Post on 05-Jul-2022
UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADEMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA
DE LA TABLETEADORA CLIT 45 PUNZONES EN LA
FABRICACIÓN DE DEXAMETASONA 4 mg TABLETAS
INFORME DE PRACTICAS PRE-
PROFESIONALES
PARA OPTAR EL TITULO PROFESIONAL
DE
QUÍMICO FARMACEUTICO
AUTOR: Br. CRUZ CHIRINOS DENIS ALEJANDRO
ASESOR: Dr. Q.F. ALVA PLASENCIA PEDRO MARCELO
Trujillo - Perú
2013
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Esta obra ha sido publicada bajo la licencia Creative Commons Reconocimiento-No Comercial-Compartir bajola misma licencia 2.5 Perú. Para ver una copia de dicha licencia, visite http://creativecommons.org/licences/by-nc-sa/2.5/pe/
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PRESENTACIÓN
SEÑORES MIEMBROS DEL JURADO:
En cumplimiento con las normas dispuestas en el reglamento de grados y títulos de la
Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, someto a
vuestra consideración y elevado criterio profesional el presente Informe de Prácticas
Pre-Profesionales titulado:
VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LA
TABLETEADORA CLIT 45 PUNZONES EN LA FABRICACIÓN DE
DEXAMETASONA 4 mg TABLETAS
Es propicia esta oportunidad para manifestarles mi más sincero reconocimiento a
nuestra alma mater y toda su plana docente que con su capacidad y buena voluntad
contribuyeron a mi formación profesional.
Dejo a vuestro criterio señores miembros del jurado dictaminador la calificación del
presente Informe.
Trujillo, Mayo del 2013
CRUZ CHIRINOS DENIS ALEJANDRO
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JURADO EVALUADOR
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Dr. Q.F. Jesús Gallardo Meléndez
PRESIDENTE
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Dr. Q.F. Pedro Marcelo Alva Plasencia
MIEMBRO
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Mg. Q.F. Yuri F. Curo Vallejos
MIEMBRO
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DEDICATORIA
A Dios:
Por brindarme la vida, por tu amor, por estar
conmigo en cada paso que doy, por
alumbrarme día a día, por ser mi sostén en los
momentos más difíciles, porque me das las
fuerzas para seguir adelante y por haberme
guiado para realizar este trabajo.
A mis hermanas:
Gisella y Giuliana
Porque siempre he contado con ellas para
todo, gracias a la confianza y amor que
siempre nos hemos tenido; por su apoyo y
amistad.
A mis padres:
Víctor Cruz y Rosa Chirinos
Por brindarme la oportunidad de crecer en un
hogar lleno de amor, por haberme educado con
principios y valores, porque gracias a ese amor
y apoyo incondicional he llegado a realizar
uno de los anhelos más grandes de mi vida,
estar culminando mi carrera profesional, por
ello les viviré eternamente agradecido. LOS
AMO MIS QUERIDOS PADRES
A mi esposa:
Sheylla Muñoz Chicoma
Por estar a mi lado apoyándome y
brindándome su amor, por ser alguien muy
especial en mi vida y demostrarme en todo
momento que puedo contar con ella. Por ese
bebe a quien esperamos con tantas ansias y
amor.
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AGRADECIMIENTO
A mi Dios:
Por guiarme en todo este recorrido de mi vida,
por darme sabiduría, inteligencia y fortaleza,
para superar los obstáculos que se me
presentaron.
A mi asesor:
Dr. Q.f. Pedro Alva Plasencia
Mi más profundo y sincero agradecimiento,
respeto y estima, por sus consejo y tiempos, los
cuales han hecho posible la realización del
presente trabajo.
A mis padres:
Porque gracias a esos ejemplos que me han
infundado he podido concluir mis estudios
universitarios, y llegar a ser lo que soy por ello
les debo todo en la vida.
A los señores miembros del
jurado:
Dr. Q.F. Jesús Gallardo
Mg. Q.F. Yuri Curi
Mi agradecimiento por la dedicación y ayuda
en la elaboración de este trabajo de
investigación.
Denis Alejandro Cruz Chirinos
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ÍNDICE
Pág.
RESUMEN ............................................................................................................vi
ABSTRACT ........................................................................................................ vii
I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 1
II. MATERIAL Y MÉTODO ................................................................................. 13
III. RESULTADOS ................................................................................................. 26
IV. DISCUSIÓN ...................................................................................................... 30
V. CONCLUSIONES .............................................................................................. 35
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................ 36
VII. ANEXOS .......................................................................................................... 39
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RESUMEN
El presente trabajo fue realizado en una Industria Farmacéutica, en la ciudad de
Lima, con el propósito de validar el procedimiento de Limpieza de la Tableteadora
Clit 45 punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, y de ésta
manera asegurar que las trazas del agente contaminante encontradas no alteren
negativamente el siguiente producto a fabricar y además que se encuentren por
debajo de los límites establecidos. Para ello se usaron dos tipos de muestreo: el
hisopado (para análisis del agente trazador y microbiológico) y el de enjuague
(para análisis de detergente), el análisis de las muestras correspondientes a los
restos del agente de limpieza se realizó por evaluación de parámetros
fisicoquímicos del agua de enjuague, mientras que el análisis de las muestras que
contienen trazas del agente trazador se cuantificó por HPLC. Los resultados
obtenidos de las trazas del agente contaminante, Dexametasona, y del análisis
microbiológico, se encontraron por debajo de los límites de aceptación indicando
que el procedimiento de Limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones sí cumple
con los criterios de aceptación establecidos y se da por validado.
PALABRAS CLAVES: Validación de limpieza, Tableteadora Clit, Dexametasona.
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ABSTRACT
This work was performed in a Pharmaceutical Industry, in the city of Lima, in
order to validate the cleaning procedure of the tablet press Clit 45 punches in
making Dexamethasone 4 mg tablets, and in this way ensure that the traces of
the agent contaminant found not adversely alter the next product to be made and
they are well below the limits. For this purpose two types of sample used: the
swab (for analysis and microbiological tracer agent) and rinse (to detergent
analysis), analysis of the samples corresponding to the remains of the cleaning
was performed by parameter evaluation physicochemical rinse water, while the
analysis of samples containing trace tracer agent was quantified by HPLC. The
results obtained from traces of pollutant, Dexamethasone, and microbiological
analysis were below the limits of acceptance indicating that the process of
cleaning the tablet press punches Clit 45 does meet established acceptance
criteria and is given by validated.
KEYWORDS: Cleaning Validation, tableting Clit, Dexamethasone.
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I. INTRODUCCIÓN
El proceso de elaboración de productos farmacéuticos debe cumplir con
ciertas normas de calidad, que son reguladas y controladas por organismos
tales como la Dirección General de Medicamentos Insumos y Drogas
(DIGEMID) en Perú, la Food and Drug Administration (FDA) en USA y la
Organización Mundial de la Salud (OMS) a nivel internacional, para
asegurar la eficacia, calidad y estabilidad del producto final1 1, 6, 7
.
Debido a esto, en los últimos años ha tomado fuerza el concepto de
“Aseguramiento de la Calidad”, que no es otra cosa que demostrar que lo
que declara calidad, efectivamente la posea. Una de las prácticas que se
menciona en las Guías de las Normas GMP (Good Manufacturing
Practices) para desarrollar estos procesos de calidad en la industria
farmacéutica es a través de la validación, herramienta que nos da la certeza
de tener un proceso más eficiente y con menor ocurrencia de reprocesos y
pérdidas 6.
La validación consiste en “establecer evidencia documentada que
proporcione un alto grado de seguridad de que un proceso específico
producirá consistentemente un producto que cumpla con sus
especificaciones predeterminadas y con sus características de calidad”, y se
ha demostrado internacionalmente que esta constituye un elemento clave
para garantizar que los objetivos del aseguramiento de la calidad sean
alcanzados 3, 4
.
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La calidad de los productos farmacéuticos puede ser críticamente afectada
por distintos procedimientos cuya planificación, aplicación, control y
posterior validación son pasos importantes en la producción de
medicamentos. Uno de los procedimientos a los que nos referimos son los
relacionados con la limpieza de equipos, contenedores, accesorios que
están en contacto directo con los productos farmacéuticos durante su
fabricación y las aéreas donde se fabrican los productos farmacéuticos 7.
En el desarrollo de procedimientos de fabricación de medicamentos se
requiere de un nivel adecuado de saneamiento e higiene, que según la
Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals
(cGMP), dice que el equipamiento y los utensilios deben ser limpiados,
mantenidos y sanitizados a intervalos apropiados para prevenir el mal
funcionamiento o la contaminación que pueden alterar la seguridad,
identidad, potencia, calidad o pureza del producto final más allá de los
requerimientos establecidos, sean estos oficiales o no 5, 6
.
Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos
de las Buenas Prácticas de Producción, ésta no fue popular hasta finales de
la década de los 80. Con el aumento continuo de industrias multipropósito,
se ha incrementado el riesgo potencial de contaminación cruzada y
adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un mismo equipo.
Para minimizar estos riesgos de contaminación; la FDA hizo mucho más
énfasis en la limpieza de los equipos 3.
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En julio de 1993 apareció con la guía de inspección de la FDA sobre
validación de limpieza. Donde exigió que las compañías tuvieran por
escrito el procedimiento general del proceso de limpieza que sería validado,
donde debían estar indicados también el procedimiento de muestreo y el
método analítico usado en la cuantificación del residuo de principio activo.
Actualmente las autoridades sanitarias de cada país basado en esta guía,
han establecido reglamentos y normativas orientadas a la implementación
del aseguramiento de la calidad en la Industria Farmacéutica para lograr
que sus productos obtengan la calidad requerida internacionalmente 3, 9
.
Para implementar un plan de validación es necesario un trabajo en conjunto
de las distintas áreas de un laboratorio, tales como fabricación,
acondicionamiento y control de calidad entre otras, en donde la dirección
por parte de un Químico Farmacéutico es fundamental. Además, la
colaboración y capacitación del personal encargado de la fabricación de los
medicamentos también es de suma importancia, ya que incide en forma
directa en el procedimiento realizado. Por esta razón, el personal debe estar
debidamente entrenado y consiente que tras su trabajo se esgrime una gran
responsabilidad 5.
El hecho de contar con los procesos validados no sólo significa para una
industria farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar
su efectividad para entrar y mantenerse en el exigente mercado
farmacéutico, sino también significa un valioso ahorro en tiempo y dinero,
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ya que se minimizan los riesgos de perder lotes de producción por errores
generados durante el transcurso de la fabricación. Con la limpieza, se
pretende conseguir una reducción del número de microorganismos
existentes, así como, eliminar contaminantes no viables, además, no debe
alterar la superficie a limpiar y no debe de ser un vector de transferencia de
contaminación. Por estas razones los detergentes y/o agentes sanitizantes
deben eliminarse totalmente una vez que han actuado y los equipos limpios
deben dejarse en condiciones de evitar la proliferación microbiana,
eliminando la humedad residual y secándolos cuando sea necesario 7, 8
.
Después que han sido aplicados los procedimientos de limpieza, es posible
que en los equipos permanezca un cierto nivel de residuos, que pueden ser
incorporados en el siguiente lote del producto fabricado en el mismo
equipo. Esto es lo que se denomina “carry-over” y puede afectar
negativamente la calidad de los productos fabricados. Las estrategias
utilizadas para validar los procedimientos de limpieza consisten en la
medición de posibles contaminantes en productos, equipos y procesos, pero
es muy difícil conducir la validación de limpieza para todos y cada uno de
los elementos antes mencionados. La efectividad del proceso de limpieza
suele monitorearse determinando límites cuantitativos para residuos blanco
o ingrediente activo 10, 15
.
La FDA sugiere establecer límites de aceptación residuales que sean
lógicos, prácticos, asequibles y verificables, además de considerar factores
como el tamaño de lote de los productos, la dosis farmacológica y
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toxicológica y el tamaño del equipamiento. En general se aplican los
límites propuestos en la literatura cuyos criterios son: Criterio de las 10
ppm (niveles de detección analítica), criterio de la dosis (niveles de
actividad biológica), criterio visual (niveles organolépticos). Debido a
cambios progresivos que cada industria implementa para mejorar la calidad
de sus medicamentos y procesos productivos, es necesario realizar la
actualización de los programas de validación existentes. Por lo tanto, la
aplicación de un estudio de revalidación basada en un protocolo
establecido, nos permite complementar la información y de esta manera
poder mejorar los procesos ya implementados con los procedimientos de
validación anteriormente desarrollados 3.
Los procedimientos de validación para reportar resultados certeros en
cuanto a su efectividad, deben tomar en cuenta: una superficie
representativa del equipo, un adecuado método de muestreo y áreas del
equipo con alto potencial de contaminación.
Los diferentes tipos de muestreo permiten determinar el nivel de
contaminación del equipo de producción. Es importante considerar las
ventajas de todos los métodos y utilizarlos cuando sea más apropiado, ya
sea para estudios de validación o para el proceso actual de limpieza. El
método de muestreo debe acoplarse al equipo que se limpia y al objetivo de
la validación de la limpieza 2, 6
.
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a. Muestreo con hisopo. Aplica a superficies duras y planas o casi
planas como son las paredes internas de equipos: tanques,
secadores, mezcladores, válvulas y otras.
Las muestras son tomadas al azar en un área definida que esté en
contacto con el producto.
El hisopo como elemento de remoción del residuo puede ser
sustituido por otro material que sea absorbente y/o adsorbente. Se
deben evitar materiales que sean aditivos o reactivos a la
superficie de los equipos. Las ventajas de este muestreo, es que es
adaptable a una gran variedad de superficies, es fácil, económico,
disuelve y físicamente remueve el residuo. Una desventaja de este
tipo de muestreo es que no permite muestrear tuberías, válvulas o
sitios de difícil acceso.
b. Muestreo por enjuague. Involucra el uso de un volumen
conocido de agua para enjuagar el área de la superficie del equipo.
Aplica a superficies blandas como sellos, lonas, mangas o
superficies duras circulares, irregulares como la superficie de
válvulas, bombas, cuchillas, agujas entre otras. Las ventajas de
este muestreo, es que es adaptable a tuberías y ductos en sistemas
cerrados, aplica a sustancias activas, excipientes y agentes de
limpieza y permite muestrear una mayor área. Una desventaja de
este tipo de muestreo es que no representativo si el residuo no se
encuentra homogéneamente distribuido.
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c. Muestreo por recirculación de solvente. Aplica a equipos
mayores donde sea posible recircular solvente con el propósito de
muestrear toda la superficie del equipo. Las ventajas de este
muestreo, es que el recobro del residuo en la superficie es mejor, y
es adaptable a tuberías y ductos en sistemas cerrados. Una
desventaja de este tipo de muestreo es porque se utiliza un mayor
volumen de solvente, se requiere mayor tiempo y costo en
muestreo.
d. Muestreo por placebo. Involucra la determinación de residuos en
el equipo. Puede realizarse procesando un lote placebo a través del
equipo y habiendo probado el placebo para el contaminante. Éste
método no es muy aceptado ya que no se puede asegurar que el
contaminante es distribuido uniformemente a través del sistema.
Además el placebo tiende a diluir al contaminante a un punto que
tal vez sea difícil de detectar. Debe considerarse también el costo
de proceso para este método, ya que es más caro que otros
muestreos y no es aplicable a superficies en las cuales no entra en
contacto el producto.
Para determinar el límite de limpieza se sigue el siguiente
procedimiento: 3, 7, 8, 9,13
Se realiza la medición de la superficie total de los equipos que están en
contacto con el producto, para lo cual en caso de que la superficie a ser
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medida sea de difícil determinación se optará por aproximación del área
con tendencia a exceso.
Se elabora una tabla con todos los productos fabricados en el equipo,
considerando el tamaño de lote expresado en gramos para poder elegir el
menor tamaño de lote que será el lote B.
Se elabora una tabla que incluya los productos fabricados, considerando
el tamaño de lote en unidades, el tamaño de lote en gramos, peso de la
forma farmacéutica, número de unidades diarias, cantidad administrada
por día en gramos, dosis terapéutica en gramos y máxima dosis diaria
del producto B, para poder determinar el peor caso de contaminación del
lote siguiente, que será el producto de mayor dosificación diaria
(incluyendo excipientes), el de menor tamaño de lote, y el máximo
número de dosis diaria de B. Estos datos no son necesariamente de un
producto.
Se elabora una tabla con los productos incluidos en el grupo de
validación, Producto A del cual se seleccionó el producto prototipo,
considerando datos como: dosis terapéutica, DL50 (Dosis letal 50),
NOEL (Nivel no observado del efecto), ADI (Ingesta diaria aceptable) y
MACO, para cada contaminante.
A partir de los datos de la tabla elaborada Producto A y considerando los
datos del producto B, se calcula los límites de aceptación para cada
contaminante utilizando los diferentes criterios (Dosis terapéutica, del
producto A en B o el criterio toxicológico).
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Una vez establecidos los límites de contaminantes para un equipo o
grupo de productos este debe estar de acuerdo a los 2 criterios y se
definirá como límite de limpieza general el más estricto, (límite más
bajo), el que no necesariamente coincide con el límite del contaminante
a ser monitoreado. La elección de la fórmula para calcular el límite de
limpieza depende de que tan estricto se quiera ser, de la política de
limpieza de la compañía, incluso del método analítico que se va a
utilizar para evaluar la limpieza.
Entre los métodos analíticos que se usan para identificar el agente trazador
o restos del agente limpiador tenemos: Cromatografía líquida de alta
performance (HPLC), Análisis de Carbono Orgánico Total (TOC),
Medición de pH, Método de bioluminiscencia, conductividad, Elisa,
Absorción Atómica. Es de suma importancia determinar la especificidad y
sensibilidad de los métodos analíticos empleados para detectar los residuos
o contaminantes. Con las ventajas de la tecnología analítica es posible
detectar residuos del proceso de fabricación y de limpieza, aún si se
encuentran a bajas concentraciones. Si los residuos o contaminantes no son
detectados no significa que no haya ningún residuo después del proceso de
limpieza 9, 14
.
Deberán utilizarse métodos analíticos validados que tengan la sensibilidad
adecuada para detectar residuos o contaminantes. El límite de detección de
cada método debe ser suficientemente sensible como para detectar los
límites de aceptación establecidos de residuo o contaminante 11, 12, 15
.
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Los límites de residuos deben ser prácticos, alcanzables, verificables y
basados en el residuo más perjudicial. Estos límites pueden establecerse
con base a la actividad mínima farmacológica, toxicológica o fisiológica
conocida de la sustancia activa o la de su componente más perjudicial.
Normalmente, se deberán efectuar tres aplicaciones consecutivas del
procedimiento de limpieza de tres lotes consecutivos con resultados
satisfactorios para demostrar que el método está validado 9, 10,11
.
En la actualidad las agencias legisladoras emiten documentos que exigen
cada vez más la obtención de pruebas que demuestren la validación del
proceso de limpieza en la fabricación de un medicamento, lo que nos
proporciona un alto grado de confianza y seguridad en los resultados de
dicho proceso. Con este fin se utilizan métodos analíticos con elevada
especificidad y sensibilidad, aunque si estas no detectan no quiere decir que
no estén presentes después del proceso de limpieza, sino que se encuentran
en niveles de concentración inferiores a los límites de cuantificación y/o
detección del método analítico seleccionado para su control 12, 13,15
.
Por otro lado uno de los antiinflamatorios más utilizados es la
Dexametazona, que es un esteroide adrenocortical sintético. Los esteroides
adrenocorticales, también conocidos como glucocorticoides o corticoides,
son naturalmente producidos por las glándulas adrenales en el organismo.
La Dexametasona se absorbe rápidamente después de una dosis oral. Las
máximas concentraciones plasmáticas se obtienen al cabo de 1-2 horas.
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En la circulación sistémica, la Dexametasona se une débilmente a las
proteínas plasmáticas, siendo activa la porción no fijada a las proteínas. El
fármaco se distribuye rápidamente en los riñones, intestinos, hígado, piel y
músculos. Los corticoides cruzan la barrera placentaria y se excretan en la
lecha materna. La Dexametasona es metabolizada en el hígado originando
productos inactivos que son eliminados en la orina. La semivida de
eliminación es de 1.8 a 3.5 horas y la semivida biológica de 36 a 54 horas.
La Dexametasona es un polvo cristalino blanco a prácticamente blanco e
inodoro. Es estable al aire. Funde aproximadamente a 250°, con algo de
descomposición. Moderadamente soluble en acetona, en alcohol, en
dioxano y en metanol; poco soluble en cloroformo; muy poco soluble en
éter; prácticamente insoluble en agua 14
.
En este trabajo para realizar la validación del procedimiento de limpieza de
la Tableteadora Clit 45 punzones utilizados en la manufactura de
Dexametasona 4 mg tabletas, se consideró como estrategia el uso de un
“principio activo” (Dexametasona) con el cual se contaminó el equipo a
evaluar, para la determinación posterior de trazas de principio activo. Por lo
tanto siguiendo el concepto del peor caso, se fabricó una formulación de
“Dexametasona” bajo la forma farmacéutica de una tableta. Al comparar la
solubilidad, dosis máxima diaria y dosis letal media (DL50) de la
Dexametasona y teniendo en cuenta las propiedades fisicoquímicas del
analito residual al proceso de limpieza se seleccionó como técnica de
análisis la Cromatografía liquida de alta eficiencia.
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Por lo expuesto se planteo el siguiente problema:
¿Se encuentran los parámetros del procedimiento de limpieza de la
Tableteadora Clit 45 punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg
tabletas dentro de los límites establecidos para ser validado?
OBJETIVOS
GENERAL
Validar el procedimiento de limpieza de la Tableteadora Clit 45
punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.
ESPECÍFICOS
1. Cuantificar las trazas de Dexametasona en los diversos puntos de
muestreo en la Tableteadora Clit 45 punzones.
2. Cuantificar las trazas de detergente usado en la operación de
limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones.
3. Verificar los parámetros de Sanitización de la operación de
limpieza mediante los puntos de muestreo para análisis
microbiológico en la Tableteadora Clit 45 punzones.
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II. MATERIAL Y MÉTODO
1. MATERIAL
1.1. Material de estudio
Hisopados correspondientes a 100 cm2
de los 9 puntos críticos de
muestreo de la superficie de la Tableteadora Clit 45 punzones utilizado
en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.
1.2. Material y equipos de laboratorio
1.2.1. Material de vidrio
Tubos de ensayo de 15 cm x 15 mm.
Hisopos de 150 mm de longitud.
Fiolas de 10, 25 ,50 y 100 mL
Pipetas volumétricas de 5, 3, 2 y 1 mL
Pipetas gravimétricas de 10, 3 y 2 mL
Probetas de 1000 mL
Matraz de 1000 mL
Porta filtros, Jeringas descartables, Gradillas.
Planchas metálicas de muestreo de 10 x 10 cm2
con un corte en
la parte central de 5 x 5 cm2
Beakers de 50 mL
Placas Petri
Viales
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1.2.2. Solvente
Metanol grado HPLC
Acetonitrilo
Agua destilada
Agua purificada
Alcohol de 96°
NaCl 0.09%
1.2.3. Reactivos
Estándar Secundario DEXAMETASONA
DEVO 100 HD 0,5%(detergente alcalino)
1.2.4. Equipos
Balanza analítica METTLER TOLEDO
Marca : METTLER
Modelo : XS 205 DU
Calibración y/o verificación : CONFORME
Cromatógrafo Líquido de Alta Resolución HPLC
Marca : AGILENT”
Modelo : 1200
Calibración y/o verificación : CONFORME
Sonicador Branson 2510
Marca : BRANSON
Modelo : 8510R-DTH
Ultimo mantenimiento : CONFORME
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Vórtex
Marca :DAIGGER VÓRTEX
Modelo : G-560E
Ultimo mantenimiento : CONFORME
Potenciómetro ORION 03 STAR
Marca : ORION
Modelo : 210A
Calibración y/o verificación : CONFORME
Autoclave NUMAK
Marca : NUMAK
Modelo : WS-280A
Calibración y/o verificación : CONFORME
Conductímetro WTW
Marca : WTW
Modelo : LF330
Calibración y/o verificación : CONFORME
Cocina Eléctrica
Campana Extractora
Computadoras
1.2.5. Otros
Paño absorbente Wetex
Pulidor Scocht Brite
Cepillos de mano
Brocha
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2. MÉTODO
2.1. DESCRIPCIÓN DE LAS CONDICIONES PREVIAS:
Selección del contaminante:
De acuerdo a la solubilidad y toxicidad; según y para este caso se
tomó también en cuenta la dosis mínima terapéutica. Se agruparon los
productos, teniendo en consideración el efecto terapéutico.
Luego de determinar el producto contaminante, se determinó el
Límite de limpieza. Para elegir el contaminante:
Se suman sus valores asignados y se toma el producto que tiene el
mayor valor.
Es decir el producto elegido fué: Dexametasona 4 mg
La selección del ingrediente activo y producto se resume en el
siguiente cuadro. (Ver ANEXO N° 1)
Producto Peso
de lote
Ingrediente
Activo
Solubilidad
(S)
Toxicidad
(T) Oral en
ratas
(mg/Kg)
Dosis T.
Min.
diaria
(mg/dia)
Valoración
por
principio
activo
Dexametasona
Base 4 mg 37500
Dexametasona
Base 4 mg PInS 5
3000
mg/Kg 3 0.5 5.0 13
Determinación del límite de aceptación
Para determinar el límite de aceptación del contaminante se aplicaron
los 3 métodos:
- Método de dosis terapéutica mínima
- Método de las 10 ppm
- Método de la dosis tóxica
Se considera el menor límite hallado de los 3 métodos. (Ver ANEXO N° 2)
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Identificación del Equipo y sus Puntos Críticos de Muestreo:
Para considerar los puntos críticos de cada equipo de que participa en
la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, se tuvo que tener en
cuenta las partes y/o superficies de mayor contacto con el principio
activo (Dexametasona). En total 9 puntos. (Ver ANEXO N° 3)
Inspección Visual
Se monitoreó las superficies de los equipos, ninguna cantidad de
residuos debe ser visible en el equipo después de haber realizado la
limpieza. Se inspeccionan todas las superficies, especialmente las
piezas de difícil acceso. Asimismo el equipo no debe emitir olores del
producto limpiado o del agente de limpieza.se debe considerar lo
siguiente:
No debe ser untuosa al tacto.
Al frotar con un paño absorbente Wetex no debe aparecer
Suciedad.
Debe ser prácticamente inodora.
2.2. MÉTODO DE MUESTREO:
a. Método de Hisopado:
En un tubo de ensayo se colocó un hisopo en 5mL de agua, se
cubrió con parafilm y se dejó en reposo por cinco minutos.
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Se procedió a muestrear 100 cm2 de la superficie del equipo limpio
con ayuda de una plantilla metálica, frotando con el hisopo en
forma horizontal, vertical y diagonal buscando la manera de
retener la mayor cantidad posible de residuo. (En total 9 puntos).
El hisopado debe realizarse en tres direcciones según se muestra
en el siguiente gráfico:
Se tomaron muestras duplicadas de cada punto de muestreo del
equipo, la muestra duplicada se obtuvo de la misma posición y
adyacente al punto de muestreo pero no debe superponerse para
evitar la contaminación cruzada.
Se colocó el hisopo en un tubo conteniendo 5 mL de fase móvil y
se cubrió con parafilm.
Se dejó el tubo con la muestra en reposo por 30 minutos, se sonicó
por 10 minutos y se agitó con ayuda del vórtex por 1 minuto.
Se filtraron las muestras por membrana de 0.45 µm y se analizaron
versus la solución comparativa de estándar.
HORIZONTAL VERTICAL DIAGONAL
10 veces 10 veces 20 veces
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CÁLCULOS:
Dónde:
M (µg/hisopo): Cantidad de Dexametasona en el equipo limpio
(muestreo de superficies)
AProb : Área muestreada
ASt : Área del estándar
CSt : Concentración del estándar (µg/mL)
R : Porcentaje de recuperación
Procedimiento de análisis:
La muestra se analizó mediante determinación química de trazas del
principio activo empleando el método cromatográfico HPLC y otras
si aplica. La técnica analítica empleada se debe tener la suficiente
sensibilidad y selectividad para detectar los niveles de material
contaminante en el orden de 10 ppm.
Criterios de aceptación:
Se consideró que, a menos que se indique lo contrario, los residuos o
trazas encontradas de principio activo no deben exceder de 10 ppm en
la muestra (< 10 ppm).
Rx
hisopo
mLxCx
A
AhisopogM St
St
ob 1005)/( Pr
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b. Método del agua de enjuague:
Consideraciones preliminares:
El detergente empleado en la limpieza de los equipos es DEVO 100
HD 0,5% (detergente alcalino). Se empleó para el método del
enjuague, el agua purificada utilizada para realizar el último
enjuague.
Los recipientes de muestreo deben ser frascos de vidrio color ámbar
con tapa plástica, con capacidad para 250 mL aproximadamente,
previamente lavados, secados y rotulados indicando el tipo de
muestra.
Procedimiento de Análisis:
Se procedió de acuerdo al siguiente procedimiento:
Tomar una cantidad aproximada de 250 mL del agua empleada
para realizar el enjuague final, esta muestra sirvió como muestra
blanco.
Emplear aproximadamente 5 L. (dependiendo de las dimensiones
del equipo) de agua purificada, la temperatura del agua empleada
para el muestreo tiene que ser similar al agua para realizar el
último enjuague.
Incorporar los 5 L. de agua dentro del equipo, tratando de mojar
las paredes internas del mismo, de manera tal que permita que el
agua de enjuague pueda extraer residuos del detergente de las
partes menos accesibles del equipo.
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Realizar la incorporación del agua purificada como indica el
siguiente grafico (según sea el caso para cada equipo).
Tomar aproximadamente 250 mL del agua purificada empleada
para el enjuague (eliminar las primeras porciones, tomar la porción
central).
Para la determinación química, se emplearon los ensayos de
determinación “potenciométrica y conductimétrica”.
Criterios de Aceptación:
De acuerdo al siguiente cuadro:
Test Especificación
pH ( a 25ºC +/- 2ºC) 5, 0 – 9,0
Conductividad < 1,25 µS/cm
c. Método de Muestreo Microbiológico:
El muestreo microbiológico se realizó antes del muestreo
fisicoquímico esto implica que el muestreo fisicoquímico fue
obtenido de la misma posición y adyacente al punto de muestro del
análisis microbiológico.
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Procedimiento de análisis:
Se realizó el hisopado a los puntos de muestreos definidos en el
equipo.
De acuerdo al área a muestrear se escogió la plantilla de 25 cm2.
Se cogió la plantilla de acero inoxidable previamente esterilizada.
Se colocó en la superficie fijada para ser controlada.
Con un hisopo estéril embebido en 5 mL de NaCl 0.09%se hisopó
toda la superficie delimitada teniendo cuidado de no dejar
ningún espacio sin hisopar.
Se procedió a hisopar en forma horizontal, luego vertical y
finalmente diagonal, teniendo en cuenta de cubrir toda la
superficie.
Inmediatamente se introdujo el hisopo en el tubo de prueba que
contiene los 5 mL de NaCl 0.09%, se tapó y agitó suavemente
teniendo cuidado de no tocar el parafilm.
Se expresaron los resultados en ufc/25 cm2.
Criterios de Aceptación:
Carga bacteriana en las superficies del equipo:
Mesófilos aerobios viables: < 50 ufc / 25 cm2
Hongos y levaduras: < 30 ufc / 25 cm2
Patógenos: ausencia de patógenos.
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2.3. METODO ANALITICO
A. Estándar de referencia
Nombre del estándar : Dexametasona
Tipo de estándar : Secundario
Lote : DX/412-2010
N° de protocolo : ST16/09
Potencia : 99.64 %
Vencimiento : Junio 2013
B. Condiciones cromatográficas
Columna 4mmx25cm (5m) L7
Lote HX936536. Merck.
Flujo 2,0 mL/min
Volumen de inyección 15 L.
Longitud de onda 254 nm
Temperatura de horno Ambiente
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C. Procedimiento Analítico
- Preparación de la fase móvil:
Se preparó una solución desgasificada adecuada de agua y
acetonitrilo (aproximadamente 7:3) de forma que a una velocidad
de flujo de aproximadamente 2 mL por minuto, el tiempo de
retención de la Dexametasona sea aproximadamente 7 minutos., se
mezcló y filtró por membrana de nylon 0.45 µm de poro.
- Preparación de las soluciones de trabajo:
Estándar de referencia: Se pesó exactamente 75 mg de
Dexametasona estándar y se traspasó a una fiola de 10 mL, se
añadió metanol, se sonicó hasta completa disolución, se dejó
enfriar y posteriormente se enrasó con el mismo solvente y
homogenizó. Se realizó diluciones necesarias para llegar a una
concentración de 0,3 mg/ml se añadió metanol, se sonicó hasta
completa disolución, se dejó enfriar y posteriormente se enrasó
con el mismo solvente y homogenizó.
Muestras: Una vez realizado el muestreo, se sonicó por un
periodo de 10 minutos, luego se filtró las muestras a través de
membrana de 0,45 µm de diámetro de poro e inyectó.
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2.4. TRATAMIENTO DE DATOS Y RESULTADOS
Para calcular la cantidad de residuos de principio activo en el equipo,
se promedió las dos corridas correspondientes a las muestras y se
sumaron tres desviaciones estándar (PROM + 3 DS); a partir de este
dato, se calculó según las fórmulas la cantidad de residuo en el
equipo.
Los resultados de los 9 puntos en caso de muestreo por hisopado de
superficies, de forma individual deben estar dentro del límite de
limpieza.
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III. RESULTADOS
TABLA N°1: Evaluación visual de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones
de los lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas.
PRUEBAS
ESPECIFICACION
RESULTADOS
LOTE
1021560
LOTE
1021660
LOTE
1021760
Inspección visual Visualmente limpio Conforme Conforme Conforme
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TABLA N°2: Valores de la determinación de Trazas de Dexametasona 4 mg
en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, encontrados por
el método de hisopado en los respectivos puntos críticos.
PUNTO DE
MUESTREO
LIMITE DE
ACEPTACIÓN
(µg/ml)
RESULTADOS (µg/ml)
LOTE
1021560
LOTE
1021660
LOTE
1021760
1 4.74 1.076 3.051 0.000
2 4.74 3.003 1.100 2.520
3 4.74 2.649 2.349 1.271
4 4.74 0.000 2.919 2.360
5 4.74 3.177 1.107 2.881
6 4.74 2.487 2.468 2.139
7 4.74 2.183 1.480 1.714
8 4.74 1.735 2.505 1.341
9 4.74 0.000 3.162 2.124
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TABLA N°3: Valores de pH y Conductividad del último enjuague para la
determinación de trazas de Detergente en la
TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la
fabricación de Dexametasona 4 mg.
EQUIPO
MUESTREADO PARÁMETROS
LOTE
1021560
LOTE
1021660
LOTE
1021760
Blanco Agua de
Enjuague Blanco
Agua de
Enjuague Blanco
Agua de
Enjuague
TABLETEADORA
CLIT 45 punzones
COD. 01-402
pH
(a 25ºC +/-2ºC) 5.0 - 9.0 6.58 6.69 6.31 6.32 6.23 6.36
Conductividad < 1.25 µS/cm 1.0 1.1 0.8 0.9 0.9 1.0
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TABLA N° 4: Valores de unidades formadoras de colonias (UFC)
encontradas por el método de Muestreo Microbiológico para
la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la
fabricación de Dexametasona 4 mg.
PUNTO
DE
MUESTREO
LIMITE DE
ACEPTACION
(µfc/ 25 cm2)
RESULTADOS (µfc/ 25 cm2)
LOTE
1021560
LOTE
1021660
LOTE
1021760
Mesófilos
aerobios
Hongos
y Lev.
Mesófilos
aerobios
Hongos
y Lev.
Mesófilos
aerobios
Hongos
y Lev. Mesófilos
Aerobios
Hongos
y Lev.
1 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
2 < 50 < 30 10 10 5 5 20 10
3 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
4 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
5 < 50 < 30 20 5 10 5 20 10
6 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
7 < 50 < 30 10 10 20 10 10 10
8 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
9 < 50 < 30 <5 5 5 <5 < 5 5
PATOGENOS:
Ausente
PATOGENOS:
Ausente
PATOGENOS:
Ausente
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IV. DISCUSIÓN
Los productos farmacéuticos y sus ingredientes activos pueden ser contaminados
por otros productos farmacéuticos e ingredientes activos, por los agentes de
limpieza, por microorganismos u otros materiales como lubricantes, partículas de
aire, materias primas, sustancias intermediarias y auxiliares. En muchos casos el
mismo equipo puede ser usado para la elaboración de diferentes productos
subsecuentes; es esencial entonces, no solo un buen procedimiento de limpieza
sino también una adecuada estrategia de validación de limpieza12
.
Los estudios de validación verifican el sistema en estudio y en condiciones de
pruebas extremas semejantes a las que cabría esperar durante el proceso, a fin de
comprobar que dicho sistema está bajo control. Una vez que el sistema o proceso
se ha validado, cabe prever que permanezca bajo control, siempre y cuando no se
hagan cambios en el mismo. Si se producen modificaciones o surgen problemas,
o si un equipo se sustituye o se cambia de ubicación, habrá que efectuar la
revalidación. Los equipos y procesos de importancia crítica se revalidan en forma
sistemática a intervalos adecuados a fin de demostrar que el proceso sigue bajo
control 11, 12
.
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La inspección visual es un método de detección legítimo si se utiliza bajo las
circunstancias correctas. Se trata de un método de detección inmediato y de bajo
costo, tanto para las aplicaciones de rutina como el monitoreo, y las
extraordinarias como puede ser la validación de la limpieza. El objetivo de la
limpieza visual es significativo, si una superficie está visualmente sucia, entonces
los procedimientos de limpieza no son aceptables o están fuera de control.
La detección visual sobre la superficie de contacto del equipo como control de
limpieza es más segura en productos orales y no estériles, por ejemplo, en
tabletas. Los casos de inyectables o productos tóxicos como citostáticos requieren
un nivel adicional de prueba 13, 15
.
Como podemos observar en la Tabla N°1 se evidencian los resultados de la
evaluación visual de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes
consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas, los cuales estuvieron conformes.
La validación de limpieza constituye un elemento de suma importancia en la
producción de medicamentos, siendo parte esencial de la garantía y calidad de
manufactura del producto farmacéutico. Ella asegura que el residuo que
permanece en la superficie de los equipos, luego de aplicar la limpieza
establecida en los procedimientos normalizados de operación, se encuentre dentro
de los niveles permisibles predeterminados. La validación de la limpieza
comprende la identificación y caracterización de los residuos (principio activo,
excipientes, productos de degradación, preservantes, agentes de limpieza,
microorganismos, etc.), selección de los criterios para el cálculo del límite
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aceptable de residuo, selección y validación del método de muestreo, selección y
validación del método analítico para la determinación de los residuos, selección y
validación del procedimiento de limpieza, elaboración del informe final y de las
instrucciones operacionales 8, 9
.
Los límites de cuantificación y detección se relacionan con la cantidad de
analito requerida para dar un resultado significativo, cualitativo o cuantitativo.
Según la USP 36, el límite de detección es la menor concentración de analito en
una muestra que puede ser detectada, pero no necesariamente cuantificada, bajo
las condiciones experimentales establecidas y el límite de cuantificación o
determinación, la menor concentración o cantidad de analito de una muestra que
puede ser determinada con aceptable precisión y exactitud bajo las condiciones
experimentales establecidas 12, 13, 14
.
En la Tabla N°2 se encuentran los valores hallados de la cuantificación de trazas
de paracetamol en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de los 9 puntos
críticos de muestreo de lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas,
donde se observa que todos los valores se encuentran por debajo del límite de
aceptación. Además se obtuvo como valor máximo 4.74 µg/ml y un valor
mínimo de 0.000 µg/ml, los resultados obtenidos nos indican que el
procedimiento de limpieza se realizó de manera eficiente, ya que los residuos de
paracetamol encontrados están muy por debajo del límite de aceptación
previamente establecido.
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Los resultados en la determinación de pH y Conductividad en el agua del último
enjuague de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes consecutivos de
Dexametasona 4 mg Tabletas, se observan en la Tabla N°3, estos resultados se
encuentran dentro del límite de aceptación (pH: 5-9;Conductividad: < 1,25 µS/cm)
el cual se tomó como referencia USP 36.
Se debe tener en cuenta que para determinar la presencia o ausencia de restos del
agente de limpieza (detergente) sobre la superficie del equipo limpio, se realizó
un análisis indirecto comparativo con la calidad del agua purificada respecto a la
calidad del agua de enjuague (la muestra tomada del agua “luego de haber
realizado el enjuague final del equipo” debe ser de la misma calidad del agua
empleada para tal fin).En razón de la naturaleza del detergente; se estableció que
una variación significativa en los parámetros evaluados, respecto a la muestra
blanco, es indicativo de una no conformidad.
Un error bastante común es preparar con anterioridad, para ahorrar tiempo, las
soluciones detergentes y almacenarlas más tiempo del recomendado, perdiendo o
disminuyendo significativamente su eficacia como agente limpiador 10, 14
.
En la Tabla N°4 los resultados del análisis microbiológico en
TABLETEADORA CLIT 45 punzones de lotes consecutivos de Dexametasona 4
mg Tabletas, se encuentran dentro de las especificaciones establecidas en la USP
36; de acuerdo a la forma farmacéutica del producto; ya sea para mesófilos
aerobios viables, hongos y levaduras. Además no se evidenció presencia de
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microorganismos patógenos (E. coli, S. aureus, P. aeruginosa y Salmonella sp) en
los 9 puntos críticos de muestreo14
.
Algunas posibles causas de contaminación microbiana son: tipo y concentración
del agente de limpieza, reensamblaje de maquinarias, temperatura, humedad
relativa, tiempo de exposición al desinfectante utilizado en la limpieza del
equipo, normas de higiene del personal y/o insuficiente entrenamiento del
mismo, y sistemas de aire saturados o mal diseñados 9, 10
.
Para la realización del presente trabajo no fue necesaria la aplicación de pruebas
estadísticas debido a que los resultados obtenidos se encuentran dentro de los
parámetros establecidos infiriéndose directamente la conformidad del proceso.
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V. CONCLUSIONES
1. La cuantificación de trazas en los diferentes puntos críticos de la
Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de
Dexametasona 4 mg Tabletas, se encontraron por debajo del límite
aceptable.
2. La determinación de trazas de detergente en la Tableteadora Clit 45
punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas,
cumplen con las especificaciones fisicoquímicas que debe tener el agua
purificada según la USP36.
3. La determinación de trazas de superficies de carga microbiana en la
Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de
Dexametasona 4 mg Tabletas, cumplen con las especificaciones
microbiológicas establecidas (10 ufc/placa)
4. Se da por validado el procedimiento de limpieza de Tableteadora Clit 45
punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.
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http://bvs.sld.cu/revistas/far/vol39_01_05/far02105.pdf
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http://es.scribd.com/doc/4921455/validacion-limpieza-con-TOC
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ANEXO N° 1: MATRIZ PARA EL ESTABLECIMIENTO DEL PEOR CASO
VALIDACION DE LIMPIEZA
Producto Peso de
lote
Ingrediente
activo
Solubilidad
(S)
Toxicidad (T)
oral en
ratas(mg/kg)
Dosis T. Min.
Diaria
(mg/día)
Valoración
por
principio
activo
Prednisona 5 mg 28,000 Prednisona 5 mg MPS 4 113 mg/kg 4 5.0 4.0 12
Dexametasona Base
4 mg 37,500
Dexametasona
Base 4 mg PInS 5 3 000 mg/kg 3 0.5 5.0 13
Atorvastatina de
Calcio 5,075
Atorvastatina de
Calcio ---- ----- 10.0 3.0 3
Lovastatina 20,700 Lovastatina InS 5 1 000 mg/kg 3 20.0 3.0 11
Gemfribrozilo 600
mg tab. 88,300
Gemfribrozilo 600
mg tab. PInS 5 3 162 mg/kg 3 600.0 2.0 10
Glibenclamida 5 mg
Tab. 48,000
Glibenclamida 5
mg Tab. MdS 2 15 000 mg/kg 1 1.3 4.0 7
DATOS PRINCIPALES PARA LA DETERMINACION DE LOS LÍMITES
Solubilidad Término Descriptivo
Partes de Disolvente Requeridas
para 1 Parte de Soluto
MSS Muy soluble Menos de 1
FS Fácilmente soluble De 1 a 10
S Soluble De 10 a 30
MdS Moderadamente soluble De 30 a 100
PS Poco soluble De 100 a 1 000
MPS Muy poco soluble De 1 000 a 10 000
PInS o InS Prácticamente insoluble o
Insoluble
Mayor que o igual a 10 000
Referencia: USP 36
LD50 CLASIFICACIÓN
< 1 Extremadamente tóxico
1 – 50 Altamente tóxico
50 – 500 Moderadamente tóxico
500 – 5000 Ligeramente tóxico
5000 – 15000 Prácticamente tóxico
>15000 Relativamente tóxico
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ANEXO N° 2: DETERMINACION DE LOS LIMITES DE ACEPTACION
PASO PROCESO RESULT FECHA REALIZ SUPERV
15.2
Determinación del límite de aceptación
Para determinar el límite de aceptación del
contaminante se aplicaron los 3 métodos:
- Método de dosis terapéutica mínima
- Método de las 10 ppm
- Método de la dosis tóxica
Se considera el menor límite hallado de los 3
métodos
En las tabla del anexo 3 se indican los límites de
aceptación para cada equipo del tren de equipos para la
fabricación de Dexametasona 4 mg.
De todos los límites encontrados se toma el menor
cómo límite general para la verificación de limpieza del
producto Dexametasona 4 mg
De la tabla de determinación del límite de limpieza
correspondiente a la Tableteadora Clit se tomó como
producto B al Captopril que tiene:
Dosis Terapéutica diaria máxima: 2,61 g
Tamaño de lote mínimo: 12,500 kg
Cálculo del límite de de contaminación con Dexametasona para el método de hisopado
Criterio
µg/mL*
Tableteadora Clit Tableteador Stokes VI Tableteador Manesty Blistera Ulhmann
Dosis
terapéutica 5,93 15,42 13,00 60,41
10 ppm 33,33 62,46 340.57 380.59
Dosis tóxica 155,54 404,82 341,22 1268.63
* Cálculo incluye la dilución de la muestra del hisopo, pero no el factor de recuperación
Entonces:
L.A = 5,93 µg/mL x Factor de recuperación
L.A = 5,93 µg/mL x 0,8. = 4,74 µg/mL
OBSERVACIÓN:
…………………………………………………………………………………………………….
Preparado por: ………………… Revisado por: …………………
Fecha: ………………… Fecha: …………………...
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17.
17.1
CÁLCULOS DE LOS LÍMITES DE
ACEPTACIÓN El límite de aceptación se realiza para el método de
hisopado que es el método con el que se tomarán todas
las muestras
Se consideran las siguientes características: - Área de muestreo: 100 cm
2
- Dilución de muestra: 5 mL
- % recuperación ingrediente activo: 80%
- Dosis terapéutica mínima ingr. activo: 4,0 mg
- Dosis diaria mayor producto B: 2,61 g
- Superficie de equipo de LVL: 75 007 cm2
- LD50 ingrediente activo: 3 000 mg/kg (oral, rata)
- LD50 detergente: 1 260 mg/kg
- Factor de seguridad para orales: 0,001
…….….
…….….
…….….
…….….
Límite de aceptación del ingrediente activo contaminante (criterio de la dosis terapéutica)
Donde:
LA: límite de aceptación del contaminante por superficie de muestreo
DTA: dosis mínima con efecto terapéutico en mg del contaminante del producto A. (4,0 mg)
TLm: menor tamaño de lote del producto B (14 500 g)
42 cm2: es el área superficial de muestreo por hisopado
DDM: mayor dosis diaria del producto B (2,61 g)
SE: superficie de contacto del equipo con menor LVL (cm2) = 75 007
V: volumen del solvente empleado para el hisopado (mL)
R: factor de recuperación del método determinado experimentalmente
0,001: es el factor de seguridad establecido para productos orales
Resultado:
Llevando este valor a ppm
LA ppm = 0,00474 x 1 000 = 4,74 ppm o 4,74 µg/mL
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001,0)()()(
100)()()/(
2
2
xRxmLVxcmSExgDD
cmxgTLxmgDTmLmgLA
M
mA
mL mg x x mL x cm x g
cm x g x mg mL mg LA / 00474 , 0 001 , 0 80 , 0
5 007 75 61 , 2
100 500 14 0 , 4,0 ) / (
2
2
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17.2
17.3
Cálculo del límite de aceptación considerando el método de 10 ppm (hisopado)
Donde:
LA: límite de aceptación del contaminante por superficie de muestreo
10 mg/kg: mg del producto A que pueden estar presentes en 1 kg del siguiente producto B (10 ppm)
TLm: menor tamaño de lote del producto B (14,5 kg)*
100 cm2: es el área superficial de muestreo por hisopado
SE: superficie de contacto del equipo con menor LVL (cm2) = 75 007
V: volumen del solvente empleado para el hisopado (mL)
R: factor de recuperación del método determinado experimentalmente
* En este caso se considera al producto que tiene menor peso de lote (Isosorbide = 14,5 kg)
Llevando este valor a ppm
LA ppm = 0,0309 x 1 000 = 30,9 ppm o 30,9 µg/mL
Límite de aceptación del ingrediente activo contaminante (criterio de la dosis tóxica LD50)
Donde:
LA: límite de aceptación del contaminante por superficie de muestreo
LD50: dosis de una sustancia que causa la muerte de la mitad (50%) de un grupo de animales de prueba
TLm: menor tamaño de lote del producto B (14 500 g)
42 cm2: es el área superficial de muestreo por hisopado
DDM: mayor dosis diaria del producto B (2,61 g)
SE: superficie de contacto del equipo con menor LVL (cm2) = 75 007
V: volumen del solvente empleado para el hisopado (mL)
R: factor de recuperación del método determinado experimentalmente
0,001: es el factor de seguridad establecido para productos orales
0,0005: factor de seguridad toxicológica (William E, Hall)
Resultado:
Llevando este valor a ppm
LA ppm = 0,1244 x 1 000 = 124,43 ppm o 124.43 µg/mL
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RxmLVxcmSE
cmxkgTLxkgmgmLmgLA m
)()(
100)(/10)/(
2
2
001,00005,0)()()(
100)(70)/()/(
2
2
50 xxRxmLVxcmSExgDD
cmxgTLxkgxkgmgLDmLmgLA
M
m
mL mg x mL x cm
cm x kg x kg mg mL mg LA / 0309 , 0 80 , 0
5 007 75
100 5 , 14 / 10 ) / (
2
2
mL mg x x x mL x cm x g
cm x g x x kg mg mL mg LA / 1244 , 0 001 , 0 0005 , 0 80 , 0
5 007 75 61 , 2
100 500 14 70 / 3 000 ) / (
2
2
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ANEXO N° 3: PUNTOS CRITICOS DE LA TABLETEADORA CLIT 45
PUNZONES UTILIZADA EN LA FABRICACION DE
DEXAMENTASONA 4 mg TABLETAS
TABLETEADORA CLIT COD. 01 - 402
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ANEXO N° 4:
GERENCIA DE SISTEMA DE CALIDAD
POE: CONTROL MICROBIOLÓGICO DE SUPERFICIES
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Jefe de Control de Calidad
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Lilian Gutiérrez
1. OBJETIVO 1.1 Dar las pautas necesarias para realizar el Control Microbiológico de superficies.
2. RESPONSABILIDAD
2.1 Técnico analista de microbiología; responsable de cumplir éste procedimiento.
2.2 Coordinador de Microbiología; responsable de cumplir y supervisar éste procedimiento.
3. FRECUENCIA
A solicitud de las áreas que lo requieran.
4. MATERIALES
4.1 Hisopos estériles
4.2 Tubos con Cloruro de Sodio estéril 0.09% con 0.1 mL Polisorbato80
4.3 Placas petri descartables estériles
4.4 Pipetas estériles de 1 o 2 mL
4.5 Agar Digerido de Caseína y Soja
4.6 Agar sabouraud Dextrosa
5. CONSIDERACIONES DE SEGURIDAD, SALUD OCUPACIONAL Y MEDIO AMBIENTE:
Para realizar esta labor el Técnico Analista de Microbiología deberá estar provisto de guantes de látex
y mascarilla.
6. OBSERVACIONES PRELIMINARES
6.1 El técnico analista de Microbiología que realizará el control indicado, debe conocer y seguir las
indicaciones del POE 04.03.02.15: Normas de Ingreso a Planta Cerrada LF.
6.2 Los medios de cultivo para el Control Microbiológico de Superficies, deben ser preparadas según
POE 04.03.02.01: Preparación y Almacenamiento de Medios de Cultivo, Soluciones y Aditivos
Usados en Microbiología y comprobar su calidad según POE 04.03.02.05: Control de Calidad de
Medios de Cultivo.
6.3 Preparar hisopos según POE 04.03.02.02 Descontaminación de Limpieza y Esterilización de
Material para uso en Microbiología.
6.4 Preparar solución de Cloruro de Sodio 0.09% con 0.1 mL de Polisorbato 80 y envasar 5ml en
tubos de ensayo. Esterilizar según POE 04.03.02.02 Descontaminación de Limpieza y
Esterilización de Material para uso en Microbiología.
6.5 Transportar los tubos en un taper.
6.6 Hisopar las partes críticas de los equipos, partes funcionales en contacto con el producto, zona
difícil de acceso a la limpieza
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Elizabeth Medina
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7. PROCEDIMIENTO
7.1. Toma de muestra (Hisopado de superficies)
7.1.1. Rotular el tubo del Control Microbiológico de Superficies con los datos de las superficies a
hisopar, estos son:
a. Nombre del área y/o máquina
b. Nombre del punto a evaluar
c. Fecha
d. Nombre y lote del producto que esta procesando (si corresponde)
7.1.2. El técnico analista de Microbiología se debe desinfectar las manos con Alcohol al 70%,
luego se colocará mascarilla, guantes de látex y se aplicará nuevamente el desinfectante.
7.1.3. Humedecer el hisopo en el tubo que contiene 5 mL de cloruro de sodio + Polisorbato 80
7.1.4. Frotar la superficie a analizar en un área de 25 cm2
7.1.5. Desechar la parte del hisopo que estuvo en contacto con el guante y colocarlo en el tubo que
contiene los 5mL de Cloruro de Sodio 0.09% con 0.1 mL de Polisorbato 80. Estos son colocados
en un taper para su transporte al área de Microbiología
7.2 Análisis en el Área de Microbiología: Se seguirá los siguientes pasos para todos los puntos:
7.2.1. Agitar con cuidado los tubos de ensayo en un vortex.
7.2.2. Identificar la placa con el nombre del punto muestreado.
7.2.3. Tomar 1mL de la muestra y colocarlo en una placa estéril.
7.2.4. Añadir Agar tripticasa y Soja.
7.2.5. Repetir el punto 7.4.3 y luego añadir Agar sabouraud Dextrosa
7.2.6. Considerar un blanco al final del plaqueo
7.3 Incubación de las placas.
7.3.1Incubar las placas a temperatura y tiempo indicados en el cuadro N°1.
Cuadro N° 1: Temperaturas y Tiempo de Incubación
MEDIOS DE CULTIVO TEMPERATURA Y TIEMPO DE INCUBACIÓN
Agar Tripticasa y Soja 30C - 35C por 48 horas
Agar Sabouraud Dextrosa 20°C – 25°C por 72 horas
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7.4 Especificaciones Para éste control se tomarán en cuenta los siguientes límites:
Carga bacteriana en las superficies del equipo:
Mesófilos aerobios viables: < 50 ufc / 25 cm2
Hongos y levaduras: < 30 ufc / 25 cm2
Patógenos: ausencia de patógenos.
7.5 Resultados
- Se archivan en los files respectivos del área.
- Cuando se obtienen resultados que exceden el límite de alerta y el límite de acción se comunica vía
correo electrónico al Jefe de Control de Calidad, Jefe de área, Jefe de Garantía de Calidad, Jefe de
Producción y Director Técnico.
- Cuando se exceden los límites de alerta y de acción se solicita al jefe de área realizar una limpieza
radical.
- El área de Microbiología realiza nuevos controles hasta obtener resultados dentro de los límites
especificados.
- Una vez obtenidos los resultados se encuentren dentro de especificación, se programan controles por
tres días consecutivos para verificar que los resultados sean sostenidos.
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UNIVERSIDAD NACIONAL DE TRUJILLO
FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
ESCUELA ACADÉMICO PROFESIONAL DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA
“VALIDACIÓN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE LA TABLETEADORA
CLIT 45 PUNZONES EN LA FABRICACIÓN DE DEXAMETASONA 4 mg
TABLETAS”
AUTOR:
DENIS ALEJANDRO CRUZ CHIRINOS
ASESORA:
Dr. Q.F. PEDRO MARCELO ALVA PLASENCIA
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INTRODUCCIÓN
Debe cumplir con ciertas normas de calidad que son reguladas y controladas por organismos tales como DIGEMID, FDA, OMS, para asegurar la eficacia, calidad y estabilidad del producto.
Aseguramiento de la Calidad
Demostrar que lo que declara calidad, efectivamente la posea
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Para desarrollar estos procesos de calidad en la industria farmacéutica
El proceso de VALIDACION
Establecer evidencia documentada que proporcione un alto grado de seguridad de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones predeterminadas y con sus características de calidad.
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LIMPIEZA
Contaminación
Aunque la limpieza de equipos ha sido siempre parte de los requerimientos de las BPM, con el aumento continuo de industrias multipropósito, se incrementó el riesgo potencial de contaminación cruzada y adulteración de drogas producidas subsecuentemente en un mismo equipo.
LIMPIEZA DE EQUIPOS
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VALIDACION DE LIMPIEZA
Documentación Personal Equipo Establecimiento de los limites Métodos Analíticos Detergente Muestreo Microbiología
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PROBLEMA…?
¿Se encuentran los parámetros del procedimiento de limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones en la fabricacion de Dexametasona 4 mg Tabletas, dentro de los limites establecidos para ser validado?
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OBJETIVOS GENERAL
Validar el procedimiento de limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.
ESPECÍFICOS
Cuantificar las trazas de Dexametasona en los diversos puntos de muestreo en la Tableteadora Clit 45 punzones.
Cuantificar las trazas de Detergente usado en la operación de limpieza de la Tableteadora Clit 45 punzones.
Verificar los parámetros de Sanitización de la operación de limpieza mediante los puntos de muestreo para análisis microbiológico en la Tableteadora Clit 45 punzones.
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MATERIAL
Materiales
Equipos
Material de estúdio: • Hisopados correspondiendientes
a los 9 puntos criticos. Material de laboratorio: • Material de uso común en el laboratorio.
Solventes: -Agua destilada, metanol, NaCl 0,09%, acetonitrilo Reactivos: -Estándar de Dexametasona -DEVO 100 HD 0,5% (det. alcalino)
Cromatógrafo líquido de alta resolución HPLC
Potenciómetro . Balanza analítica. Estufa. Autoclave. Sonicador.
Conductímetro.
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MÉTODO…
1. DESCRIPCION DE LAS CONDICIONES PREVIAS:
Selección del Contaminante:
Producto Peso de
lote
Ingrediente Activo
Solubilidad (S)
Toxicidad (T) Oral en
ratas (mg/Kg)
Dosis T. Min. diaria
(mg/dia)
Valoración por
principio activo
Dexametasona Base 4 mg
37500 Dexametasona
Base 4 mg PInS 5
3000 mg/Kg
3 0.5 5.0 13
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Identificación de los equipos y sus puntos críticos de
muestreo:
Tableteadora Clit 45 punzones
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Inspección Visual:
Las superficies de los equipos, ninguna cantidad de residuos debe ser visible en el equipo después de haber realizado la limpieza. Se inspeccionan todas las superficies, especialmente las piezas de difícil acceso. Asimismo el equipo no debe emitir olores del producto limpiado o del agente de limpieza.se debe considerar lo siguiente:
• No debe ser untuosa al tacto.
• Al frotar con un paño absorbente (Wetex) no debe aparecer suciedad.
• Debe ser prácticamente inodora.
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2. METODO DE MUESTREO:
a. Método de Hisopado: • Hisopo en 5 ml de agua y fase móvil y se cubrió con parafilm.
• Se muestreo 100 cm2 de la superficie por duplicado.
• Se dejó reposar 30 min. Se sonicó 10 min. Y se agitó por 1 min en vortex.
• Se filtro en membranas de 0.45 µm.
HORIZONTAL VERTICAL DIAGONAL
10 veces 10 veces 20 veces
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b. Método del agua de enjuague:
• El detergente empleado en la limpieza de los equipos es DEVO 100 HD 0,5%
(detergente alcalino).
• Los recipientes son frascos de color ámbar, limpios y secos con capacidad de 200 ml.
• Se empleo aprox. 5 L de agua purificada para el lavado de las paredes internas del
equipo.
• Para la determinación química, se emplearon los ensayos de determinación
“potenciométrica y conductimétrica”.
Criterios de Aceptación:
De acuerdo al siguiente cuadro:
TEST ESPECIFICACIÓN
pH ( a 25ºC +/- 2ºC) 5, 0 – 9,0
Conductividad < 1,25 µS/cm
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c. Método de muestreo microbiológico:
• Hisopo en 5 ml de de NaCl 0.09%, se tapó y agitó suavemente teniendo cuidado de
no tocar el parafilm.
• Área muestreada 25 cm2 , antes del muestreo fisicoquímico.
• Hisopar en forma horizontal, luego vertical y finalmente diagonal.
Criterios de Aceptación:
Carga bacteriana en las superficies del equipo:
Mesófilos aerobios viables: < 50 ufc / 25 cm2
Hongos y levaduras: < 30 ufc / 25 cm2
Patógenos: ausencia de patógenos.
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3. METODO ANALITICO:
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RESULTADOS Y DISCUSIÓN TABLA N°1: Evaluación visual de la TABLETEADORA CLIT 45 punzones de los lotes consecutivos de Dexametasona 4 mg Tabletas.
PRUEBAS
ESPECIFICACION
RESULTADOS
LOTE 1021560
LOTE 1021660
LOTE 1021760
Inspección visual Visualmente limpio Conforme Conforme Conforme
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TABLA N°2: Valores de la determinación de Trazas de Dexametasona 4 mg
en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, encontrados por el método de hisopado en los respectivos puntos críticos.
PUNTO DE MUESTREO
LIMITE DE ACEPTACIÓN
(µg/ml)
RESULTADOS (µg/ml)
LOTE 1021560
LOTE 1021660
LOTE 1021760
1 4.74 1.076 3.051 0.000
2 4.74 3.003 1.100 2.520
3 4.74 2.649 2.349 1.271
4 4.74 0.000 2.919 2.360
5 4.74 3.177 1.107 2.881
6 4.74 2.487 2.468 2.139
7 4.74 2.183 1.480 1.714
8 4.74 1.735 2.505 1.341
9 4.74 0.000 3.162 2.124
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TABLA N°3: Valores de pH y Conductividad del último enjuague para la determinación de trazas de Detergente en la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg.
EQUIPO MUESTREADO
PARÁMETROS
LOTE 1021560
LOTE 1021660
LOTE 1021760
Blanco Agua de
Enjuague Blanco
Agua de Enjuague
Blanco Agua de
Enjuague
TABLETEADORA CLIT 45
punzones COD. 01-402
pH (a 25ºC +/-
2ºC) 5.0 - 9.0 6.58 6.69 6.31 6.32 6.23 6.36
Conductividad
< 1.25 µS/cm
1.0 1.1 0.8 0.9 0.9 1.0
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TABLA N° 4: Valores de unidades formadoras de colonias (UFC) encontradas por el método de Muestreo Microbiológico para la TABLETEADORA CLIT 45 punzones, utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg.
PUNTO
DE MUESTREO
LIMITE DE
ACEPTACION (µfc/ 25 cm2)
RESULTADOS (µfc/ 25 cm2)
LOTE 1021560
LOTE 1021660
LOTE 1021760
Mesófilos aerobios
Hongos y Lev.
Mesófilos aerobios
Hongos y Lev.
Mesófilos aerobios
Hongos y Lev.
Mesófilos Aerobios
Hongos y Lev.
1 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
2 < 50 < 30 10 10 5 5 20 10
3 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
4 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
5 < 50 < 30 20 5 10 5 20 10
6 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
7 < 50 < 30 10 10 20 10 10 10
8 < 50 < 30 <5 <5 <5 <5 <5 <5
9 < 50 < 30 <5 5 5 <5 < 5 5
PATOGENOS: Ausente
PATOGENOS: Ausente
PATOGENOS: Ausente
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CONCLUSIONES
1. La cuantificación de trazas en los diferentes puntos críticos de la Tableteadora
Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, se encontraron por debajo del límite aceptable.
2. La determinación de trazas de detergente en la Tableteadora Clit 45 punzones
utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, cumplen con las especificaciones fisicoquímicas que debe tener el agua purificada según la USP36.
3. La determinación de trazas de superficies de carga microbiana en la Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas, cumplen con las especificaciones microbiológicas establecidas (10 ufc/placa)
4. Se da por validado el procedimiento de limpieza de Tableteadora Clit 45 punzones utilizada en la fabricación de Dexametasona 4 mg Tabletas.
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