Tomo1Cap11.qxp: Maquetación 1 - media.axon.esmedia.axon.es/pdf/79408.pdf · nINTRODUCCIÓN El...

Ë

Metabolismo lipídico tisular

n Identificar los procesos metabólicos de los lípidos que ocurren en los diferentes tejidosy sus interrelaciones.

n Explicar el significado, las características y el control de los procesos de almacenamiento y movilización de triglicéridos en el tejido adiposo.

n Conocer el papel del tejido adiposo marrón.

n Describir los procesos mediante los cuales se utilizan los ácidos grasos para obtenerenergía y explicar el papel de las mitocondrias y los peroxisomas.

n Explicar el origen, destino y papel de los cuerpos cetónicos.

n Describir los procesos de síntesis de ácidos grasos y su regulación.

n Describir los procesos de síntesis de lípidos de membrana y su degradación y el papel de los lisosomas.

n Describir las transformaciones del colesterol en sales biliares y hormonas derivadas y los factores que las regulan.

n Explicar el efecto de nutrientes específicos sobre el metabolismo de los lípidos.

Ë Objetivos

11Capítulo

ANTONIO SÁNCHEZ POZO

ÁNGEL GIL HERNÁNDEZ

Tomo1Cap11.qxp:_Maquetación 1 05/04/10 23:58 Página 277

Contenido

n Síntesis de ácidos grasos

n Regulación del metabolismo de los ácidos grasos

n METABOLISMO DE LOS FOSFOLÍPIDOS,LOS ESFINGOLÍPIDOS Y OTROS LÍPIDOSDE MEMBRANA

n Biosíntesis de fosfolípidos, plasmalógenos y esfingolípidos

n Degradación de los lípidos de membrana en los lisosomas

n METABOLISMO DEL COLESTEROL

n Síntesis de colesterol

n Transformación en sales biliares

n Transformación en hormonas esteroideas

n RESUMEN

n SITIOS WEB DE INTERÉS

n INTRODUCCIÓN

n PANORÁMICA DEL METABOLISMOLIPÍDICO

n METABOLISMO DE LOS TRIGLICÉRIDOS

n Metabolismo intestinal y hepático

n Metabolismo plasmático

n Metabolismo en el tejido adiposo

n Regulación del metabolismo en el tejido adiposo

n Metabolismo del tejido adiposo marrón

n Alteraciones del metabolismo de los triglicéridos en la obesidad

n METABOLISMO DE LOS ÁCIDOS GRASOS

n Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos

n Oxidación microsomal

n Oxidación en los peroxisomas

n Metabolismo de los cuerpos cetónicos


n INTRODUCCIÓN

El conocimiento del metabolismo de los lípidos en los di-ferentes tejidos y orgánulos celulares es un aspecto de graninterés en la nutrición y en la clínica. El metabolismo del co-lesterol y su relación con la aterosclerosis, así como el meta-bolismo de los triglicéridos y su relación con la obesidad, sondos aspectos de enorme preocupación social que pueden, enbuena medida, controlarse nutricionalmente.

Tras el colesterol y los triglicéridos, existe toda una seriede aspectos metabólicos relativos a otros lípidos de enormeinterés, aunque eclipsado por los primeros. Así, por ejemplo,el metabolismo de los ácidos grasos ofrece también buenasoportunidades de intervención nutricional ante carencias deelementos clave como la carnitina, que impide la oxidación delas grasas, o la falta de los ácidos grasos esenciales para lasíntesis de eicosanoides. El panorama se amplía si nuestraatención se fija en los peroxisomas y en el metabolismo deácidos grasos raros, pero presentes en la dieta y que en de-terminadas circunstancias pueden depositarse originando en-fermedades incurables.

Hay más aspectos de interés. Por ejemplo, los cuerpos ce-tónicos tienen una relación directa con la clínica, siendo ca-racterísticos de los estados de acidosis metabólica, pero tam-bién con la nutrición, puesto que sirven como combustiblesalternativos para el cerebro en situaciones especiales. Así, enlos recién nacidos aseguran la actividad cerebral hasta la ins-tauración de la lactancia.

El estudio de la síntesis y degradación de los fosfolípidosy esfingolípidos, aunque más complejo, resulta muy intere-sante para conocer mejor el papel de los lisosomas, orgánulosimplicados en muchos procesos de degradación inespecíficay también en el metabolismo de las lipoproteínas. Asimismo,es de gran valor para el área de la nutrición del neonato, enrelación a, por ejemplo, la formación de surfactante pulmonaro el desarrollo neurológico.

Finalmente, el estudio de las transformaciones del coles-terol en sales biliares y su papel en la digestión de las grasas,así como su transformación en derivados hormonales esteroi-deos constituyen un asunto del máximo interés tanto en nu-trición como, fundamentalmente, en clínica en relación aanormalidades endocrinológicas.

En este capítulo se presenta una visión resumida del me-tabolismo de todos estos lípidos y en los tejidos en los queocurren. Se ha separado del metabolismo de las lipoproteínas(cap. 10, Metabolismo de las lipoproteínas), aunque algunosaspectos podrían considerarse en cualquiera de los dos capí-tulos. En cada uno de ellos se han enfatizado los detalles quese consideran relevantes para su mejor comprensión.

n PANORÁMICA DEL METABOLISMOLIPÍDICO

En la figura 11-1 se muestra una visión panorámica de losaspectos metabólicos de mayor relevancia y los tejidos en losque ocurren. A primera vista, los diferentes lípidos aparecen

implicados en todos los tejidos, donde realizan numerosas fun-ciones, que pueden simplificarse si se consideran tres grandesbloques: el energético, el estructural y el funcional.

Por lo que respecta al bloque energético, los elementosclave son los ácidos grasos. Éstos son usados para obtenerenergía en la mayoría de los tejidos (principalmente por elmúsculo), aunque hay excepciones como los eritrocitos, queno los usan. En el caso del cerebro no se utilizan tampoco losácidos grasos, aunque se pueden usar los cuerpos cetónicosderivados de los ácidos grasos, en circunstancias especiales,como se verá más adelante.

Los ácidos grasos no consumidos o el exceso de azú-cares, que se transforma en ácidos grasos como se verámás adelante, se almacenan en el tejido adiposo como és-teres de ácidos grasos, esto es, como triglicéridos. El resul-tado es la conservación del exceso de energía. Como sedescribe más adelante, el tejido adiposo es el almacén ener-gético del organismo por excelencia. Hay otro almacén, elglucógeno, de menor capacidad ya que al tratarse de azú-cares no pueden almacenarse anhidros. Una observación apropósito de las conversiones entre azúcares y grasas: latransformación de ácidos grasos en azúcares no es posibleen el ser humano. Este hecho se debe a que los carbonosprocedentes de los ácidos grasos se pierden como CO2 enel ciclo de los ácidos tricarboxílicos.

El bloque estructural se refiere básicamente a la forma-ción de membranas. Los ácidos grasos, junto con azúcares ydiversos alcoholes, forman en los distintos tejidos fosfolípidosy otros lípidos de membrana según sus necesidades. Menciónaparte requiere el colesterol. Es aportado a los tejidos por elhígado, aunque se puede sintetizar en cualquier tejido, ya quetodos disponen de la maquinaria biosintética necesaria.

El bloque funcional se refiere básicamente a las transfor-maciones del colesterol en sales biliares, que actúan emul-sionando la grasa para su absorción, y las transformacionesen derivados hormonales. Entre estos últimos, los más signi-ficativos son las hormonas de las suprarrenales (cortisol y al-dosterona) y las hormonas sexuales producidas en las gó-nadas, aunque no se debe olvidar la vitamina D (cap. 23,Vitamina D).

En el esquema de la figura 11-1 puede observarse la exis-tencia de varias interrelaciones metabólicas entre los dis-tintos tejidos y se deduce que el hígado desempeña un papelcentral. Es el lugar principal de síntesis de colesterol, el únicoque forma cuerpos cetónicos y sales biliares y el lugar dondese forman más ácidos grasos.

Los aspectos relacionados con los movimientos de lípidosentre tejidos se estudian en el capítulo 10 (Metabolismo delas lipoproteínas), aunque, como puede observarse, no es po-sible separarlos totalmente del metabolismo tisular.

n METABOLISMODE LOS TRIGLICÉRIDOS

Gran parte de los ácidos grasos del cuerpo humano seencuentra en forma de triglicéridos. Los triglicéridos, tam-bién denominados grasas neutras, son ésteres de glicerol 279

11CAPÍTULO



sin carga eléctrica, y su función es actuar como compuestosde energía altamente concentrada. Piénsese en ellos comocompuestos energéticos de tipo hidrocarburo (con ciertasemejanza con el petróleo) muy compactos por su insolubi-lidad. De hecho, por esa característica pueden almacenarseen gran cantidad; a diferencia de los depósitos de azúcaresy otras sustancias solubles (incluidos los ácidos grasos) querequieren almacenarse junto a grandes cantidades de agua.

En los triglicéridos, los tres grupos hidroxilo del glicerolestán esterificados con ácidos grasos. La distribución y lacomposición de los ácidos grasos que ocupan las diferentesposiciones del glicerol en un momento dado no son ca-suales –como podría pensarse– sino que dependen de mu-chos factores, entre los que se encuentran la dieta y la lo-calización anatómica del triglicérido.

La síntesis de triglicéridos se lleva a cabo fundamental-mente en el intestino, hígado y tejido adiposo. En todos lostejidos, el punto de partida para la síntesis es el ácido fos-fatídico, un intermediario metabólico originado de la unióndel glicerol-fosfato con un ácido graso. El ácido fosfatídico,por la acción de la sintetasa, pierde el fosfato e incorporaotros ácidos grasos para originar progresivamente diacilgli-ceroles o triacilgliceroles (triglicéridos) (fig. 11-2).

El intestino y el hígado sintetizan triglicéridos para la expor-tación a otros tejidos, mientras que el tejido adiposo sintetiza

triglicéridos para almacenarlos como reserva. Por lo tanto, los triglicéridos que se encuentran en el plasma procedentanto del hígado como del intestino y nunca del tejido adiposo.

n Metabolismo intestinal y hepático

En el intestino se produce la síntesis de triglicéridos apartir de los ácidos grasos procedentes de la hidrólisis delos triglicéridos ingeridos. Así, los triglicéridos de la dietase separan en el lumen intestinal en sus componentes,ácidos grasos y glicerol (también como monoacilglicéridos)para volverse a unir en el enterocito (cap. 7, Fisiología de ladigestión). La hidrólisis y posterior resíntesis no constituyenun gasto inútil –como podría pensarse a primera vista– yaque los triglicéridos no pueden absorberse, mientras quelos ácidos grasos y el glicerol sí. En otras palabras, estastransformaciones de los triglicéridos hacen posible su ab-sorción.

En el hígado se produce la síntesis de triglicéridos a partirde los ácidos grasos circulantes en el plasma o los sintetizadosde novo. En gran medida, la síntesis, que se verá más adelante,se lleva a cabo a partir de intermediarios del metabolismo delos glúcidos (cap. 8, Metabolismo de los hidratos de carbono).Así, el exceso de glucosa que se produce tras la comida se280

B A S E S F I S I O L Ó G I C A S Y B I O Q U Í M I C A S D E L A N U T R I C I Ó NI

TOMO

Figura 11-1. Panorama del metabolismo lipídico.

SUPRARRENALES, GÓNADAS

CEREBRO

INTESTINO

TEJIDOADIPOSOBLANCO

HÍGADO

TODOS LOS TEJIDOS

MÚSCULO

Sales biliares

Emulsión grasa

Ácidos grasos

LipoproteínasÁcidos grasos

Colesterol

Lipoproteínas

Colesterol Hormonas

Cuerpos

cetónicos

Ácidos grasos

Triglicéridos

Consumo

Síntesis de colesterolCetogénesisSíntesis de sales biliares

Absorción

ConsumoMembranas

LipogénesisFormación de membranas

Almacén


utiliza para la síntesis de triglicéridos, que se exportan para suuso por los tejidos periféricos o almacenamiento.

n Metabolismo plasmático

Los triglicéridos son rápidamente eliminados de la cir-culación por la acción de la lipoproteína lipasa de los endo-telios vasculares (cap. 10, Metabolismo de las lipoproteínas).La lipoproteína lipasa cataliza la degradación del triglicéridode forma progresiva, pasando por los intermediarios de dia-cilglicerol y monoacilglicerol, transformándolo finalmente enácidos grasos libres y glicerol. Algunos de los ácidos grasosquedan en la circulación, donde se transportarán unidos aalbúmina, pero la mayoría son incorporados a los tejidos yaque por su carácter anfipático fácilmente se incorporan a lasmembranas. Por el contrario, el glicerol, por su carácter polar,apenas se incorpora (fig. 11-3). La velocidad de eliminaciónde los triglicéridos plasmáticos oscila desde unos minutosen animales pequeños (rata) hasta varias horas en seres hu-manos, y en experimentos de administración intravenosa delípidos marcados se ha comprobado que sus ácidos grasosse distribuyen en un 80 % en el tejido adiposo, el corazón yel músculo, y el 20 % restante en el hígado.

n Metabolismo en el tejido adiposo

En los mamíferos, la mayoría de los triglicéridos se encuen-tran en el tejido adiposo. Las células adiposas están especia-lizadas en la síntesis y el almacenamiento de triglicéridos y en

su hidrólisis (conocida como lipólisis) y movilización haciaotros tejidos. No son masas inertes, como podría creerse, sinotejidos muy dinámicos como se verá de inmediato. Pero antes,se considerará su papel como almacén de energía.

El centro de acumulación es el citoplasma de las célulasadiposas (células grasas o adipocitos). En ellas, las gotitas detriglicérido se unen para formar un gran glóbulo o vacuolaque puede ocupar casi todo el volumen celular. El tamañode los depósitos de grasa varía, pero en los individuos noobesos constituye cerca del 10 % del peso corporal.

La naturaleza hidrófoba de los triglicéridos y su estadoaltamente reducido los hacen compuestos eficientes para elalmacenamiento de energía. Los triglicéridos son muy apo-lares y por ello se almacenan en una forma casi anhidra,mientras que las proteínas y los hidratos de carbono sonmucho más polares y, por lo tanto, están hidratados enmayor grado (1 g de glucógeno seco retiene alrededor de2 g de agua). En consecuencia, 1 g de grasa prácticamenteanhidra acumula más de seis veces la energía que 1 g deglucógeno hidratado. Asimismo, por su estado reducido, elrendimiento de la oxidación completa de sus ácidos grasoses de alrededor de 9 kcal/g, a diferencia de las aproximada-mente 4 kcal/g que se obtienen de los hidratos de carbonoy de las proteínas.

De esta forma, si se considera un hombre de 70 kg depeso, la reserva de energía en forma de triglicéridos consti-tuye alrededor de 11 kg de su peso corporal total. Si estacantidad de energía fuera almacenada como glucógeno, elpeso del cuerpo sería 55 kg mayor. Se estima que las re-servas de combustible son de 100.000 kcal, en los triglicé-ridos, 25.000 kcal en las proteínas (localizadas principal- 281

11CAPÍTULO


Figura 11-2. Biosíntesis de los lípidos de membrana. Se han incluido los triglicéridos, aunque no son genuinamente lípidosconstitutivos de membrana. Se han destacado con flechas coloreadas las fuentes de origen dietético. CDP: citidindifosfato;CTP: citidintrifosfato; DAG: diacilglicerol; DHAP: dihidroxiacetona-fosfato; PLP: piridoxal-fosfato; UDP: uridindifosfato.

Glicerol

Glicerol-

Ácido fosfatídico

Acil-CoA

DAGCDP-DAG

CDP-colina

o esfingosina

Fosfolípidos Triglicéridos

Ceramida

Cerebrósidos

Gangliósidos

UDP-azúcar

Fosfatidilcolina

Esfingomielina

Acil-CoA

CTP

DHAP

Plasmalógenos

Acil-CoA

CDP-colina

Colina AzúcaresGlucosa

P

Serina(o PLP)

Acil-CoA


mente en el músculo), 600 kcal en el glucógeno y 40 kcal englucosa. Ello representaría una cantidad escasamente sufi-ciente para mantener las funciones corporales durante 24horas de ayuno, si sólo se contase con la energía obtenida apartir de los glúcidos como glucógeno hepático y muscular.En cambio, la reserva normal de grasa suministra energía su-ficiente para sobrevivir durante varias semanas de ayuno.

En el tejido adiposo, los triglicéridos son sintetizados apartir de acil-CoA y glicerol-3-fosfato (fig. 11-3). Los acil-CoApueden provenir de la síntesis de novo, pero también de losácidos grasos liberados en la lipólisis de triglicéridos preexis-tentes y de los incorporados al tejido desde la sangre, ambospor acción de la acil-CoA sintetasa. Por lo que respecta al gli-cerol-3-fosfato, dado que la enzima glicerol quinasa se expresaen poca cantidad en el tejido adiposo, el glicerol directamenteobtenido en la lipólisis de las lipoproteínas no suele ser usadoen la formación de triglicéridos. El glicerol-3-fosfato que se usaprocede de la glucosa sanguínea a través de la vía de glucó-lisis. Como puede verse, no toda la glucosa se convierte en gli-cerol. La glucosa incorporada al tejido adiposo puede seguirotras vías, como la oxidación a CO2 a través del ciclo del ácidocítrico o la oxidación en la vía de las pentosas-fosfato o la con-versión a ácidos grasos de cadena larga. Aunque existe con-troversia sobre la necesidad de aportar glucosa para obtenerel glicerol y con ello fabricar los triglicéridos, no cabe duda deque la dieta que aporta grasas y azúcares es la que más pro-picia la acumulación de triglicéridos.

En el tejido adiposo, los triglicéridos son hidrolizados hastaácidos grasos y glicerol (fig. 11-3). El primer paso implica la

hidrólisis del triglicérido por la denominada lipasa sensible ahormonas, liberándose ácidos grasos libres y glicerol. La en-zima está controlada de manera muy fina por diversas hor-monas como se describe más adelante (fig. 11-4). Esta lipasaes diferente de la lipoproteína lipasa encargada de catalizarla hidrólisis de los triglicéridos de las lipoproteínas antes de suincorporación a los tejidos.

El glicerol formado en la lipólisis no parece ser utilizadoen el tejido adiposo, por carecer éste de suficiente cantidadde la enzima glicerol quinasa, por lo que difundirá hacia elplasma y será transportado a otros tejidos donde pueda serusado. En los tejidos que dispongan de las enzimas necesa-rias, como es el caso del hígado, el glicerol se fosforila yoxida a dihidroxiacetona-fosfato, que a su vez se isomerizaa gliceraldehído-3-fosfato para luego seguir vías metabó-licas como la glucólisis o la gluconeogénesis.

Los ácidos grasos liberados por el tejido adiposo en la li-pólisis pueden ser utilizados por el mismo tejido como fuentede energía. Dichos ácidos grasos también pueden ser reeste-rificados para la obtención de nuevos triglicéridos, o bienpueden acumularse y difundir al plasma, unidos a albúmina,para actuar como fuente de energía en otros muchos tejidos.

n Regulación del metabolismo en el tejido adiposo

La entrada y el almacenamiento, así como la salida de losácidos grasos del tejido adiposo como consecuencia de la282


TOMO

Figura 11-3. Metabolismo de lípidos en el tejido adiposo. AGL: ácidos grasos libres; TG: triglicéridos; VLDL: lipoproteínas demuy baja densidad.

TEJIDO ADIPOSO

Glicerol Glicerol

AGL

TG

(VLDL, quilomicrones)

AGLAGL

Glucosa

TG

Glicerol

AGL

Acil-CoA

Acetil-CoA

Lipólisis

T

Esterificación

Lipasa

sensible a

hormonas

CO2

NADPH + H+NA

CO2

PLASMA

Glucosa-6- P

Glicerol-3- P

ATP CoA

Lipoproteína

lipasa

Acil-CoA sintetasa

Ciclo del ácido

cítrico

Vía de laspentosas-

fosfato


hidrólisis de triglicéridos, están regulados por dos lipasas: lalipoproteína lipasa y la lipasa sensible a hormonas (fig. 11-3).

La lipoproteína lipasa de la superficie de los capilares hi-droliza los triglicéridos de los quilomicrones y de las lipo-proteínas de muy baja densidad (VLDL) circulantes, produ-ciendo glicerol y ácidos grasos libres que, por lo general, sonincorporados y almacenados en las células adiposas. Es, porlo tanto, la enzima clave del almacenamiento de ácidosgrasos.

La lipasa sensible a hormonas del interior del tejido adi-poso cataliza el desdoblamiento de los triglicéridos almace-nados en glicerol y ácidos grasos, que pueden pasar poste-riormente a la circulación. Es, por lo tanto, la enzima clavedel suministro de ácidos grasos.

La actividad de la lipoproteína lipasa aumenta por la ali-mentación, y disminuye por el ayuno y el estrés. Además,en el tejido adiposo, la insulina incrementa la síntesis de lalipoproteína lipasa, y su translocación a la superficie luminaldel endotelio capilar (cap. 10, Metabolismo de las lipoproteí -nas).

La lipasa sensible a hormonas responde a numerosasseñales (fig. 11-4). Se puede decir que la enzima se activacuando el organismo necesita combustibles energéticos, yse inactiva cuando le consta que tiene combustibles sufi-cientes. En otras palabras, la actividad de la lipasa sensiblea hormonas aumenta por el ayuno y el estrés, y disminuyepor la alimentación.

La lipasa sensible a hormonas es convertida de unaforma inactiva (forma b) en activa (forma a) mediante unaproteína quinasa que es dependiente de AMP cíclico. Laadrenalina, la noradrenalina, el glucagón, la hormona adeno-corticotropa (ACTH) y la hormona estimulante del tiroides(TSH) producen lipólisis, ya que son capaces de estimular laadenilato ciclasa de las células adiposas mediante la activa-ción de sus receptores. El nivel incrementado de AMP cí-clico estimula entonces a la proteína quinasa dependientede AMP cíclico, la cual activa a la lipasa sensible a hormonaspor fosforilación. La liberación de noradrenalina en el tejidoadiposo, además, tiene especial importancia en la moviliza-ción de los ácidos grasos.

La serotonina, la vasopresina y la hormona de creci-miento también incrementan la lipólisis por medio de AMPcíclico. Los glucocorticoides, asimismo, aumentan la lipó-lisis, pero por una vía independiente de AMP cíclico, quepuede ser inhibida por la insulina, ejerciendo una acción di-recta sobre la actividad de la lipasa sensible a las hormonas.

Otras hormonas y compuestos, por el contrario, inhibenla lipólisis. Así, por ejemplo, la insulina, la prostaglandina Ey el ácido nicotínico disminuyen la actividad de la lipasa sen-sible a hormonas, posiblemente inhibiendo la formación deAMP cíclico, por acción sobre la adenilato ciclasa.

La insulina también inhibe la lipólisis por otras vías: poruna parte, estimula la lipasa fosfatasa, que inactiva la lipasasensible a hormonas, y, por otra, estimula la fosfodiesterasa

283

11CAPÍTULO


Figura 11-4. Regulación de la lipasa sensible a hormonas. ACTH: hormona adrenocorticotropa; TSH: tirotropina.

Glucagón

ACTH

TSH

ATP

cAMP

Adenilatociclasa

Fosfodiesterasa

5' AMP

Insulina

Prostaglandina E

Ácido nicotínicoAdrenalina

Noradrenalina

Hormona

tiroidea

Serotonina

Vasopresina

Hormona del

crecimiento

Cafeína

Teofilina

Proteína quinasa

dependiente

de cAMP

ATP

ADP

Lipasa sensible

a hormonas b

(inactiva)

Lipasa sensible

a hormonas a

(activa)

Lipasa fosfatasa

Insulina

Insulina

Glucocorticoides

P P

P

P

−

−

−

+

++

+

+

+

+

+

+


encargada del paso AMP cíclico a 5-AMP, produciendo unadisminución en la concentración de AMP cíclico. Esta fosfo-diesterasa es inhibida por metilxantinas como cafeína y teo -filina.

Además, se ha descrito que la insulina incrementa la ac-tividad de la piruvato deshidrogenasa, la acetil-CoA carboxi-lasa y la glicerol-fosfato aciltransferasa, lo que explicaría queun incremento en la utilización de glucosa por el tejido oca-sione un aumento en la síntesis de ácidos grasos y de acilgli-cerol. Así, pues, la insulina inhibe la liberación de ácidosgrasos libres del tejido adiposo, favorece la lipogénesis y lasíntesis de acilglicerol e incrementa la oxidación de la glu-cosa a CO2 a través de la vía de las pentosas-fosfato.

Las consecuencias del malfuncionamiento de estas en-zimas son evidentes. Así, la falta de actividad de la lipopro-teína lipasa origina hipertrigliceridemia. La falta de actividadlipasa impediría la utilización de los triglicéridos almace-nados anulando su importante papel de sostenimiento ener-gético en caso de ayuno. El exceso de su actividad condu-ciría a un escaso almacenamiento y en consecuencia a unavulnerabilidad en situaciones de ayuno.

n Metabolismo del tejido adiposo marrón

Otro tipo de tejido adiposo, muy diferente en su funcio-namiento, es la denominada grasa parda o lo que se conocecomo tejido adiposo marrón. Representa un pequeño por-centaje de la grasa corporal total. La denominación de ma-rrón o pardo se debe a la existencia de muchas mitocon-drias, que le dan ese aspecto.

El tejido adiposo marrón es abundante en lactantes, perotambién está presente en los adultos, aunque en muy pe-queña cantidad. Se encuentra entre los omóplatos, a nivelde la nuca, a lo largo de los grandes vasos del tórax, en elabdomen y otras localizaciones diseminadas en el cuerpo.

A diferencia del tejido adiposo blanco, tiene una inerva-ción específica. Así, en el tejido adiposo blanco sólo los

vasos sanguíneos tienen inervación simpática, pero en losdepósitos de grasa parda, las propias células grasas, al igualque los vasos sanguíneos, están inervadas muy amplia-mente por fibras nerviosas simpáticas.

La estimulación de la inervación simpática del tejido adi-poso marrón descarga noradrenalina, que favorece la lipó-lisis, aumenta la síntesis de lipoproteína lipasa, encargadade utilizar los triglicéridos de las lipoproteínas circulantes, yaumenta la oxidación de la grasa en las mitocondrias.

El aumento de la oxidación de los ácidos grasos en lasmitocondrias no se traduce en obtención de energía enforma de ATP, sino en la producción de calor. De ahí quecumpla un papel importante en los lactantes para defen-derse del frío. La base de este comportamiento radica en laexistencia en estas células de una proteína denominadaproteína desacoplante de la fosforilación oxidativa (UCP, un-coupling protein) que reduce o anula la síntesis de ATP (fig.11-5). Esta proteína rompe el gradiente de protones que segenera en la mitocondria y que utiliza la ATP sintasa paragenerar ATP. La energía del transporte electrónico se disipacomo calor (cap. 2, Funciones y metabolismo de los nu-trientes).

n Alteraciones del metabolismo de los triglicéridos en la obesidad

En los obesos existe un exceso de grasa corporal. Se diceque una persona adulta es obesa cuando la relación entresu altura y su peso corporal (índice de masa corporal o deQuetelet) es superior a 30 kg/m2). La etiología de la obesidades de naturaleza multifactorial (cap. 18, Prevención y trata-miento de la obesidad en el adulto, tomo IV). En animales deexperimentación se han caracterizado los genes ob y fa res-ponsables de un síndrome de obesidad que se transmite deforma mendeliana simple.

En los seres humanos, la influencia genética es impor-tante, aunque los estudios realizados no permiten establecer

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TOMO

Figura 11-5. Mecanismos implicados en la generación de calor en la mitocondria. Nótese que el flujo de protones a travésde la proteína desacoplante de la fosforilación oxidativa (UCP) compite con el que se produce a través de la ATP sintasa.

Membrana

interna

mitocondrial

NADH

FADH2NAD+

FAD

H+

FOSFORILACIÓNOXIDATIVA

CALOR

O2

H2OADP + Pi ATPH+ H+H+ H+

UC

P

ATP

sinta

sa

CADENA RESPIRATORIA

H+ H+ H+

H+

Espacio

intermembrana

Matriz

mitocondrial


un patrón de herencia relacionado con estos dos genes, loque sugiere la existencia de otros. En la actualidad se co-nocen más de 600 loci implicados en la obesidad humana(cap. 17, Diagnóstico, prevención y tratamiento de la obe-sidad infantil, tomo IV).

El peso de una persona depende del balance energético,manteniéndose estable mientras el gasto energético seequilibre con la ingesta energética. Los pequeños desequi-librios suelen compensarse aumentando el gasto. Sólocuando el desequilibrio es importante, el exceso energéticose acumulará como grasa (cap. 17, Regulación del balanceenergético y de la composición corporal).

En animales de experimentación, la disminución de laproducción de calor es un factor etiológico de la obesidad.La producción de calor se lleva a cabo fundamentalmentepor ciclos metabólicos improductivos (fútiles) como el des-crito en el tejido adiposo marrón u otros en los que, comoen la fosforilación de la fructosa-6-fosfato a fructosa-1,6-bi-fosfato y la hidrólisis de ésta a fructosa-6-fosfato, se gastaATP inútilmente (cap. 8, Metabolismo de los hidratos de car-bono).

Las actividades de estos procesos están controladas pornumerosas señales, entre las que se incluye el frío. Un buenejemplo de su descontrol aparece en la hipertermia maligna.En los seres humanos, no está tan claro que exista una dis-minución de la producción de calor, incluso puede ser mayoren los obesos que en los no obesos.

En las personas no obesas, la ingestión de comida porencima de unos límites está controlada, mientras que en losobesos no lo está. Existen centros hipotalámicos que con-trolan el hambre y la saciedad. En estos centros se procesannumerosas señales. Por una parte, los estímulos que lleganpor el nervio vago, que recogen información del tracto gas-trointestinal; por otra parte, señales sensoriales y, final-mente, señales como la insulina o la leptina.

La leptina y las catecolaminas activan la liberación decorticoliberina, que es una señal de saciedad, mientras quelos glucocorticoides la inhiben. De igual modo, la leptina y lainsulina inhiben la liberación del neuropéptido Y, que es unaseñal de hambre, y los glucocorticoides la activan. En estesentido, el neuropéptido Y estimula la ingestión de azúcaresy grasa. En los obesos del tipo Prader-Willi, estos sistemasestán descontrolados (cap. 17, Diagnóstico, prevención ytratamiento de la obesidad infantil, tomo IV).

En la mayoría de los individuos obesos se comprueba laexistencia de resistencia insulínica, lo que favorece la lipo-génesis y la acumulación de grasa. La leptina es una pro-teína que se libera junto con otras como la resistina o la adi-ponectina por el tejido adiposo cuando la acumulación degrasas es significativa. La adiponectina desempeña un papelimportante en la resistencia a la insulina, y la leptina en elcontrol del peso corporal.

En los obesos es fácil encontrar numerosas interac-ciones hormonales que alteran la homeostasis energética yque están relacionadas con el denominado síndrome meta-bólico (caps. 17, Diagnóstico, prevención y tratamiento de laobesidad infantil, y 18, Prevención y tratamiento de la obe-sidad en el adulto, tomo IV).

Los factores indicados anteriormente son los queafectan directamente al metabolismo lipídico, lo cual noes más que una parte de los numerosos factores quedeben considerarse para entender la obesidad (cap. 17,Diagnóstico, prevención y tratamiento de la obesidad in-fantil, tomo IV).

n METABOLISMO DE LOS ÁCIDOSGRASOS

Los ácidos grasos dan lugar a muchos componentes im-portantes, por lo que se sintetizan en todos los tejidos, comose verá más adelante. Por el momento, se considerará otrafaceta, quizá la más conocida: su utilización como fuenteenergética.

Los ácidos grasos son combustibles como la glucosa,con la ventaja de proporcionar más energía y de que se sin-tetizan cuando existe abundancia, de modo que puede pen-sarse en ellos como los genuinos indicadores del estadoenergético.

n Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos

La β-oxidación mitocondrial es el proceso mayoritario deoxidación y se lleva a cabo tanto en el músculo como en elhígado. En el músculo es fuente de energía principalmentedurante el ejercicio y, en especial, en el ejercicio prolongado,cuando escasea la glucosa. Por ello, se recomienda evitar elayuno prolongado en los pacientes con trastornos en la β-oxidación (tabla 11-1).

En el hígado, la oxidación sirve para obtener energía paraotros procesos, como la gluconeogénesis, y, en otro ordende cosas, para producir cuerpos cetónicos, los cuales sonexportados a los tejidos y consumidos cuando escasea laglucosa (principalmente en el cerebro).

El proceso se lleva a cabo de la siguiente manera (fig.11-6): los ácidos grasos penetran en la mitocondria siendoenlazados a la coenzima A en la membrana mitocondrial ex-terna, lo que supone su activación. La incorporación de ungrupo tiol facilita la posterior degradación, como se verámás adelante. De ahí que se hable de activación. Una vezactivados, son transferidos a la carnitina (reacción catali-zada por la carnitina-palmitoiltransferasa 1) y transportadoscomo derivados de la carnitina hasta la parte interna de lamembrana mitocondrial interna. Una vez allí, se produce lareacción inversa, con formación de nuevo de carnitina y acil-CoA (reacción catalizada por la carnitina-palmitoiltransfe-rasa 2). Por último, los acil-CoA sufren el proceso de oxida-ción propiamente dicho.

La carnitina es necesaria para el transporte de losácidos grasos de más de 12 átomos de carbono, lo que ex-plica el efecto beneficioso de su incorporación en la dieta.En los casos de deficiencia suelen aportarse 100 mg/kg/día.Los ácidos grasos de cadena inferior a 12 carbonos (deno-minados por muchos de cadena media y corta, típicos delas dietas que contienen triglicéridos de cadena media) no 285

11CAPÍTULO



286


TOMO

Figura 11-6. Oxidación mitocondrial de los ácidos grasos. Las flechas verdes indican que el proceso se repite varias veceshasta la oxidación completa del ácido graso. Enzimas: 1: acil-CoA sintetasa; 2: carnitina-palmitoiltransferasa 1; 3: carnitina-palmitoiltransferasa 2; 4: sistema enzimático de la β-oxidación asociado a la membrana; 5: sistema enzimático de la β-oxida-ción soluble. T: transportador.

Acilcarnitina

Acil-CoA

N-2

Acil-CoA

Acetil-CoA

T

Carnitina3

CoA-SH

4

1

2

N 2

5

CoA-SH

Acilcarnitina

Carn

Acil-CoA

Ácidos grasos de

cadena corta y media

Ácidos grasos de

cadena larga

Tabla 11-1. Alteraciones patológicas de la β-oxidación

Deficiencia Características

Transportador de carnitina Hipoglucemia no cetósica, hepatomegalia, miocardiopatía,debilidad muscular

Carnitina-palmitoiltransferasa 1 Hipoglucemia no cetósica, tubulopatía proximal

Carnitina-acilcarnitina translocasa Hipoglucemia no cetósica, hepatomegalia, debilidad muscular,miocardiopatía, microcefalia, hipotensión

Carnitina-palmitoiltransferasa 2 Mioglobinuria, hipertermia maligna, rabdomiólisis

Acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD) Hipoglucemia no cetósica, hepatomegalia, miocardiopatía,debilidad muscular, taquicardia

Acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD) Hipoglucemia no cetósica, hepatomegalia

Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta (SCAD) Pérdida de masa muscular, acidosis metabólica

Proteína trifuncional de membrana Hepatomegalia, neuropatía, rabdomiólisis

Múltiples acil-CoA deshidrogenasas Dismorfia facial, riñón quístico


287

11CAPÍTULO


necesitan carnitina y, por ello, su oxidación es recomen-dable a los pacientes con trastornos en la β-oxidación(tabla 11-1).

La carnitina entra en los tejidos gracias a un transpor-tador denominado OCTN2. Éste se encuentra en muchostejidos y en el riñón. Su defecto, al anular la reabsorción dela carnitina para su reutilización, puede explicar los bajosniveles de carnitina en muchos pacientes con miocardio-patías en las que la actividad muscular se encuentra dis-minuida.

La oxidación, denominada β-oxidación por tener lugaren segundo carbono contando desde el grupo carbonilo(carbono beta), se produce por la acción consecutiva de va-rias enzimas que, primero, provocan una deshidrogenaciónque conduce a la formación de un doble enlace, después,una hidratación del doble enlace, originando un grupo hi-droxilo, posteriormente, otra deshidrogenación que generaun segundo grupo ceto y, finalmente, la rotura entre los dosgrupos ceto contiguos (tiólisis). El detalle de las reaccionesse muestra en la figura 11-7.

La deshidrogenación de los ácidos grasos de cadenalarga se lleva a cabo por cuatro enzimas según el tamañodel ácido graso. El resto de las reacciones lo ejecuta un com-plejo enzimático de membrana denominado «trifuncional».También existen las enzimas por separado en forma soluble,las cuales parecen actuar sobre los ácidos grasos de cadenamedia y corta, pero no sobre los de cadena larga.

El resultado de la β-oxidación es un acil-CoA con dosátomos de carbono menos y una molécula de acetilcoenzi-ma A, así como la generación de equivalentes de reducción(1 FADH2 y 1 NADH). El proceso se repite hasta que finalmentetodo el ácido graso es roto en unidades de acetilcoenzima A.En el caso de ácidos grasos de número impar de átomos decarbono, uno de los productos finales es el malonil-CoA. Losácidos grasos insaturados sufren una serie de reacciones adi-cionales que permiten el movimiento de los dobles enlacesde forma que sean atacables por las enzimas de la β-oxida-ción.

Por lo que respecta a la regulación, el elemento clave esla cantidad de malonil-CoA, que disminuye la actividad delsistema de lanzadera de la carnitina necesario para la oxi-dación y al tiempo activa el proceso de síntesis de ácidosgrasos (v. más adelante). Por ello, la oxidación se detiene porfalta de sustrato. Por otra parte, la existencia de abundanciade energía, que se pone de manifiesto por la abundancia deNADH, inhibe a la tiolasa y otras enzimas de la oxidación.

n Oxidación microsomal

La oxidación mitocondrial es la principal, aunque tam-bién se oxidan ácidos grasos en los microsomas e incluso enel citoplasma celular. A diferencia de lo que ocurre en la mi-tocondria, aquí se produce la ω-oxidación, esto es la oxida-ción en el tercer carbono desde el carbonilo.

El resultado es una serie de ácidos dicarboxílicos e hi-droxicarboxílicos que terminan de oxidarse en los peroxi-somas (v. más adelante). Estos ácidos, entre los que se en-cuentra el ácido adípico, aparecen aumentados en plasmay orina cuando la β-oxidación está sobresaturada, comoocurre en ciertas enfermedades (tabla 11-1). Las manifes-taciones clínicas de las diferentes alteraciones dependendel nivel en que se encuentre bloqueada la vía metabólicay la toxicidad de los productos acumulados.

En condiciones de bloqueo de la β-oxidación tambiénaumentan los conjugados de ácidos grasos: acilglicina yacilcarnitina. Este fenómeno se produce como consecuen -cia de la desacilación de la coenzima A y posterior unión aglicina o carnitina. El proceso parece responder a la nece-sidad de disponer de coenzima A para otras funciones mi-tocondriales.

n Oxidación en los peroxisomas

Los peroxisomas son orgánulos subcelulares de formaesférica, rodeados de una única membrana, sin estructurainterna y que contienen muchas enzimas hidrolíticas. Se

Figura 11-7. Mecanismo de la β-oxidación de los ácidosgrasos. Se destaca el carbono β, en el que se producenlas transformaciones.

CH2 COR

CH2 CH2 S

CoA

CH COR

CH2 CH S

CoA

CHOH COR

CH2 CH2 S

CoA

CO COR

CH2 CH2 S

CoA

COR

CH2 S

CoA CO

CH3 S

CoA

n-2 Acil-CoA Acetil-CoA

Oxidación

Hidratación

Oxidación

Acil-CoA

FADH2

FAD

H2O

NAD+

NADH + H+

CoA-SH


288


TOMO

encuentran presentes y de forma abundante en todos lostejidos.

Los peroxisomas pueden oxidar ácidos grasos muy di-versos y otras sustancias con grupos acilo (fig. 11-8). Entreotros, pueden oxidar los ácidos grasos de cadena muy larga,los ácidos grasos insaturados y poliinsaturados, las prosta-glandinas y otros eicosanoides, así como los xenobióticoscon cadenas acilo, e incluso la cadena lateral del colesterol,como si de un ácido graso se tratara, oxidación que conducea la síntesis de ácidos biliares. Por otra parte, es notable sucapacidad para oxidar ácidos grasos ramificados como elácido fitánico.

El ácido fitánico es un ácido graso muy ramificado queprocede exclusivamente de la dieta. Su metabolismo noes posible sin la previa conversión en ácido pristánico, quees una mezcla de isómeros que permite el inicio de la β-oxidación. En la enfermedad de Refsum, el fitánico o elpristánico se encuentran en concentraciones elevadas ensangre, como consecuencia de un déficit enzimático delperoxisoma (fig. 11-8).

La oxidación peroxisómica es también una β-oxidación,pero existen notables diferencias. Así, no es necesaria lacarnitina para la entrada de los ácidos grasos. La entradade los ácidos grasos tiene lugar por proteínas de la familiadenominada ABC (ATP binding cassette), en particular laABCD1. Se requieren enzimas específicas como la ligno-

ceroil-CoA sintetasa en lugar de la acil-CoA sintetasas, o laoxidasa en la segunda etapa de la oxidación en lugar de ladeshidrogenasa, entre otras. A diferencia de la oxidaciónmitocondrial, la oxidación en los peroxisomas no sirve paragenerar ATP sino que se disipa en forma de calor.

Otras de las actividades que ejerce el peroxisoma en elmetabolismo de los lípidos es la síntesis de plasmalógenos(fig. 11-9). Estos compuestos representan un porcentajemuy alto de los lípidos de membrana de tejidos eléctrica-mente activos, como el miocardio o el cerebro. Ello explicala relación entre los trastornos peroxisómicos y las altera-ciones neurológicas. El acetilalquilgliceril fosforilcolina seha relacionado con la neutralización del oxígeno molecular.En general se conocen poco sus funciones.

n Metabolismo de los cuerpos cetónicos

Los denominados cuerpos cetónicos son dos metabo-litos: el acetoacetato y el hidroxibutirato. El nombre pro-viene de la transformación del acetoacetato en acetona deforma espontánea o inducido enzimáticamente. El olor ca-racterístico del aliento a acetona pone de manifiesto su pre-sencia en la sangre, de la que se elimina al pasar por elpulmón, y es un síntoma propio de aquellas circunstanciasen las que se producen estos compuestos en gran cantidad.

Figura 11-8. Metabolismo de los ácidos grasos en los peroxisomas. Se han destacado los sustratos principales. Se han en-marcado los procesos de oxidación y los de isomerización.

Pristanoil-CoA

Acil-CoA

Acil-CoA Colil/quenodesoxicolil-CoA

Fitanoil-CoA

Acil-CoA

Carnitina

Colil/quenodesoxicolil-CoA

Taurina/glicina

Ácido biliar-CoAFitánico

Ramificados

Ácidos grasos

de cadena larga

Isomerización,otras

β-Oxidación

Pristánico

I

Ácido biliar-CoAÁcido biliar-CoA


289

11CAPÍTULO


Se sintetizan a partir de las unidades de dos carbonos(unidades acetilo), que se producen en la degradación delos ácidos grasos o de la oxidación de ciertos aminoácidos.Los aminoácidos que los originan, denominados por ello ce-togénicos, son fenilalanina, tirosina, lisina, isoleucina y trip-tófano (cap. 13, Metabolismo de los aminoácidos).

La cetogénesis ocurre cuando los restos acetilo (acetil-CoA) no pueden introducirse en el ciclo del ácido cítrico(ciclo de Krebs). En efecto, cuando escasea el oxalacetato,el acetil-CoA se deriva hacia la formación de hidroximetilglu-taril-CoA (HMG-CoA) y de éste a la formación de cuerposcetónicos. En la figura 11-10 se muestran las vías metabó-licas y las relaciones estructurales.

El hígado carece de la enzima capaz de transformar elacetoacetato en acetoacetil-CoA y, por lo tanto, el acetoa-cetato, o el hidroxibutirato que se forma por reducción, es-capan a la sangre. Por el contrario, los tejidos periféricos po-seen la transferasa necesaria y pueden consumir estoscuerpos cetónicos, pero no la enzima HMG-CoA liasa nece-saria para la formación. Por ello, los cuerpos cetónicos seproducen en el hígado y se consumen en los tejidos perifé-ricos. Se trata de otra vía de las varias que usa el hígadopara abastecer a los tejidos periféricos.

Los cuerpos cetónicos se producen cuando la degrada-ción de los ácidos grasos no puede completarse, bien por -que la cantidad de ácidos grasos que se oxida es enorme,bien porque falta la glucosa. La falta de glucosa origina ladisminución del oxalacetato, tanto porque no se sintetizacomo porque se gasta para la gluconeogénesis. La falta deglucosa también pone en marcha la movilización de losácidos grasos y su masiva degradación hasta acetil-CoA.

Aunque el uso de los cuerpos cetónicos es energético,no hay que olvidar que los cuerpos cetónicos también sirvenpara la síntesis de ácidos grasos y colesterol. Este aspectoes de gran utilidad durante la etapa fetal.

El consumo es importante en el músculo esquelético yla corteza renal. El consumo de cuerpos cetónicos por el ce-

Figura 11-9. Metabolismo de los plasmalógenos. DHAP:dihidroxiacetona-fosfato; G-3-P, gliceraldehído-3-fosfato.

Alquil-G-3-P

Alquil-acil-G-3-P

Éter fosfolípidos

Ácido graso

Acil-CoA

Acil-DHAP

Alquil-DHAP

Plasmalógenos

RETÍCULO ENDOPLÁSMICO

PEROXISOMA

Figura 11-10. Metabolismo de cuerpos cetónicos. OAA, oxalacetato; HMG-CoA, hidroximetilglutaril coenzima A.

Glucosa

OAA

Citrato

Ácidos grasos

Acetil-CoA

Acetoacetil-CoA

HMG-CoA

Acetoacetato Hidroxibutirato

Sangre

CO2 + H2O CoA

CO

CH3 C-OH

COOH

SCH3 CHOH

Transferasa

periférica

CH3 CO

COOH COOH


290


TOMO

rebro puede ser muy importante cuando escasea la glucosa.Normalmente, el cerebro utiliza la glucosa, pero en el ayunoprolongado o durante el período neonatal, el cerebro seadapta al consumo de cuerpos cetónicos.

Durante el ayuno prolongado, como el que ocurre inme-diatamente tras el nacimiento, se produce hipoglucemiacomo consecuencia del agotamiento del glucógeno. En losprematuros y recién nacidos pequeños para la edad gesta-cional, cuyas reservas de glucógeno son menores, la hipo-glucemia puede ser fatal. Por ello, se movilizan los ácidosgrasos del tejido adiposo, que sustituyen a la glucosa entodos los tejidos capaces de utilizarlos. Éste no es el casodel cerebro, que no puede utilizar los ácidos grasos por ca-recer del equipo enzimático necesario.

El cerebro puede utilizar los cuerpos cetónicos comofuente energética sustitutoria de la glucosa. El cerebro delneonato posee una enzima exclusiva capaz de utilizar elacetoacetato con considerable ahorro de energía. La ace-toacetil-CoA sintetasa citoplasmática permite utilizar elacetoacetato sin necesidad de recurrir a las enzimas mito-condriales que requieren el doble de ATP. Por otra parte, alser citoplasmática se ahorra el gasto del transporte deacetilos para la utilización en los procesos biosintéticos.Ningún otro tejido posee esta capacidad. En el cerebro deladulto la cantidad de enzima se reduce llegando a ser in-significante.

Hay que mencionar que el hígado neonatal contiene unacantidad escasa de carnitina y que, por lo tanto, la oxida-ción de los ácidos grasos y la síntesis de los cuerpos cetó-nicos ocurre tras el aporte dietético. El período resulta crí-tico en el caso de recién nacidos con déficit de reservasenergéticas como los prematuros.

Como la inanición, la diabetes es otro buen ejemplo decircunstancias en las que aumentan los cuerpos cetónicos.En este caso se trata de una «inanición en medio de la abun-dancia», ya que existe glucosa pero no es utilizable por lostejidos. En el caso de la diabetes, suelen aparecer en los dia-béticos del tipo 1 y en los diabéticos del tipo 2 sometidos asituaciones estresantes. El denominador común de ambassituaciones es la falta de acción de la insulina por ausenciao por resistencia tisular a la insulina, respectivamente. Mien-tras las concentraciones plasmáticas de insulina sean signi-ficativas, aunque sean bajas, la hormona detiene la lipólisisy, por lo tanto, la oxidación masiva de ácidos grasos.

En la diabetes de tipo 1 la elevación plasmática puedeser enorme, lo que origina acidosis (denominada tambiéncetoacidosis, para distinguirla de la originada por el ácidoláctico). Como en todas las acidosis, se produce una com-pensación pulmonar que incrementa la expulsión de gases,entre los cuales se encuentra la acetona. La respiraciónforzada junto al olor a acetona son dos signos caracterís-ticos. La determinación de cuerpos cetónicos en orina esde gran utilidad, aunque las tiras reactivas sólo detectan elhidroxibutirato. La cetoacidosis diabética debe ser corre-gida lo antes posible mediante la administración de insu-lina.

n Síntesis de ácidos grasos

La síntesis de ácidos grasos se produce en el citoplasma.Los intermediarios se asocian a una proteína transportadoradenominada proteína transportadora de grupos acilo (ACP,acyl carrier protein) (cap. 20, Vitaminas con función de coen-zimas), ello permite que se muevan estos compuestos hi-drófobos en el medio acuoso.

El ácido graso se construye por adición secuencial deunidades de dos átomos de carbono (fig. 11-11). El punto departida es el mismo que el producto final de la degradación:el acetil-CoA. El dador de carbonos es el malonil-CoA, un

Figura 11-11. Biosíntesis de ácidos grasos. Se muestra lasíntesis del ácido butírico, en la que se destacan los gru-pos que se incorporan desde los precursores. ACP: pro -teína transportadora de grupos acilo. NADP: nicotinamidaadenindinucleótido-fosfato; NADPH: nicotinamida adenin-dinucleótido-fosfato reducido.

CH CO

CH3 CH S

ACP

CHOH CO

CH3 CH2 S

ACP

CO CO

CH3 CH2 S

ACP

Butiril-CoA

CH2 CO

CH3 CH2 S

ACP

Reducción

Deshidratación

Reducción

Acetil ACP Malonil ACP

CO

CH3 S

ACP CO

CH3 S

COOH ACP

Acetil-CoA Malonil-CoA

NADP+

NADPH + H+

NADP+

NADPH + H+


291

11CAPÍTULO


producto que resulta de la carboxilación del acetil-CoA. Parala carboxilación se requiere biotina, que forma parte inte-gral de la enzima (cap. 20, Vitaminas con función de coen-zimas). El acetil-CoA y el malonil-CoA se unen a las proteínastransportadoras ACP y sobre ella se origina la síntesis. En elcaso de los ácidos grasos de número par de átomos de car-bono se parte de acetil-ACP. En el caso de los ácidos grasosde número impar de átomos de carbono el comienzo es elpropionil-ACP.

Las enzimas biosintéticas integran un complejo denomi-nado ácido graso sintetasa o megasintetasa. Los procesosfundamentales son la fusión con descarboxilación del malo-nilo y acetilo para originar acetoacetilo, reducción, deshi-dratación y posterior reducción para originar butirilo y vueltaa empezar con otro malonilo. El proceso termina con la bio-síntesis de palmitato (16:0). La elongación posterior asícomo la inserción de dobles enlaces se lleva a cabo porotros sistemas enzimáticos.

La acetil-CoA carboxilasa, generadora del malonil-CoA,es la enzima reguladora. La enzima se activa cuando existeabundancia de energía, como por ejemplo cuando sobranlos azúcares, y se inhibe cuando falta energía. Los cambiosson del tipo fosforilación-desfosforilación. Las señales regu-ladoras son el glucagón y la adrenalina como inhibidores yla insulina como activador. La enzima también responde a ladisponibilidad de sustratos carbonados. Así, se activa por elcitrato y se inhibe por el palmitato. Este segundo nivel deregulación se debe a efectos alostéricos que afectan al es-tado de asociación del enzima.

El producto principal de la síntesis de ácidos grasos es,como ya se ha mencionado, el palmitato. A partir de éste

pueden formarse ácidos grasos de cadena más larga, aligual que ácidos grasos insaturados. El proceso transcurreahora en la cara citoplasmática del retículo endoplásmico.

La elongación se produce por adición de unidades demalonil-CoA, como se ha descrito antes. Por lo general, sepueden sintetizar cadenas de hasta 20 átomos de carbono.

La insaturación la llevan a cabo complejos enzimáticosde membrana denominados desaturasas y pueden introdu-cirse hasta tres dobles enlaces. Así, la desaturación del es-teárico (18:0) origina ácido oleico (18:1 n-9) (carbono 9) (fig.11-12). Un aspecto singular es la incapacidad de introducirdobles enlaces más allá del átomo de carbono 9 a partir delgrupo carbonilo. Así, los mamíferos no pueden sintetizarácido linoleico (18:2 n-6) (carbonos 9,12) ni α-linolénico (18:3n-3) (carbonos 9,12,15). Por ello, estos ácidos grasos se con-sideran esenciales y deben ser ingeridos en la dieta (cap.12, Funciones biológicas y metabolismo de los ácidos grasosesenciales y de sus derivados activos).

A partir de los productos de la elongación y desatura-ción se pueden sintetizar, por la acción consecutiva de elon-gasas y desaturasas, otros ácidos grasos como el araquidó-nico (20:4 n-6) (eicosatetraenoico) o el eicosapentaenoico(20:5 n-3) del que derivan los eicosanoides: prostaglandinas,tromboxanos y leucotrienos (fig. 11-13) (cap. 12, Funcionesbiológicas y metabolismo de los ácidos grasos esenciales yde sus derivados activos). Estos compuestos son hormonaslocales, puesto que duran muy poco tiempo en circulación.Llevan a cabo sus efectos interaccionando con distintos re-ceptores de membrana, por lo que tienen efectos diferentessegún el tejido diana (cap. 3, Comunicación intercelular: hor-monas, eicosanoides, factores de crecimiento y citoquinas).

Figura 11-12. Metabolismo de los ácidos grasos. Nótese la diferente numeración de los carbonos según el punto de inicio.

16:0 (palmítico)

C18 (esteárico)

16:1 (9-10)

(palmitoleico)

16:1 n-7

18:1 (9-10)

(oleico)

18:1 n-9

COOH

COOH

COOH

COOH

1

1

9

9

10n−119

n−1

10n−1

n−7

1910

n−9

Elongación

Desaturación

Desaturación


292


TOMO

n Regulación del metabolismo de los ácidos grasos

Aunque ya se han descrito los mecanismos de regula-ción tanto en la oxidación como en la síntesis, a continua-ción se analizan de forma conjunta y en relación con otroselementos de la dieta.

La grasa de la dieta detiene la síntesis, y los azúcares laactivan. El hecho de que se detenga la síntesis no significaque no se acumule la grasa circulante, como se ha visto an-teriormente. La grasa reduce o inhibe la transcripción de en-zimas lipogénicas, como la acetil-CoA carboxilasa y el com-plejo de la ácido graso sintetasa (cap. 31, Nutrigenómica).Asimismo, inhibe enzimas implicadas en el suministro de in-termediarios como la piruvato quinasa o la glucosa-6-fos-fato deshidrogenasa.

Dietas ricas en ácidos grasos poliinsaturados producenla inhibición de la lipogénesis y el aumento de la β-oxida-ción, tanto en la mitocondria como en los peroxisomas. Elaumento de la oxidación peroxisómica se lleva a cabo através de la inducción de diferentes enzimas mediado por elreceptor activado por proliferadores de los peroxisomas(PPAR) (cap. 6, Regulación de la expresión génica en orga-nismos eucariotas).

Las dietas ricas en azúcares producen cambios en la ex-presión de diferentes genes, directamente o a través de lainsulina. En el hígado, el exceso de glucosa, una vez supe-

rada la capacidad de almacenamiento en forma de glucó-geno, se transforma en ácidos grasos y en triglicéridos.

El proceso es regulado en dos niveles: el primero es hor-monal y se produce de forma rápida merced a efectos alos-téricos sobre las enzimas; el segundo es más lento y se pro-duce por la inducción de la expresión génica. Así, el excesode glucosa-6-fosfato induce la expresión de la acetil-CoAcarboxilasa, el complejo de la ácido graso sintasa y la ATP-citrato liasa. También aumentan la glucosa 6-fosfato deshi-drogenasa, la 6-fosfogluconato deshidrogenasa y la enzimamálica (cap. 31, Nutrigenómica).

n METABOLISMO DE LOS FOSFOLÍPIDOS,LOS ESFINGOLÍPIDOS Y OTROSLÍPIDOS DE MEMBRANA

Los fosfolípidos y esfingolípidos y otros lípidos como losplasmalógenos son elementos clave de las membranas. Susestructuras presentan una parte polar y otra apolar (fig. 11-14) que las hace capaces de originar las membranas alorientarse en el entorno acuoso por agrupamiento de laspartes hidrofóbicas como si de gotas de aceite se tratara.

El colesterol es otro elemento fundamental de las mem-branas, aunque se estudiará más adelante.

Figura 11-13. Metabolismo de los ácidos grasos poliinsaturados. Cada serie está determinada por la posición de la insatura-ción. LTB: leucotrieno B; PGE: prostaglandina E; PGI: prostaciclina; TXA: tromboxano A.

n-9

18:1

Oleico

18:2

18:3

20:3

18:2

Linoleico

18:3

γ-Linolénico

20:3

Eicosatrienoico

20:4

Araquidónico

18:3

α-Linolénico

18:4

20:4

20:5

Eicosapentanoico

22:5

22:6

Docosahexaenoico

n-6 n-3

Δ6-DESATURASA

ELONGASA

PGE3

PGI3TXA3

LTB5

PGI1PGE1

24:5

24:6

PGI2PGE2

PGE3

TXA2

LTB4

Δ5-DESATURASA

ELONGASA

Resolvinas

Protectinas

Lipoxinas

Docosanoides

Δ6-DESATURASA


293

11CAPÍTULO


Las membranas están sujetas a recambio como el restode los componentes biológicos y, además, sufren constantescambios en su composición, fruto de remodelaciones demenor calado que afectan especialmente a los lípidos.

Muchos de los lípidos de membrana pueden despren-derse de ella como consecuencia de la pérdida de ácidosgrasos. Así, la hidrólisis del fosfatidilinositol por la fosfoli-pasa C origina moléculas más solubles que cumplen im-portantes funciones (cap. 4, Señalización intracelular). Deigual forma, la introducción de un grupo acetilo en lugardel ácido graso en el plasmalógeno derivado de la fosfa-tidalcolina origina el factor activador de las plaquetas, unlípido más hidrosoluble con importantes funciones bioló-gicas.

n Biosíntesis de fosfolípidos, plasmalógenos y esfingolípidos

El punto de partida para la síntesis de fosfolípidos esel ácido fosfatídico (fig. 11-2), sintetizado en el retículo en-doplásmico y en la membrana mitocondrial externa apartir del glicerol-fosfato y ácidos grasos. El glicerol-fos-fato procede de la dihidroxiacetona de la glucólisis y del

glicerol (en menor medida). Además son necesarios alco-holes, entre los que cabe destacar la colina procedente dela dieta.

La pérdida del fosfato del ácido fosfatídico origina diacil-glicerol (DAG), el cual se utiliza para la síntesis de fosfolí-pidos así como de triglicéridos.

La síntesis de fosfolípidos requiere de DAG y de un al-cohol. Las reacciones pueden hacerse a partir del DAG ac-tivado o del alcohol activado. En todos los casos participa elcitidintrifosfato (CTP), originando CDP-DAG o CDP-etanola-mina o CDP-colina. Dado que la fosfatidilcolina se puede ob-tener de la fosfatidiletanolamina, existen pues dos vías parala síntesis de este fosfolípido, el más común en las mem-branas.

Los plasmalógenos se diferencian de los fosfolípidos enque tienen un radical éter en lugar de un radical acilo. Comose muestra en la figura 11-2, la síntesis parte de la dihidro-xiacetona-fosfato, en lugar del glicerol-fosfato. Su síntesisse produce en el retículo endoplásmico con productos ge-nerados en los peroxisomas (fig. 11-9).

Los esfingolípidos se sintetizan a partir de la esfingosina,un derivado del ácido palmítico y la serina (fig. 11-2). Parala formación de la esfingosina se requiere el aporte dietéticode piridoxal-fosfato. Tras unir un ácido graso, se forman las

Figura 11-14. Estructura de los lípidos de membrana. Se muestran dos lípidos representativos: un fosfolípido, la fosfatidilco-lina, y un gangliósido, el GM1.

CO

O

CO

O

O P

O O−

O

N+

OH

NH

CO O O

OHOH

OH

CH2OHO

OH OHOH

CH2OHO

OH OH

CH2OH

O

OHOH OH

CH2OH

O

OHOH

CH2OH

CO

NH−

CO

CO-COO−

Gangliósido

Fosfolípido

NH−


294


TOMO

denominadas ceramidas, compuestos muy parecidos al dia-cilglicerol antes mencionado. El aporte posterior de un al-cohol como la colina origina uno de los esfingolípidos másconocidos: la esfingomielina.

A diferencia de los fosfolípidos, los esfingolípidos puedencontener azúcares. En los cerebrósidos existe una única mo-lécula de glucosa o galactosa. En los gangliósidos se trata detoda una cadena azucarada que determina una estructuradefinida y que puede servir como un elemento de reconoci-miento al estilo de los anticuerpos. La adición de los azúcaresse realiza de uno en uno por la acción de glucosiltransferasas(fig. 11-15). Las diferentes glucosiltransferasas determinangangliósidos muy diversos en los distintos tejidos.

Un aspecto interesante de reseñar es que en la mayoríade los lípidos que hasta ahora se han descrito se encuentrandiferentes ácidos grasos. En los fosfolípidos se encuentraun ácido graso saturado y otro insaturado. Salvo en el casodel fosfatidilinositol, en el que los ácidos grasos son siemprelos mismos, en los demás son muy variables, lo que haceque siempre la referencia a estos lípidos sea como si de unacategoría se tratase (tabla 11-2). La denominación fosfolí-pidos o esfingolípidos es más frecuente que la de un fosfo-lípido o esfingolípido en particular.

La variabilidad en la composición de ácidos grasos queforman los lípidos de membrana depende de los ácidos grasosdisponibles, y éstos, a su vez, de la dieta. De esta forma, lacomposición de las membranas varía en función de la dieta.

n Degradación de los lípidos de membrana en los lisosomas

Los lisosomas son orgánulos subcelulares heterogéneosque contienen enzimas hidrolíticas. Buena parte de su hete-rogeneidad procede del hecho de su fácil asociación conotras estructuras subcelulares como endosomas, fagoso -mas, etc. Son agentes hidrolíticos de amplio espectro queparticipan en el remodelado celular; de hecho se consideraque son el lugar donde se lleva a cabo la digestión contro-lada de todas las macromoléculas.

Los lisosomas, también denominados endolisosomas, seforman como vesículas que se desprenden del aparato deGolgi. Estas vesículas contienen dos elementos clave parasu acción: entre sus proteínas de membrana contienen re-ceptores para proteínas que contengan manosa-6-fosfato(típicas de proteínas en vía de degradación), así como unabomba de protones capaz de mantener el interior a un pHácido.

Los receptores de membrana se encuentran agrupadosgracias a su interacción con moléculas de clatrina en una

Figura 11-15. Metabolismo de los gangliósidos. Se indi-can algunas de las enfermedades lisosomales. Cer: cera-mida; Gal: galactosa: GalNAc: N-acetilgalactosamina; Glu:glucosa; GM: gangliósido; NANA: N-acetilneuramínico.

Ceramida

Esfingosina + ácido graso

β-Galactosidasa

β-Hesoxaminidasa

Sialidasa

β-Galactosidasa

β-Gluceramidasa

Ceramidasa

Gal GalGalNAc

NANA

Glu Cer (GM1)

GalGalNAc

NANA

Glu Cer (GM2)

Gal

NANA

Glu Cer (GM3)

Gal Glu Cer

Glu Cer

Gangliosidosis

(GM1)

Enfermedad

de Tay-Sachs

Enfermedad

de Gaucher

Enfermedad

de Krabbe

Enfermedad

de Fabry

Tabla 11-2. Composición de los principales lípidosde membrana

Denominación Alcohol Ácidos grasos

Fosfatidilserina Serina Variable

Fosfatidilinositol Inositol EsteáricoAraquidónico

Fosfatidiletanolamina Etanolamina Variable

Fosfatidilcolina Colina Variable

Fosfatidalcolina Colina Variable

Esfingomielina Esfingosina,colina

Palmíticoy otro

Cerebrósidos Esfingosina Palmíticoy otro


301

11CAPÍTULO


SÁNCHEZ-POZO A. Alteraciones del metabolismo de los ácidos grasos,triacilglicéridos, fosfoglicéridos y esfingolípidos. En: González deBuitrago JM, Arilla E, Rodríguez-Segade M, Sánchez-Pozo A, eds. Bio-química clínica. Madrid: McGraw-Hill Interamericana, 1998; 173-9.Revisión de los principales aspectos del metabolismo lipídico, espe-cialmente de los lípidos complejos y su relación con las pruebas diag-nósticas y síntomas clínicos.

VIÑA JR, TORRES L. Nutrición y expresión génica. En: González deBuitrago JM, Medina JM, eds. Patología molecular. Madrid:McGraw-Hill Interamericana, 2001; 433-45.El artículo presenta una revisión de los aspectos sobresalientes delefecto de los nutrientes sobre la expresión génica en diversas situa-ciones, con especial énfasis en el desarrollo. Asimismo, se presentala tecnología bioquímica para el estudio de estos efectos.

n Baylor’s College of Medicine, Lipids on line: http://www.lipidsonline.org/slides/slide01.cfm?q=lipid+metabolism

n University of Akron, Concepts of Biochemistry: http://ull.chemistry.uakron.edu/biochem/18/

n Virtual Chembook: http://www.elmhurst.edu/~chm/vchembook/622overview.html.

n Wikipedia: http://en.wikipedia.org/wiki/Lipid_metabolism

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