Post on 02-Apr-2020
María Eva Mingot Castellano, PhD Servicio de Hematología
Hospital Regional Universitario de Málaga
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos.
Stago Academy – III foro de usuarios
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
• 15-20% de ETE ocurre en sujetos con cancer.
• 5-20% de los pacientes con cancer presentarán un episodio ETE.
• ETE Multiplica por 6 la mortalidad en sujetos con cancer.
• 21-27% pacientes con ETE y cancer retrombosan.
• Costes asociados 20.000 dolores por paciente.
• Coste hospitalización ETE sujetos con cancer 1,98 a 13.3 mil euros/año
Stago Academy – III foro de usuarios
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Trujillo-Santos et al. Heliyon. 2017 Jan 16;3(1):e00229.
TVP inicio diagnóstico
Stago Academy – III foro de usuarios
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Trujillo-Santos et al. Heliyon. 2017 Jan 16;3(1):e00229.
TEP inicio diagnóstico
Stago Academy – III foro de usuarios
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Mahé et al. Am J Med. 2107;130(3):337-47.
CONCEPTOS: - Profilaxis tromboembólica básica. - Tratamiento adecuado. - Valoración del riesgo hemorrágico.
• Próstata: Sangrado 13%, Retrombosis 7%. • Pulmón: Sangrado 5%, Retrombosis 17% • Colon: Sangrado 7%, Retrombosis 7,5%
Stago Academy – III foro de usuarios
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
PROFILAXIS TROMBOEMBÓLICA PRIMARIA EN NEOPLASIA
ESCORES GENERALES
Stago Academy – III foro de usuarios
Khorana et al. Thromb Res. 2018 Jan 26. pii: S0049-3848(18)30044-6.
Inespecífico
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
PROFILAXIS TROMBOEMBÓLICA PRIMARIA EN NEOPLASIA
ESCORES CONCRETO: KHORANA
Se recomienda extender más de 3 meses si bajo riesgo hemorrágico
Tratamiento mínimo 6 meses
Tratamiento mínimo de 3 meses
Tratamiento de elección durante 6 meses
Tratamiento de elección mínimo de 3-6 meses Reducción de dosis a partir del segundo mes
Se sugiere extender más de 3 meses si alto riesgo hemorrágico
Extender en pacientes con cancer activo
Considerar extender tras 3-6 meses
Tratamiento indefinido mientras cancer activo
Se SUGIERE HBPM sobre Anti-vitamina K y ACOD (2C)*
*Kearon C, et al. CHEST 2016; 149(2):315-352
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
TRATAMIENTO ANTICOAGULANTE Y PROFILAXIS SECUNDARIA
Study RR (95% CI) RR (95% CI)
Meyer 0.44 (0.17–1.13)
CLOT 1.57 (0.79–3.14)
Hull 1.00 (0.38–2.64)
Deitcher 3.04 (0.52–18.99)
CATCH 1.09 (0.51–2.32)
Combined*
1.07 (0.66–1.73)
Study RR (95% CI) RR (95% CI)
Meyer 0.70 (0.14–3.43)
CLOT 0.51 (0.33–0.79)
Hull 0.44 (0.19–0.99)
Deitcher 0.66 (0.18–2.52)
Romera 0.26 (0.06–1.02)
CATCH 0.69 (0.45–1.07)
Combined*
0.56 (0.43–0.74)
Recurrent VTE
0.01 0.1 0.2 0.5 1 2 3 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 100
Carrier M, Prandoni P, Expert Rev Hematol 2017;10:15–22
Major bleeding events
LMWH is associated with a significant reduction in the risk of recurrent VTE without a significant increase in major bleeding episodes vs VKA
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
HBPM > Anti-vitaminas K
Jara-Palomares et al. Thromb Res. 2017;157:90–96.
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Entre HBPM
Tosetto et al. J Thromb Haemost. 2017 Oct;15(10):1963-1970. Tosetto et al. J Thromb Haemost. 2012 Jun;10(6):1019-25
< 5% Aceptable Suspender
Anticoagulación extendida ETE Escalas Generales: DASH
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Khorana et al. J Thromb Thrombolysis. 2016;41:81–91.
Anticoagulación extendida ETE Escalas específicas: Ottawa
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Kearon C, et al. CHEST 2016; 149(2):315-352
2 factores o más ojo
Anticoagulación extendida ETE Riesgo Hemorrágico: ACCP
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Bajo 0-3 (0,1% hemorragia mayor) Intermedio 3-4 (2,8% hemorragia mayor) Alto >4 (6,2% hemorargia mayor)
1
Bajo 0-3 (0,1% hemorragia mayor) Intermedio 3-4 (2,8% hemorragia mayor) Alto >4 (6,2% hemorrgia mayor)
Situación Clínica Puntuación Edad ≥ 65 años 1
Historia Ictus 1
Historia HGI 1
• IAM reciente • Hto <30 • Cr >1.5mg/dL • DM
1
2
1. Menapace et al. Thromb Res 2016;140 (Supp 1):S93-98. 2. Wells et al. Arch Inten Med 203;163(8):917-20.
Paciente a paciente: Trombopenia, interacciones, localización tumor.
Anticoagulación extendida ETE Riesgo Hemorrágico: RIETE, WELLS
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Ay et al. ESMO Open 2017;2:e000188.
Anticoagulación extendida ETE Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Dosis recomendadas ACOD (Ensayos clínicos)
Dabigatran1 Rivaroxaban2 Apixaban3 Edoxaban4
Enfermedad trombótica venosa Dosis 150mg bid
(previo 5 días anticoagulación parenteral)
15mg qd 21 días, luego 20mg/d
• 10 mg bid 7 d, luego 5mg/12 h.
• 2,5mg/12h prevención 2º
60mg qd. (tras 5 días de anticoagulación parenteral)
Criterios de ajuste de dosis
Edad >80 años Verapamil Según riesgo hemorrágico: - FG 50-30 mL/
min. - 75-80 años. - Alto riesgo
hemorrágico. - Gastritis, reflujo,
esofagitis.
FG 50-15 mL/min ≥2 Edad >80 años Peso <60kg IR:Creatinina >1.5mg/dL FG 15-29mL/min
Peso <60kg FG 50-15 mL/min Inhibidores potentes P-gp
Dosis ajustada
110mg bid 15mg qd 2.5mg bid 30mg qd
1. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000829/WC500041059.pdf 2. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000944/WC500057108.pdf 3. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf 4. https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150619132091/anx_132091_es.pdf
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
TEV recurrente +
muerte por TEV Sangrado
mayor
Sangrado mayor + NMCR
Ensayo Diseño Fármaco del estudio Comparador NACO frente a comparador (%), valor de P
Apixa AMPLIFY1 D-C 6 m N=5395
Apixa 10 mg /12 h 7d,
Luego 5 mg /12 h Enoxa/Warfarina
No inferioridad 2,3 frente a 2,7 P<0,001 (NI)
Superioridad RRR 69%
0,6 frente a 1,8 P<0,001
Superioridad RRR 56%
4,3 frente a 9,7 P<0,001
Riva
EINSTEIN-DVT2
Abierto 3, 6 ó 12 m N=3449
Riva 15 mg/d 21 d, Luego 20 mg 1/d
Enoxa/AVK No inferioridad 2,1 frente a 3,0 P<0,001 (NI)
No signif. 0,8 frente a 1,2
P=0,21
No signif. 8,1 frente a 8,1
P<0,77
EINSTEIN-PE3 Abierto 3, 6 ó 12 m N=4832
Riva 15 mg/12 h 21 d,
Luego 20 mg /d Enoxa/AVK
No inferioridad 2,1 frente a 1,8 P=0,003 (NI)
Superioridad RRR 51%
1,1 frente a 2,2 P=0,003
No signif. 10,3 frente a
11,4 P=0,23
Dabi
RE-COVER4 D-C 6 m N=2564
HBPM o HNF/ Dabi 150 mg/12 h
HBPM o HNF/ Warfarina
No inferioridad 2,4 frente a 2,1 P=0,001 (NI)
No signif. 1,6 frente a 1,9
P=0,38
Superioridad RRR 37%
5,6 frente a 8,8 P=0,002
RE-COVER II5 D-C 6 m N=2568
HBPM o HNF/ Dabi 150 mg/12 h
HBPM o HNF/ Warfarina
No inferioridad 2,3 frente a 2,2 P=0,001 (NI)
No signif. 1,2 frente a 1,7
NC* No comunicado
Edoxa HOKUSAI-VTE6
D-C 3-12 m N=8292
HBPM o HNF/ Edoxa 60 mg/d (30 mg 1/d en pacs. seleccionados)
HBPM o HNF/ Warfarina
No inferioridad 3,2 frente a 3,5
(1,6 vs.1,9 en Tto.) P<0,001 (NI)**
No signif. 1,4 frente a 1,6
P=0,35
Superioridad RRR 19%
8,5 frente a 10,3P=0,004
1.AgnelliGetal.NEnglJMed.2013;369:799–808.2.TheEINSTEINInvesBgators.NEnglJMed.2010;363:2499–2510.3.TheEINSTEIN-PEInvesBgators.NEnglJMed.2012;366:1287–1297.4.SchulmanSetal.NEnglJMed.2009;361:2342–2352.5.SchulmanS,etal.CirculaBon.2014;129:764-726.TheHokusai-VTEInvesBgators.NewEnglJMed.2013;369:1406-1415
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Ensayo TEV recurrente + muerte por TEV (%)
Sangrado mayor (%)
Sangrado mayor + NMCR (%)
AMPLIFY
tratamiento extendido1 (Apixaban 2,5 ó 5 vs placebo)
Superioridad RRR 81%
1,7 frente a 8,8
No signif. 0,2 frente a 0,5
NC*
No signif. 3,2 frente a 2,7
NC*
Superioridad RRR 80%
1,7 frente a 8,8
No signif. 0,1 frente a 0,5
NC*
No signif. 4,3 frente a 2,7
NC*
EINSTEIN Extension2 (Rivaroxaban vs placebo)
Superioridad RRR 82%
1,3 frente a 7,1
No signif. 0,7 frente a 0
P=0,11
Aumento significativo 6,0 frente a 1,2
P<0,001
RE-SONATE3 (Dabigatran vs placebo)
Superioridad RRR 92%
0,4 frente a 5,6
No signif. 0,3 frente a 0
P=1,0
Aumento significativo 5,3 frente a 1,8
P=0,001
RE-MEDY3 (Dabigatran/AVK)
No inferioridad 1,8 frente a 1,3
P=0,01 (NI)
No signif. 0,9 frente a 1,8
P=0,06
Reducción significativa RRR del 46%
5,6 frente a 10,2 P<0,001
HOKUSAI-VTE4
(Edoxaban/AVK) 0,3 vs 0,4%
HR 0,78 (IC 0,36-1,72) 0,3 vs 0,7
HR 0,45 (IC 0,22-0,92) 3,9 vs 4,1%
HR 0,97 (IC 0,77-1,22)
1. Agnelli G et al. N Engl J Med 2013;368:699–708. 2. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med 2010;363:2499–2510. 3. Schulman S et al. N Engl J Med 2013;368:709-18. 4. Raskob G, Lancet Haematol 2016.
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Recurrent VTE
Carrier M et al, Thromb Res 2014;134:1214–1219.
Major bleeding events
0.1 1 10 0.1 1 10 Lower risk with NOAC
Higher risk with NOAC
Lower risk with NOAC
Higher risk with NOAC
Study RR (95% CI) RR (95% CI)
EINSTEIN 0.64 (0.23–1.81)
Hokusai 0.52 (0.16–1.72)
RE-COVER 0.78 (0.35–1.76)
AMPLIFY 0.58 (0.14–2.34)
Combined* 0.66 (0.39–1.11)
Study RR (95% CI) RR (95% CI)
EINSTEIN 0.63 (0.22–1.79)
Hokusai 1.51 (0.37–6.17)
RE-COVER 0.82 (0.28–2.38)
AMPLIFY 0.46 (0.09–2.44)
Combined* 0.78 (0.42–1.44)
ACOD = anti-vitaminas K
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Ay et al. ESMO Open 2017;2:e000188.
2,1
3,5
8,5
1,8
4,7
13,0
0
2
4
6
8
10
12
14
Rat
e du
ring
the
6-m
onth
tr
eatm
ent p
erio
d (%
)
0,8
3,8 3,7
1,4
3,0
7,7
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Rat
e du
ring
the
6-m
onth
tr
eatm
ent p
erio
d (%
)
Recurrent VTE or VTE-related death (mITT)
Major bleeding (safety population)
Parenteral AC/dabigatran
Parenteral AC/warfarin
Active cancer (At baseline or diagnosed during study)
Schulman S et al. Thromb Haemost 2015;114:150–157
(n=114) (n=59) (n=2380) (n=55) (n=107) (n=2392) (n=105) (n=54) (n=2297) (n=52) (n=100) (n=2310)
No cancer At baseline Diagnosed during study
Active cancer (At baseline or diagnosed during study)
No cancer At baseline Diagnosed during study
pinteraction=0.26*
pinteraction=0.57*
Dabigatran- HBPM vs anti-vitaminas K-HBPM
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Raskob GE et al. Lancet Haematol 2016;3:e379–e387
Edoxaban- HBPM vs anti-vitaminas K-HBPM
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Clinical relevant non major bleeding Non cancer (HR, 0.61, 0.41 to 0.91) History of cancer (HR 0.82, 0.69 to 0.98)
Raskob et al. N Engl J Med. 2018 ;378(7):615-624.
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Edoxaban vs Dalteparina
Mantha et al. J Thromb Thrombolysis. 2017;43:166–171
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Rivaroxaban: Registro casos
Young A et al, ASH 2017: Abstract 625; Available at: http://www.clinicaltrialresults.org/
Outcome at 6 months
Rivaroxaban (n=203)
Dalteparin (n=203)
VTE recurrence, % (95% CI) 4 (2–9) 11 (7–16)
Lower limb DVT/PE recurrence, % (95% CI)
3 (1-7) 9 (6-15)
Dalteparin
Rivaroxaban
Number at risk
Dalteparin 203 171 139 115
Rivaroxaban 203 174 149 134
40
35
30
25
20
15
10
5
0 0 1 2 3 4 5 6
Time from trial entry (months)
VTE
recu
rren
ce (%
)
Rivaroxaban vs HBPM Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
2,9
0,5
5,4
0,5 0
5
10
15
20
Major bleeding Fatal Bleeding
Pat
ient
s (%
)
Dalteparin Rivaroxaban
Young A et al, ASH 2017: Abstract 625; Available at: http://www.clinicaltrialresults.org/
Most Major Bleedings events were Gastrointestinal Bleedings*. No Central Nervous System Bleeding was observed in rivaroxaban and dalteparin groups.
Rivaroxaban vs HBPM
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Nicklaus et al. J Oncol Pharm Pract. 2017 Jan 1:1078155217690922.
Rivaroxaban vs HBPM Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
N=52,911 cancer patients with VTE in the USA, 2009–2014
Initial AC Tx Second-line AC Tx
LMWH
Warfarin
56% stay
44% switch
72% stay
28% switch
21% other
79% warfarin
77% LMWH
23% other
Median time to switch
23 days
98 days
Khorana AA et al, Throm Res 2016;145:51–53
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
DINÁMICA DE USO ACOD CANCER VIDA REAL
Mas frecuentre FA en cancer
Fitzpatrick et al. Tromb Res. 2017;155:101-105. Friberg et al. European Heart Journal (2012) 33, 1500–1510
• 4-30% pacientes con neoplasias. • Proceso inflamatorio y perdida del “autoregulation y sistema
parasimpático”, tratamientos (iones, estructural y conducción)
• Mayor riesgo ICC HR 6.28
• Mayor riesgo embolismo HR 1.98
• Mayor riesgo sangrado HR 1.35.
• No evidencia clara Gold Standar heparina.
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Stago Academy – III foro de usuarios
Patell et al. Am J Cardiol.2017 Dec 15;120(12):2182-2186
52% tienen CHADS2 ≥2. Mediana de 6.4 meses, 3.6% de los pacientes ACV
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
CHADS2 > CHA2DS2VASc útil en FA y Cancer
Stago Academy – III foro de usuarios
Pisters et al. Chest 2010;138(5):1093-1100
NO VALIDADO EN HEPARINAS
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
HAS-BLED útil en FA y Cancer
Kirchhof et al. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017 Jan;70(1):50.
Melloni et al. Am J Med. 2017;130:1440–1448
Apixaban en FA y Cancer
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
No diferencias
Shah et al. Blood Adv. 2018 Feb 13;2(3):200-209
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
ACOD vida real en FA y Cancer
Shah et al. Blood Adv. 2018 Feb 13;2(3):200-209
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
ACOD vida real en FA y Cancer
Shah et al. Blood Adv. 2018 Feb 13;2(3):200-209
APIXABAN
Uso de los anticoagulantes de acción directa en pacientes oncológicos
Interacciones ACOD y otros fármacos
Franco-Moreno et al. Med Clin (Barc). 2017 Dec 30. pii: S0025-7753(17)30926-0.
Valorar otros parámetros puede mejorar resultados
Ruiz-Ortiz et al. Europace. 2017 Nov 27. doi: 10.1093/europace/eux316.
Optimización dosis
Modificaciones dosis ACOD: Apixaban
Alexander et al. JAMA Cardiol. 2016 Sep 1;1(6):673-81
Adherencia: ACOD en vida real La adherencia es crucial en la consecución de resultados
1. Vrijens et al. Europace. 2015; 17, 514–52. 2. Benzimra et al. Patient Prefer Adherence. 2018 Jan 4;12:79-87.
1
2 No diferencias: • Calidad de vida. • Satisfaccción tratamiento. • Adherencia.
• 92% al menos una dosis perdida o extra. • 36% pierden más de un 20% de las dosis. • 4% toma más de un 10% de dosis extras.
Conclusiones • Trombosis y cancer: ALTA morbimortalidad. • El riesgo de sangrado y trombosis varia según
histología. • Gold standar HBPM. • No scores claros de tratamiento extendido
cancer no activo. • En FA, prometedor papel ACOD: Adherencia?
Interacciones?.