Ana María Otoya Tono

ÁRBOLES GENEALÓGICOS, CALCULO DE RIESGO Y MECANISMOS DE HERENCIA

CONCEPTOS Y GENERALIDADES

Los trastornos monogénicos se observan principalmente en el rango de edad pediátrico, pero no exclusivos de esta edad.

o < 10% se manifiestan después a la pubertado Sólo 1% se manifiesta al final del periodo reproductivo.

DEFINICIONES

Gen Segmento de DNA que determina una característica Locus Localización de un gen dentro de un cromosoma; Segmento de DNA que ocupa una posición o localización

concreta en un cromosoma. Si el segmento contiene un gen, dicho segmento es el locus para ese gen. Alelo Diferentes formas, o variante alternativas de un gen. Cuando se habla de muchos genes, un alelo es

dominante y se llama alelo natural o común. También existen alelos mutantes que se diferencian porque tiene una mutación o cambio permanente de la secuencia de nucleótidos o disposición del DNA.

o Los alelos variantes son así por mutaciones en el pasado reciente o cercano. Hay alelos variantes infrecuentes que pueden o no estar relacionados con enfermedades genéticas.

Haplotipo Un conjunto dado de alelos en un locus, o un conjunto de loci en un cromosoma. Mutación Cambio en secuencia de DNA que tiene implicación en un fenotipo; puede ser un nuevo cambio

genético que no se conocía previamente en la familia ó un alelo mutante que causa enfermedad en la familia. Genotipo Conjunto de alelos que da lugar a su constitución genética. Fenotipo Expresión observada de un genotipo con sus características morfológicas, clínicas, celulares y

bioquímicas. o Fenotipos anormales = Trastornos genéticos. o Aunque un gen generalmente codifica para una cadena de RNA específica, los genes anómalos dan lugar a

fenotipos múltiples y diversos, y determinan el órgano y sistema afectado, signos y síntomas concretos y el momento en que van a aparecer.

Trastorno monogénico Aquel que está determinado por los alelos localizados en un único locus.o Homocigoto Cuando tiene un par de alelos idénticos en un locuso Heterocigoto Cuando tienen un par de alelos diferentes.

Heterocigoto compuesto Cuando hay dos alelos mutantes diferentes en un mismo gen. o Hemicigoto en el caso donde no puede haber 2 alelos en un locus.

Cuando un hombre tiene un alelo anómalo en el cromosoma X y no existe otra copia del gen. o El DNA mitocondrial tiene decenas y miles de copias los genes por célula; a diferencia de las dos copias de

cada gen en una célula diploide. Por esta razón, no se utilizan los 3 términos anteriores para describir el DNA mitocondrial.

Rasgo autosómico Una característica que se heredó por alelos presentes en cromosomas autosómicos (par 1 al 22).

Rasgo ligado al sexo Se hereda por alelos presentes en cromosomas sexuales (par 23; XX o XY) Rasgo dominante

o Estado de heterocigoto (Aa).o Se manifiesta la enfermedad

o Se representa en mayúsculas (A) Rasgo recesivo

o Estado de homogenicidad (aa)o Letras minúsculas (a)

ÁRBOL GENEALÓGICO

Representación gráfica de los patrones de herencia familiar.

Árbol parentesco Familia ampliada que queda recogida en el árbol genealógico Probando Miembro de la familia a través del cual el especialista detecta la tresencia del Tx genético. Consultante El que se pone a estudio de un genetista; puede ser familiar afectado o no afetado del probando. Familiares de primer grado Hermanos, papás, hijos del probando. Familiares en segundo grado Abuelos, nietos, tios, sobrinos, hermanastros Familiares en tercer grado Primos hermanos. Cansanguinidad Parejas con uno o más antepasados comunes. Caso aislado Sólo un miembro de familia afectado; debe ser una mutación nueva del probando (caso esporádico).

o Cuando en la familia no hay nadie más, pero lo que el probando presenta son fenotipos muy similares a otras familias, se puede hacer un diagnóstico viendo los patrones de herencia de las otras familias con esta mutación (igual o similar).

El hecho de que se de un patrón de transmisión obvio en las familias, da la posibilidad a los individuos de poderse reproducir o no porque se ve el impacto que tiene el trastorno en la reproducción.

“Pedigree es una representación gráfica de cómo los miembros de una familia están relacionados biológica y legalmente uno con otro de una generación a la otra”.

o Se aplica para: Dx médico Estrategias de estudio Patrón de herencia Identificación de miembros de familia en riesgo Calcular riesgos Identificación de otros factores de riesgo Educación del paciente

Obtención de nueva info Explicación del tipo de herencia Cuáles individuos están en riesgo Variabilidad de la expresión de la enfermedad Clasificar conceptos erróneos de la familia

Opciones reproductivas

HERENCIA MENDELIANA

Los patrones que muestran los trastornos monogénicos en los árboles genealógicos dependen principalmente de dos factores:

o Fenotipo dominante o recesivo Dominante Se expresa solamente cuando uno de un par de cromosomas es portador de un alelo

mutante y otro cromosoma presenta un alelo natural en el locus correspondiente. Recesivo Se expresa solamente cuando ambos cromosomas son partadores de un par de alelos

mutantes en un locus.o Localización cromosómica del locus del gen:

Autosómica Cromosoma 1 – 22 Sexual Cromosoma 23 DIFERENTE UNA MUTACIÓN LOCALIZADA EN EL CROMOSOMA SEXUAL A UNA MUTACIÓN

HEREDADA LIGADA AL SEXO. Cuatro patrones básicos según lo anterior:

Autosómica Ligada a XAfectan por igual a hombres y mujeres Los hombres presentan sólo un cromosoma X

(hemicigotos en lo asociado al cromosoma X); NUNCA son heterocigotos para los alelos del loci en cromosoma X, mientras que las mujeres tienen dos XX, y por tanto mujeres pueden ser heterocigotas u homocigotas

Las mujeres son portadoras, TODOS los hombres la expresan.

Dominante RecesivaFenotipo expresado tanto en heterocigotos como en homocigotos (AA o Aa).

Sólo los expresan los homocigotos (aa), no los heterocigotos.

Aparecen tanto si el alelo restante da lugar a producción normal o no

Mayoría se deben a mutaciones que reducen o eliminan la función del producto del gen, en lo que se domina a la pérdida de función (ej. eliminan la función de una enzima).

Transmisión vertical Patrón horizontalCon 1 papá afectado heterocigoto, se tiene un 50% de probabilidad de estar afectado. Si es afectado homocigoto, el 100% saldrían afectados.

Con un papá afectado (aa) y un papá AA, tiene 0% de expresarlo pero si ser portador. Con un papá aa, y otro Aa, tiene un 25% de expresarlo.

Se habla de dominancia incompleta o semidominante cuando se da un trastorno dominante heterocigoto. La dominancia completa o cuando es homocigoto generalmente son más graves.

DOMINANTE

Patrón vertical Afecta tanto a hombres como a mujeres 50% de la probabilidad de estar afectado si sólo tiene un papá afectado (Hacer igual siempre los cruces con los

cuadros de Punnet y así no hay pierde en el riesgo).

A a

a Aa aaa Aa aa

A A

a Aa Aaa Aa Aa

Estado heterocigoto SI se manifiesta la característica fenotípica. Puede ser una “Mutación de novo” en un árbol genealógico sin tener antecedentes familiares.

Con un solo papá afectado heterocigoto, 50% de probabilidad de estar afectado

Con un solo papá afectado homocigoto, 100% de probabilidad de estar afectado

o El riesgo de que vuelva a ocurrir es > 1% SIEMPRE existe un riesgo así sea de < 1 %, por lo que uno NUNCA puede decir que no existe riesgo a un paciente.

RECESIVO

Se expresa la característica fenotípica cuando es homocigoto (aa). Se pasa tanto a hombres como a mujeres. Es frecuente que se de por consanguinidad.

Tiene un patrón horizontal Riesgo de presentar la enfermedad:

a aA Aa Aaa aa aa

A aA AA Aaa Aa aa

RECESIVO LIGADO A X

Sólo se expresa en hombres; exclusivamente. Los Tx se transmiten de una portadora no afectada a sus hijos.

Con un solo papá afectado homocigoto:

- 50% de probabilidad de estar afectado; ser homocigoto (aa)

- 50% van a ser portadores (Aa)

Con los papás portadores heterocigotos (Aa)

- 50% van a ser portadores heterocigotos no afectados

- 25% van a ser homocigotos afectados (aa).

Los hombres afectados no pueden transmitir a sus hijos la enfermedad Sólo lo pasa la mujer, pero Sólo lo expresa el hombre.

Hijo 50% de ser afectadoHija 50% de ser portadora.

LIGADO AL CROMOSOMA Y Un hombre afectado transmite sólo a hombres.

MOSAICISMO

Consiste en la presencia en un individuo o un tejido de al menos dos líneas celulares que son genéticamente diferentes pero que proceden de un único cigoto.

La concepción de pensar que venimos de una misma línea y que tenemos un mismo DNA en todas las células de nuestro cuerpo, es simplista. Esta teoría propone que la inactivación del cromosoma X permite que se den poblaciones diferentes de células somáticas en individuos de sexo femenino. Es decir, que uno de los cromosomas X de la mujer (o el materno, o el materno) se inactiva para algunas células, y el cromosoma X contrario se inactiva para otras células.

Se habla de una mutación de una célula que persiste y por ende se ven 2 líneas celulares genéticamente diferentes en un individuo.

o Mutación de células somáticas Cáncero Mutación de células somáticas o de la línea germinal Neurofibroblastoma segmentaria u Osteogénesis

imperfecta. Es difícil identificar si una persona tiene mosaicismo genético porque si se toma muestras de células de tejido fáciles

de adquirir y sale negativo, eso no asegura que otros tejidos no tengan la mutación.

HERENCIA MITOCONDRIAL

Las mutaciones mitocondriales se heredan por fuente materna; no se puede explicar por un patrón de herencia Mendeliano y por eso la gente no lo entendía.

El genoma mitocondrial está constituido por un cromosoma circular y se ubica en la mitocondria y no en el núcleo de la célula. Por lo tanto, no solamente el RNA se codifica a partir de DNA nuclear, sino que una parte es mitocondrial.

CARACTERÍSTICASo Segregación replicativa No tiene una segregación controlada como se da durante la mitosis y meiosis de

los cromosomas nucleares. Se da una replicación y distribución aleatoria del material recién sintetizado a las dos células hijas.

o Homoplasmía y Heteroplasmía La mayor parte de las células contiene muchas copias moleculares del DNA mitocondrial. Cuando se da una mutación, aparece apenas en uno, pero por la segregación replicativa, se va “expandiendo”. Como se da la distribución aleatoria característica de la segregación replicativa, entonces puede pasar que la persona quede con genoma mitocondrial normal puro, mutante puro (homoplasmía), o que tenga tanto mutante como normal (heteroplasmía).

o Herencia materna del mtDNA La mitocondrias del espermatozoide son eliminadas por el embrión generalmente, por eso se heredan por la madre. Si una madre tiene una homoplasmía mutante, todos sus hijos van a estar afectados. PERO si un papá tiene la homoplasmía mutante, no la transmite. Cuando la madre tiene heteroplasmía, dependiendo de la proporción que tenga de gen mutante vs. genes normales, va a haber mayor o menor riesgo de que el niño se afecte.

Existe casos limitados de herencia paterna. Cuando hay una “mutación de novo”, hay que pensar en que no sea una herencia paterna de gen mitocondrial.

Los complejos de la cadena respiratoria también están codificados la mayoría en el DNA nuclear, por lo que la enfermedad mitocondrial puede ser:

o Recesiva ligada a Xo Dominante

Herencia matrilineal Heteroplasmia Población de mitocondrias unas sanas y otra mutantes (diferente a la homoplasmía). “Teoría del efecto umbral” No se tienen todas las características clínicas. Si hay síntomas en una enfermedad

mitocondrial, es porque el tejido que tiene mitocondrias mutantes ya excedió la tasa metabólica que soportaba sin ATP. Pueden no hacer síntomas pero transmitir la enfermedad.

o 25% síntomas 1 – 9% de células mutanteso 60% síntomas 20 – 39% de células mutanteso 70% síntomas 40 – 59% de células mutantes.