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UNIVERSIDAD DE TALCAPROGRAMA MAGÍSTER EN CIENCIAS
Moléculas de Adhesión Moléculas de Adhesión en Aterogénesis en Aterogénesis
TM. Carla Toro O.TM. Carla Toro O.
Junio 2005Junio 2005
AterogénesisAterogénesisSe denomina a todos aquellos Se denomina a todos aquellos procesos a través de los cuales se procesos a través de los cuales se desarrolla la placa arterioscleróticadesarrolla la placa arteriosclerótica.
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
Moléculas de Adhesión en AterogénesisFUNCIONES
Regulación Tono Vascular
Fisiología y Fisiopatología de la coagulación y fibrinólisis
Fisiología y Fisiopatología de la inmunidad
EndotelioEndotelio: es el revestimiento interior de los vasos sanguíneos: es el revestimiento interior de los vasos sanguíneos
Existen grandes evidencias científicas que involucran Existen grandes evidencias científicas que involucran célulascélulas y y moléculasmoléculas relacionadas con la respuesta inmunológica, y también al relacionadas con la respuesta inmunológica, y también al endotelioendotelio, en el proceso de formación de la placa arteriosclerótica., en el proceso de formación de la placa arteriosclerótica.
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
Endotelio en la respuesta inflamatoria
Controla el ingreso de células inflamatorias a los sitios o focos de inflamación, modificando sus propiedades adhesivas, es decir se producen cambios sobre su superficie.
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA.
I. Disfunción endotelial; solo en algunas zonas
II. Expresión de CAMs sobre el endotelio
VCAM-1
ICAM-1
E-Selectina
P-Selectina
IL-8
MIP-1β
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
Kubes P, Suzuki M, Granger DN. , en 1991, evidenciaron que la síntesis de Oxido Nítrico esta relacionada con la regulación de la adhesión de leucocitos durante la respuesta inflamatoria
ON CAMs Migración Endotelial
Repuesta Inmunológica
Moléculas de Adhesión
Proteínas de superficie celular, comunicación celulardos funciones:unen a ligandos específicos ubicados en otras células traducen señales reguladoras de la trascripción, luego de la unión
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
Selectinas: glicoproteínas integrales, dominios extracelulares tipo Lectina (especificidad) L-selectinaP-selectinaE-selectina
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
Integrinas: estructuras diméricas, cadena α y β unidas no covalente. Su acción es dependiente de calcio y magnesio
Integrinas β2 Integrinas α4
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
Superfamilia de Inmunoglobulinas: presentan dominios del tipo Inmunoglobulina, hay encontramos dos grandes grupos:
Las que se relacionan con la presentación de antígenosLas que participan en fenómenos adhesivos
Caderinas: glicoproteínas, unión célula- célula
MOLÉCULA DE ADHESIÓN
DISTRIBUCIÓN LIGANDO ROL EN LA ADHESIÓN TIPO DE ADHERENCIA EN LA INFLAMACIÓN
SELECTINAS Frenado y Rolling Laxa y transitoria
L-selectinaL-selectina Leucocitos Estructuras tipo Sialil Lewisx
E- selectinaE- selectina Células endoteliales Estructuras tipo Sialil Lewisx
P- selectinaP- selectina Células endotelialesGránulos α Plaquetas
Estructuras tipo Sialil Lewisx
INTEGRINASINTEGRINAS Adhesión FirmeTrasmigración
Firme y constante
Integrinas +Integrinas +22
α α LL2 2
((LFA-1 ó CD11aCD18)
Leucocitos ICAM-1ICAM-2
α α MM22
(Mac-1 ó CD11bCD18)
Leucocitos ICAM-1
α α XX22
((p150,95; CD11cCD18)
Leucocitos Fibrinógeno
α α DD22
(CD11dCD18)
Leucocitos VCAM-1ICAM-1
Integrinas Integrinas 4 4
α α 4411
((VLA-4)
Leucocitos VCAM-1 Integrina α4
α α 4477
(LPAM-1)(LPAM-1)
Leucocitos VCAM-1 MadCAM-1
SUPERFAMILIA DE LAS SUPERFAMILIA DE LAS IgSIgS
Adhesión FirmeTrasmigración
Firme y constante
ICAM-1 (ICAM-1 (CD54) Todo tipo de células Integrinas α L2 ó α M2
ICAM-2 ICAM-2 (CD102) C. endotelialPlaquetas
Integrinas α L2
VCAM-1 (VCAM-1 (CD106) C. endotelial Integrinas α 41 ; α 47; α D2
MadCAM-1 MadCAM-1 Placas de Peyer Integrinas α 47 ; L-Selectina
Principales características de las moléculas de adhesiónPrincipales características de las moléculas de adhesión
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
II. FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA.
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
VCAM-1
ICAM-1
E-Selectina
P-Selectina
IL-8
MIP-1β
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
Numerosos trabajos han descrito que la expresión de ICAM-1,VCAM-1 y P-Selectina en el endotelio, es trascendental en el reclutamiento de leucocitos y el posterior desarrollo de la lesión
Ratas Apoe -/- v/s ratas normales,
Alimentados con Dieta normal
Dieta rica en grasas4 Semanas
Desarrollo de lesiones ARTERIOESCLEROTICAS
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA.FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA.
M-1
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
La llegada de leucocitos (monocitos), la presencia de MCP-1 y moléculas estimuladoras de la trascripción de genes implicados en la producción de sustancias proinflamatorias (NF-κB), producen potentes citoquinas en las paredes arteriales, la interleuquina 1 y el factor de necrosis tumoral (TNFα), que amplifican los fenómenos inflamatorios producidos localmente. Por su parte el TNFα la IL-6 y la IL-1, son un potentes inductores de NF-κB, con lo que cierra un círculo de lesión inflamatoria auto mantenida 25. a través de el, hasta el sitio de la lesión
Moléculas de Adhesión en Aterogénesis
La extensión de la enfermedad arteriosclerosa se ha relacionado con la concentración plasmática de ciertas moléculas de adhesión celular (VCAM-1) que, como antes se ha dicho, intervienen en el proceso de trasmigración monocitaria hacia el espacio subendotelial. Esto podría ser un efecto aislado si no se hubiera demostrado además que la concentración de otras moléculas de adhesión en suero (sICAM-1) tienen una estrecha relación con el hábito tabáquico, y también con el número de factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular que coinciden en el mismo paciente