sería detectado por procedi-mientos habituales de determinación delFG (Fórmula de Schwartz). Además, el por-centaje de población trasplantada con gra-

dos III y IV de IR es muy importante y au-menta de forma natural con el tiempo deevolución del injerto y la aparición de la lla-mada nefropatía crónica del injerto (NCI),causa más frecuente de fracaso del trasplan-te renal. Estos hechos, junto con la grancantidad de medicamentos utilizados (in-munosupresores, antihipertensivos, antivi-rales, antibióticos, etc.) intensifica el riesgode interacciones farmacológicas. Algunosfármacos inmunosupresores como los calci-neurínico-antagonistas (ciclosporina o ta-crolimus) tienen un margen terapéuticomuy estrecho y un riesgo importante de po-sibles interacciones por lo que sus nivelesdeben ser obligatoriamente monitorizados

Patología renal crónica y no cumplimientoterapéutico

La no adherencia al tratamiento es un pro-blema importante de salud y afecta a por-centajes variables de enfermos adultos y ni-ños. Las enfermedades en las que se hademostrado una mayor incidencia de in-cumplimiento terapéutico son las enferme-dades crónicas que requieren por una partecambios en el estilo de vida así como el em-pleo de fármacos de forma ininterrumpida:hipertensión arterial, diabetes, enfermedadcardiovascular, trasplante de órganos, etc.Las estadísticas más optimistas en estas pa-tologías reflejan algún grado de incumpli-miento terapéutico en un porcentaje de pa-cientes superior al 50%; por otra parte, laadolescencia es un periodo de la etapa deldesarrollo en el que se ha observado una ma-yor incidencia del mismo fenómeno. Puesbien, si consideramos una patología crónica:trasplante renal, IR o diálisis y un grupo es-pecial de edad: adolescentes y asociamos losdos tenemos un binomio de alto riesgo de noadherencia al tratamiento. El esfuerzo tera-



péutico en adolescentes con patología renaldebe ser complementado con un apoyo psi-cológico que ayude a la detección precoz delproblema así como la posibilidad de ser co-rregido precozmente ya que de no conse-guirlo, las consecuencias son muchas vecesirreversibles.

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Tabla III. Dosificación de algunos fármacos en niños en diferentes estadios de IR: La presente tabla es sólo orientadora. Deben consultarse dosificaciones específicas para cada

fármaco y situación. Fuentes: fichas técnicas, FDA, EMEA, medimecum, bibliografía específica)

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