Post on 30-Sep-2018
UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
MODALIDAD INVESTIGACIÓN
TEMA:
EFECTO DE LA RELACIÓN ENTRE TENSOACTIVO Y
COTENSOACTIVO ELABORANDO DIAGRAMA DE FASES PARA LA
FORMACIÓN DE CRISTALES LÍQUIDOS (LC) QUE CONTIENEN
GEMFIBROZILO.
Trabajo de titulación presentado como requisito previo para optar por el
grado de
QUÍMICA FARMACÉUTICA
AUTORAS:
DÍAZ PIBAQUE GÉNESIS LILIBETH
FERRÍN GARCÍA DIANA GABRIELA
TUTORA:
QF. PILAR SOLEDISPA CAÑARTE. MSc.
CO-TUTORA:
PHD. FERNANDA KOLENYAK DOS SANTOS.
GUAYAQUIL – ECUADOR
2017 – 2018
II
AGRADECIMIENTO.
Le agradecemos a Dios por habernos acompañado y guiado a lo largo de la
carrera.
A nuestros padres, los cuales fueron parte fundamental para llegar a esta meta;
por su dedicado tiempo y esfuerzo, por sus excelentes consejos en nuestro
caminar. A nuestros hermanos, que en los momentos difíciles nos brindaron su
sincera y valiosa amistad.
De manera especial agradecemos a nuestras tutoras, por su esfuerzo,
dedicación, colaboración y por habernos brindaron de su conocimiento para poder
lograr este trabajo.
Así mismo, a la Facultad de Ciencias Químicas, autoridades, docentes y
personal administrativo, por darnos la confianza necesaria para seguir adelante y
no rendirnos; además de transmitirnos la sabiduría para nuestra formación
profesional.
III
ÍNDICE DE GENERAL
AGRADECIMIENTO. ............................................................................. II
ÍNDICE DE GENERAL ......................................................................... III
INDICE DE ILUSTRACIÓN. ................................................................ VII
INDICE DE TABLA ............................................................................... IX
ÍNDICE DE ABREVIATURAS ................................................................ X
GLOSARIO .......................................................................................... XII
RESUMEN ......................................................................................... XVI
ABSTRACT....................................................................................... XVII
INTRODUCCIÓN ................................................................................... 1
JUSTIFICACIÓN .................................................................................... 2
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .................................................... 3
FORMULACIÓN DEL PROBLEMA. ...................................................... 3
HIPÓTESIS............................................................................................ 3
OBJETIVOS........................................................................................... 4
Objetivo General. ............................................................................... 4
Objetivos Específicos. ....................................................................... 4
VARIABLES ........................................................................................... 4
Variable Dependiente ........................................................................ 4
Variable Independiente ...................................................................... 4
OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES. ................................... 5
CAPÍTULO I. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA. .......................................... 6
I.1 Hipercolesterolemia. ........................................................................ 6
IV
I.2 Incidencia. ........................................................................................ 7
I.2.1 Incidencia Mundial .................................................................... 7
I.2.2 Incidencia en el Ecuador ........................................................... 8
I.3 Gemfibrozilo ..................................................................................... 8
I.4 Sistemas Nanoestructurados. .......................................................... 9
I.4.1 Microemulsiones (ME). ............................................................. 9
I.4.2 Cristales Líquidos (LC). ........................................................... 11
I.5 Componentes. ................................................................................ 13
I.5.1 Componente Acuoso. .............................................................. 13
I.5.2 Componente Oleoso. .............................................................. 13
I.5.3 Tensoactivos ........................................................................... 14
I.5.4 Cotensoactivos. ...................................................................... 17
I.6 Diagramas de Fases ...................................................................... 18
I.6.1 Diagrama de Fases Binarias ................................................... 19
I.6.2 Diagrama de Fases Ternario .................................................. 20
I.6.3 Diagrama de Fases Cuaternario ............................................. 20
CAPÍTULO II. METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN ................... 20
II.1 MÉTODO DE INVESTIGACIÓN. ................................................... 21
II.2 MATERIALES. ............................................................................... 21
II.2.1 Materias primas....................................................................... 21
II.2.2 Equipos. .................................................................................. 21
II.2.3 Programa. ............................................................................... 22
II.2.4 Materiales de laboratorio. ........................................................ 22
II.3 METODOLOGÍA. ........................................................................... 23
V
II.3.1 Construcción del diagrama de fases binario ........................... 23
II.3.2 Construcción del diagrama pseudoternario de fases para la
optimización de los cristales líquidos. .............................................. 23
II.3.3 Solubilidad. ............................................................................. 25
II.3.4 Caracterización de Sistema de Nanoestructurado. ................. 25
II.3.4.1 Macroscópicamente. ................................................................... 25
II.3.4.2 Microscópicamente. ..................................................................... 25
II.3.5 Estudio de Estabilidad. ............................................................ 26
CAPÍTULO III. RESULTADOS............................................................. 27
III.1 Construcción del diagrama de fases para la optimización de los
sistemas nanoestructurados. ........................................................... 27
III.2 Construcción del diagrama pseudoternario de fases para la
optimización de los cristales líquidos. .............................................. 28
III.3 Solubilidad. ............................................................................. 29
III.4 Caracterización de los sistemas nanoestructurados. .............. 31
III.4.1 Macroscópicamente. ................................................................... 31
III.4.2 Microscópicamente. ..................................................................... 33
III.4.2.1 Microscopía de luz polarizada .................................................. 33
III.4.2.2 Análisis de perfil de textura (TPA) ........................................... 36
III.4.2.3 Análisis Calorimétrico diferencial de barrido (DSC) ........... 37
III.5 Evaluación del Estudio de Estabilidad. ................................... 44
CONCLUSIÓN. .................................................................................... 46
RECOMENDACIÓN ............................................................................ 47
BIBLIOGRAFIA .................................................................................... 48
VI
ANEXO. ............................................................................................... 56
DESARROLLO DE SISTEMA DE NANOPARTÍCULAS .................. 56
FICHAS TÉCNICAS ........................................................................ 60
Ficha Técnica Ácido Oleico. ..................................................................... 60
Ficha Técnica Gemfibrozilo. ..................................................................... 61
Ficha Tecnica Lecitina De Soja ............................................................... 62
Ficha Tecnica Tween 80 ............................................................................ 63
VII
INDICE DE ILUSTRACIÓN.
Ilustración 1. Colesterol. ............................................................................ 6
Ilustración 2. Hipercolesterolemia familiar (HF) ......................................... 7
Ilustración 3. Estructura química del gemfibrozilo ...................................... 8
Ilustración 4. Estructura de una microemulsión (ME). .............................. 10
Ilustración 5. Estructura de cristales líquidos (LC). .................................. 11
Ilustración 6. Representación tetraédrica de la estructura del agua. ....... 13
Ilustración 7. Estructura química del ácido oleico. ................................... 14
Ilustración 8. Estructura de los tipos de tensoactivos .............................. 16
Ilustración 9. Polisorbatos 80 ................................................................... 16
Ilustración 10. Estructura química de lecitina de soja .............................. 17
Ilustración 11. Equilibrio Hidrófilo – Lipófilo ............................................. 18
Ilustración 12. Diagrama de fases ............................................................ 19
Ilustración 13. Diagrama ternario (agua/surfactantes/aceite). .................. 20
Ilustración 14. Esquema del analizador de texturas. ................................ 26
Ilustración 15. Mezclas binarias en diferentes proporciones de tensoactivo
y cotensoactivo ........................................................................................ 27
Ilustración 16. Proporciones de mezcla binaria escogidas (90%, 80%, 70%
y 60%). ..................................................................................................... 27
Ilustración 17. Diagrama de fase ternario (Identificación de las fases) .... 28
Ilustración 18. Solubilidad del fármaco en los cristales líquidos. ............. 29
Ilustración 19. Fármaco ingresado en los sistemas de LC. ...................... 30
Ilustración 20. Microscopia de luz polarizada (muestras LC y ME). ......... 35
VIII
Ilustración 21. DSC de los componentes: Gemfibrozilo, Ácido oleico, Tween
80 y Lecitina de soja. ............................................................................... 38
Ilustración 22. DSC de las muestras de cristales líquidos (LC-907 / LC-
907GMF). ................................................................................................. 40
Ilustración 23. DSC de las muestras de cristales líquidos (LC-807 / LC-
807GMF). ................................................................................................. 41
Ilustración 24. DSC / Muestras vacías y cargadas LC - ME. ................... 42
Ilustración 25. Estabilidad tiempo cero en sistemas de LC. ..................... 44
Ilustración 26. Estabilidad primer mes en sistemas de LC ....................... 45
Ilustración 27. Estabilidad segundo mes en sistemas de LC. .................. 45
Ilustración 28. Estabilidad tercer mes en sistema de LC. ........................ 45
Ilustración 29. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas
después (MB 90%). ................................................................................. 56
Ilustración 30. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas
después (MB 80%). ................................................................................. 57
Ilustración 31. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas
después (MB 70%). ................................................................................. 58
Ilustración 32. Desarrollo de microemulsiones por regiones 24 horas
después (MB 60%). ................................................................................. 59
IX
INDICE DE TABLA
Tabla I. Cuadro de operacionalización de variables. ................................. 5
Tabla II. Tipos de ME. .............................................................................. 10
Tabla III. Tipos de cristales líquidos (LC). ................................................ 12
Tabla IV. Tipos de grupos lipofílicos e hidrofílicos en agentes tensoactivos.
................................................................................................................. 15
Tabla V. Proporcionalidad de la mezcla binaria en porcentaje y gramo. . 23
Tabla VI. Proporcionalidad De Agua-Aceite – Mezcla Binaria. ................ 24
Tabla VII. Solubilidad del fármaco en cada componente. ........................ 29
Tabla VIII. Cristales líquidos composición. .............................................. 30
Tabla IX. Estudio organoléptico de las regiones. ..................................... 31
Tabla X. Resultado de estudio de pH de LC. ........................................... 32
Tabla XI. Parámetro de análisis de TPA en muestras de cristales líquidos.
................................................................................................................. 36
Tabla XII. Análisis térmico DSC de los componentes (Onset, punto de
fusión y entalpía). ..................................................................................... 39
Tabla XIII. Análisis térmico (DSC) en las muestras de cristales líquidos. 43
X
ÍNDICE DE ABREVIATURAS
AO: Ácido Oleico
APO B: Apolipoproteina B
cHDL: Lipoproteínas de alta densidad
cLDL: Colesterol – Lipoproteínas de baja densidad
CLL: Cristales líquidos liotrópicos
CLT: Cristales líquidos termotrópicos
CMC: Micelares criticas
DSC: Análisis Calorimétrico Diferencial De Barrido
EM: emulsión
g: gramos
GMF: gemfibrozilo
H1: hexagonal normal
H2: hexagonal inversa
HBL: balance hidrófilo – lipófilo
HF: hipercolesterolemia familiar
HFC: hiperlipemia familiar combinada
HMG-CoA reductasa: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa
L: Cristal líquido laminares
LC: Cristal líquido
LL: Lipoproteína extrahepática
LS: Lecitina de soja
MB: Mezcla binaria
ME: Microemulsiones
XI
O: Aceite
O/W: Microemulsiones de aceite en agua
OMS: Organización Mundial de la Salud
pH: potencial de hidrógeno
PPARα: proliferador de peroxisoma
Q: hexagonal cubicas
R: región
T80: Tween 80
TF: transición de fase
TPA: análisis de perfil de textura
UGT: UDP-glucuronosiltransferasas
V: hexagonal cubicas
VLDL: lipoproteínas de baja densidad
W: agua
W/O: microemulsiones de agua en aceite
XII
GLOSARIO
Alotropía:
Característica de ciertos elementos que pueden aparecer en más de una forma
con distintas propiedades físicas y químicas, a causa de la distinta agrupación de
los átomos que constituyen sus moléculas.
Angina:
Es un dolor o molestia en el pecho que se siente cuando no hay suficiente
irrigación sanguínea al músculo cardiaco.
Autosómicos recesivos:
Significa que deben estar presentes dos copias de un gen anormal para que se
desarrolle la enfermedad o el rasgo.
Biodisponibilidad:
Es un término que hace referencia a la velocidad y a la cantidad con las cuales un
fármaco es absorbido y alcanza su punto de acción en el organismo.
Cristales líquidos:
Es un tipo especial de estado de agregación de la materia que tiene propiedades
de las fases líquida y sólida.
Cristales líquidos liotrópicos:
Son agentes tensioactivos que constan de dos partes distintas: una polar, a
menudo iónica, que es la cabeza y otra no polar, a menudo una cola
hidrocarbonada.
Cristales líquidos termotrópicos:
Son aquellas que ocurren en rangos determinados de temperatura; si la
temperatura es muy alta, la energía cinética rompe el orden de las moléculas del
cristal líquido, provocando una transición a una fase líquida isotrópica como la de
cualquier otra sustancia; si la temperatura es muy baja, la mayoría de los cristales
líquidos se solidifican formando cristales convencionales.
XIII
Diagramas de fases:
Son representaciones gráficas de las fases que están presentes en un sistema de
materiales a varias temperaturas, presiones y composiciones.
Dislipidemias:
Son trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los
niveles de colesterol o hipercolesterolemia y el incremento de las concentraciones
de triglicéridos o hipertrigliceridemia en sangre.
Emulsificantes:
Producto o agente que permite obtener o estabilizar una emulsión.
Estabilidad:
Propiedad de un cuerpo de mantenerse en equilibrio estable o de volver ha dicho
estado tras sufrir una perturbación.
Estado mesomórfico:
Estado de la materia intermedio entre el estado amorfo y el cristalino.
Fase dispersa:
Es la fase que se encuentra disuelta, o dispersa en otra fase del sistema.
Fase dispersante:
Es la fase en la que otras fases pueden estar mezcladas o disueltas.
Gemfibrozilo:
Es una sustancia derivada del ácido fibrico, que se utiliza para disminuir los niveles
de triglicéridos en sangre.
Hipercolesterolemia:
Aumento de la cantidad normal de colesterol en la sangre.
Hipercolesterolemia familiar:
XIV
La hipercolesterolemia familiar es un trastorno que se transmite de padres a hijos.
Esta enfermedad provoca que el nivel de colesterol LDL (malo) sea muy alto. La
afección empieza al nacer y puede causar ataques cardíacos a temprana edad.
Hiperlipemia:
Son un grupo de alteraciones del metabolismo de las grasas que se caracteriza
por dar lugar a un aumento de una o varias fracciones lipídicas en la sangre.
Interface:
Intervalo entre dos fases sucesivas.
Microemulsiones:
Están formadas por gotas extremadamente pequeñas y estabilizadas por
tensoactivos y, en su interior se encuentra el principio activo.
Molécula anfipática:
Se dice de la molécula con grupos hidrófilos e hidrófobos, lo que la capacita para
estar parcialmente diluida en agua o en disolventes orgánicos.
Nanopartículas:
Cuerpo que tiene dimensiones entre 1 y 100 nanómetros.
Peroxisoma:
Son orgánulos citoplasmáticos muy comunes en forma de vesículas que contienen
oxidasas y catalasas.
Surfactantes:
Es un elemento que actúa como detergente, emulsionante o humectante y que
permite reducir la tensión superficial que existe en un fluido.
Tensión superficial:
La situación en la que se encuentra un cuerpo que está bajo la influencia de
fuerzas que resultan opuestas, las cuales ejercen una cierta atracción sobre él.
Tensoactivos:
Sustancia que modifica la tensión superficial del líquido en el que se halla disuelta.
XV
Xantelasmas:
Son pequeñas acumulaciones de grasa bajo la piel del parpado. Pueden aparecer
tanto en el parpado inferior como en el superior.
Xantomas:
Es una afección cutánea en la cual ciertas grasas se acumulan debajo de la
superficie de la piel.
XVI
RESUMEN
La hipercolesterolemia es una patología que se puede presentar desde el
nacimiento y se caracteriza por niveles plasmáticos altos de colesterol LDL (cLDL),
esta presenta una tasa de morbimortalidad cardiovascular. Su amplia superficie
representa también un enorme potencial para la administración de diversas
sustancias con fines sistémicos; de ahí radica la importancia de la actual
nanotecnología farmacéutica para diseñar sistemas innovadores con mayor
eficacia, seguridad y formas de dosificación.
El gemfibrozilo (GMF) es un agente antilipídico, un regulador de lípidos
derivado del fibratos, que reduce los triglicéridos en la sangre, tiene algunas
características que limitan su uso, como una baja solubilidad en agua.
Este trabajo tiene el propósito desarrollar y caracterizar cristales líquidos (LC)
que contienen gemfibrozilo (GMF); mejorando la solubilidad de un fármaco poco
soluble en agua, basándose en diagramas de fases binarios y ternarios en
diversas proporciones, se caracterizaron por microscopía de luz polarizada,
análisis de perfil de textura (TPA), calorímetro de dispersión diferencial de análisis
térmico (DSC). Fue posible obtener fases lamelares y hexagonales (LC-907, LC-
807, LC-706), con la incorporación de GMF se observó la presencia de un campo
oscuro que puede ser indicativo de microemulsiones.
El análisis DSC mostró material no cristalino y una interacción del fármaco con
el cristal líquido. El fármaco disminuyó los valores de dureza y compresión para
todas las muestras, lo que indica una mayor fluidez. Estos sistemas pueden ser
portadores potenciales para la administración de GMF, proporcionando ventajas
sobre las formas farmacéuticas convencionales. Se obtuvieron tres cristales
líquidos y microemulsiones con una estabilidad de tres meses a una temperatura
de 25°C.
XVII
ABSTRACT
Hypercholesterolemia is a pathology that can occur from birth and is
characterized by high plasma levels of LDL cholesterol (LDL-C), this presents a
cardiovascular morbidity and mortality rate. Its large surface also represents an
enormous potential for the administration of various substances for systemic
purposes; hence the importance of current pharmaceutical nanotechnology to
design innovative systems with greater efficiency, safety and dosage forms.
Gemfibrozil (GMF) is an antilipid agent, a lipid regulator derived from fibrates,
which reduces triglycerides in the blood, has some characteristics that limit its use,
such as a low solubility in water.
The purpose of this work is to develop and characterize liquid crystals (LC)
containing gemfibrozil (GMF); improving the solubility of a drug poorly soluble in
water, based on binary and ternary phase diagrams in various proportions, were
characterized by polarized light microscopy, texture profile analysis (TPA), thermal
dispersion differential analysis calorimeter (DSC) . It was possible to obtain
lamellar and hexagonal phases (LC-907, LC-807 and LC-706), with the
incorporation of GMF the presence of a dark field that could be indicative of
microemulsions was observed.
The DSC analysis showed non-crystalline material and an interaction of the
drug with the liquid crystal. The drug decreased the values of hardness and
compression for all the samples, which indicates a greater fluidity. These systems
can be potential carriers for the administration of GMF, providing advantages over
conventional pharmaceutical forms. Three liquid crystals and microemulsions were
obtained with a stability of three months at a temperature of 25 ° C.
1
INTRODUCCIÓN
La hipercolesterolemia es una patología caracterizada por la elevación de los
niveles de colesterol en la sangre, lo cual representa una gran prevalencia de
morbilidad, además está asociada a patologías coronarias, las cuales van a
depender del estilo de vida, sexo y la síntesis endógena de cada paciente (Gomez
y Bobadilla, 2006).
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el 2012, se estima una
prevalencia de hipercolesterolemia en un 39%, siendo la causa de 2.6 millones
de muertes, equivalente a un 4,5% del total de la población mundial. El promedio
de la incidencia en Ecuador es de 27,7% de la población, la mayoría de estos
casos se ha tratado con diversos medicamentos, siendo el gemfibrozilo (GMF) el
fármaco de elección; esta droga pertenece al grupo de los fibratos, los cuales
actúan reduciendo los niveles de colesterol y triglicéridos; a pesar de ser muy
utilizado, presenta inconvenientes en la biodisponibilidad en las formas
farmacéuticas comercializadas, presentado un porcentaje de solubilidad muy bajo
en agua (Sandoz Farmacéutica, 2011; OMS, 2012; Lopic, 2017).
Debido a estos inconvenientes, se demuestra la importancia de desarrollar una
nueva alternativa tecnológica; con el propósito de mejorar la biodisponibilidad del
fármaco; así pues, los sistemas de liberación prolongada, son técnicas
innovadoras que han sido muy estudiados por la capacidad que tienen de
mantener actuando el fármaco por un tiempo mayor en el organismo, en estos
sistemas el principio activo es liberado escalonadamente (la velocidad de
liberación es limitante en el proceso de absorción) alargando el efecto terapéutico
(González, Rieumont, López, y Castro, 2014). Dentro de los sistemas de liberación
controladas para el área farmacéutica, se encuentran las microemulsiones y
cristales líquidos (ME y LC), los cuales han demostrado ser eficaces, ya que tienen
la capacidad de modificar las propiedades de los fármacos poco solubles en agua.
(Kolenyak-Santos, Garnero, De Oliveira y De Souza, 2014; Quirino-Barreda et al.,
2016).
Este estudio tiene como objetivo mejorar la solubilización del fármaco, para lo
cual se analizara la relación de tensoactivo y cotensoactivo, mediante la
elaboración de diagramas de fases, además, se evaluara los sistemas mediante
un estudio de estabilidad con respecto al tiempo y temperatura
2
JUSTIFICACIÓN
La prevalencia nacional de la hipercolesterolemia está dentro de un 19.9% en
un grupo de individuos entre 10 a 59 años, para el tratamiento de esta patología
es utilizado el gemfibrozilo, fármaco que actúa como un agente antilipémico que
reduce eficazmente la cantidad de colesterol, triglicéridos presentes en la sangre
y la síntesis de las proteínas de baja densidad (LDL), aumentando la actividad de
la lipoproteinlipasa con el incremento en el catabolismo (Aschner y Kattah, 1987;
Montoya, Arauz, Díaz y Peña, 2014).
A pesar de ser muy utilizado, el gemfibrozilo presenta baja solubilidad en agua,
lo que manifiesta un gran problema en la biodisponibilidad de formas
farmacéuticas convencionales como son las tabletas y las capsulas; revelando la
importancia de buscar alternativas tecnológicas que puedan aumentar la eficacia
terapéutica y mejorar la biodisponibilidad de este fármaco; por lo cual, se proyecta
el desarrollo de un sistema de liberación prolongado (ME y LC) favoreciendo su
solubilidad (Lopic, 2017).
Estos sistemas son dispersiones líquidas transparentes, de baja viscosidad,
que se forman espontáneamente con la adición de diferentes proporciones de
agua (W), aceite (O), y cantidades apropiadas de tensoactivos – cotensoactivos,
los cuales conforman una o más fases intermedias (mesofases), las cuales tienen
una estructura ordenada, su desarrollo depende de la concentración de sus
componente, la temperatura y la acción mecánica que se ejerza (agitación)
(Salager, Antón, Anderez, y Aubry, 2001; Pasquali, Bregni, y Serrano, 2006;
Tadwee, Shahi, Ramteke, y Syed, 2012).
3
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
La hipercolesterolemia es una de las patologías cardiovasculares, que se
presentan en gran porcentaje en nuestro país; la cual se genera por el estilo de
vida de los individuo (estrés, alcoholismo, malos hábitos alimenticios, etc.), estos
originan efectos negativos en la salud de pacientes entre 10 a 50 años (Moráis,
Lama y Dalmau, 2009; Ensanut, 2013; Montoya et al., 2014).
Ante este inconveniente, se plantea desarrollar un sistema de liberación
prolongado como las microemulsiones (ME) o cristales líquidos (LC), los cuales
se han estudio desde el siglo XIX, y en la actualidad presentan una gran
aceptación en el área farmacéutica, ya que, son excelentes sistemas de
dosificación de fármaco; pues, sus moléculas se asocian entre ellas (tensoactivo
–cotensoactivo - aceite) y se mueven en un dispersante (agua), Siendo la adición
de estos favorables en la disminución de la interface entre agua y aceite, lo que
puede mejorar la estabilidad, aumentando la solubilidad de fármacos pocos
solubles en agua, como el Gemfibrozilo (fármaco de elección para
Hipercolesterolemia), y modificando el perfil terapéutico de los mismos; además
estos sistemas presentan un bajo costo y poco tiempo de elaboración (Salager et
al., 2001; Kalinin, Marekov, y Steinert, 2001; Pasquali et al., 2006; Peter y Ward,
2012; Kolenyak-Santos et al., 2014).
FORMULACIÓN DEL PROBLEMA.
¿Será eficaz el uso de tensoactivo y cotensoactivo para aumentar la
solubilización del gemfibrozilo en un sistema de liberación prolongado?
HIPÓTESIS.
La adición de tensoactivos y cotensoactivo en la formación de sistemas de
liberación prolongado (ME y LC) mejora la solubilidad de gemfibrozilo ayudando a
disminuir la interface entre agua-aceite.
4
OBJETIVOS.
Objetivo General.
Evaluar el efecto de la relación entre tensoactivo y cotensoactivo mediante
la elaboración de diagrama de fases para formar cristales líquidos.
Objetivos Específicos.
Construir un diagrama binario de fases para establecer la relación entre
tensoactivo y cotensoactivo.
Elaborar diferentes diagramas de fases con diversas proporciones de
mezcla binaria para identificar la región de sistema nanoestructurado.
Evaluar la solubilidad de gemfibrozilo frente a los cristales líquidos.
VARIABLES
Variable Dependiente
Solubilidad del fármaco (gemfibrozilo).
Variable Independiente
Concentración de surfactantes
o Tensoactivo (T80).
o Cotensoactivo (LS).
Tipo de sistema de liberación prolongado.
o Microemulsión (ME).
o Cristales líquidos (LC).
5
OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES.
Tabla I. Cuadro de operacionalización de variables.
TIPO DE VARIABLE VARIABLE CONCEPTUALIZACIÓN INDICADOR ÍNDICE
IND
EP
EN
DIE
NT
E
Tipo sistema de liberación
prolongado
Son sistemas que tienen la capacidad de mantener el fármaco por un tiempo mayor en el organismo, los cuales forman dimensiones atómicas ordenadas.
Tipo de estructura (ME y LC)
Macroscópica Aspecto
Estabilidad
Microscópica DSC
M. de luz polarizada
TPA
Concentración de surfactantes
Son componentes de acción emulsionante que reduce la tensión superficial de un fluido o sistema.
Tipos de surfactantes
Tensoactivo Tween 80 (%)
Cotensoactivo Lecitina de soja
(%)
DE
PE
ND
IEN
TE
Solubilidad del fármaco
Es la capacidad que tiene una sustancia de disolverse en un medio determinado.
Factores
Naturaleza química Presión
6
CAPÍTULO I. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA.
I.1 Hipercolesterolemia.
El colesterol (Ilustración 1) es una molécula anfipática policíclica, derivado del
ciclo pentano perhidrofenantreno; la cual posee en su estructura una sección polar
(hidroxilo) y una apolar (alifático). Dentro de las funciones del colesterol están la
estructural (membrana plasmática) y metabólica (precursores de vitaminas y
hormonas) dispensables para el ser humano. Sin embargo su acumulación en los
tejidos y altas concentraciones en sangre con llevan el desarrollo de ciertas
patologías, como las enfermedades coronarias (angina e infarto de miocardio),
cerebrovascular (infarto cerebral o ictus) y la enfermedad arterial periférica
(claudicación o dolor en las piernas) (Maldonado, Ramírez, García, Ceballos, y
Méndez, 2012; Barrantes y Fantini, 2013).
Ilustración 1. Colesterol.
(Maldonado et al., 2012)
Según Gómez (2006) y Mata (2015) la hipercolesterolemia es un trastorno
causado por el aumento de los niveles plasmáticos de colesterol LDL
(lipoproteínas de baja de densidad), xantomas, acompañada de patologías
coronarias. Las cuales se producen por alteraciones en los sistemas
transportadores de colesterol (factores genéticos), originando las dislipidemias; o
asociadas a diversas afecciones hepáticas, endocrinas y renales, además de otras
sustancias como los esteroides anabolizantes, progestanos, betabloqueantes y
sustancias hipertensivas las cuales favorecen el aumento de colesterol-LDL
(cLDL) desarrollando la hipercolesterolemia (Moráis et al., 2009).
El desarrollo de la hipercolesterolemia familiar (HF) para Diaz, Fernandez,
Parede (2000) y Merchán (2016) se debe a una alteración de los receptores
celulares de las LDL (Ilustración 2), y a su mecanismo de depuración anormal
7
(macrófagos), los cuales son responsables del depósito lipídico, estas alteraciones
se presentan en pacientes heterocigotos y homocigotos, siendo así, que su
manifestación clínica se da por las xantonas y xantelasmas, las cuales aparece
después de la etapa de la adolescencia (heterocigoto) y en la infancia
(homocigoto), su diagnóstico se da por el valor de las colesterolemias entre 350 a
400 mg/dl (heterocigoto) y su elevación a 600 mg/dl (homocigoto).
Ilustración 2. Hipercolesterolemia familiar (HF)
(Merchán et al., 2016).
Para Alonso, Mata y Mata, 2006 la hiperlipemia familiar combinada (HFC) es
un trastorno complejo no definido del mecanismo de agregación por efecto de un
o unos genes dominantes que se expresan conjuntamente, afectando al 1-2% de
la población, no posee un diagnóstico molecular exacto, ya que solo se basa en
criterios clínicos y en la exclusión de otras hiperlipemia mixtas o trastornos
autosómicos recesivos incompletos de baja penetración, en donde se da la
elevación de colesterol, triglicéridos por encima de 350 mg/dl y de quilomicrones,
lipoproteínas remantes y de muy baja densidad (VLDL).
la HFC se expresa totalmente en pacientes que alcanzaron la segunda o
tercera década de vida y adolescentes que presenten alteraciones en el perfil
lipídico, ya que se puede observar el colesterol unido a lipoproteínas de alta
densidad (cHDL) < 35 mg/dl y se suele presenciar concentraciones de
apolipoproteina b (APO B) > 130 mg/d (Alonso et al., 2006)
I.2 Incidencia.
I.2.1 Incidencia Mundial
La incidencia mundial según la OMS (2012) las patologías producida por el
exceso de colesterol plasmático tiene amplia relación con las cardiopatías; siendo
8
así la hipercolesterolemia causa 2.6 millones de muertes lo que equivale a un 4.5%
del total de la población de los países desarrollados y en proceso de desarrollo.
Solo en el 2008 la prevalencia mundial de hipercolesterolemia en la población
adulta presento un 39%, incrementándose en el sexo femenino; entre 1980 y 2008
los valores de colesterol han disminuido menos de 0.1 mmol/l en la población
mundial.
I.2.2 Incidencia en el Ecuador
De acuerdo con la Encuesta Nacional De Salud y Nutrición (2013) la
prevalencia de la hipercolesterolemia en el Ecuador se caracteriza por el estilo de
vida, sexo y zona geográfica, acompañada de alteraciones metabólicas de las
lipoproteínas en aumento con un 27.7%. De acuerdo con Montoya (2014) la
prevalencia nacional de esta patología posee un 19.9% la cual ha ido en aumento
en lo que va el año 2012, presentándose en individuos entre 10 a 59 años.
I.3 Gemfibrozilo
El gemfibrozilo (GMF) (Ácido 2,2-dimetil-5- (2,5-xililoxi) valérico) es un agente
antilipémico (Ilustración 3), regulador de lípidos derivado del ácido fibrico, este
fármaco reduce los triglicéridos presentes en sangre, produciendo cambios en las
lipoproteínas e inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA
reductasa) (Vademécum, 2014).
Este fármaco se lo utiliza junto con la dieta para tratar los niveles muy altos de
colesterol y triglicéridos, reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, ataque al
corazón u otras complicaciones cardiacas; ya que aumenta las lipoproteínas de
alta densidad (Peter et al., 2012).
Ilustración 3. Estructura química del gemfibrozilo
El gemfibrozilo, tiene la capacidad de aumentar la actividad de la lipoproteína
extrahepática (LL) y la lipolisis lipoproteínica de los triglicéridos, mediante la
activación del ligando del factor de transcripción, el cual es activado por el
9
proliferador de peroxisoma (PPARα). Estos producen la degradación de los
quilomicrones, convirtiendo los VLDL en LDL, las cuales a su vez se transforman
en HDL; este proceso se ve acompañado del ligero aumento de la secreción de
lípidos en la bilis; inhibiendo la síntesis de los carbohidratos, aumenta la
eliminación de una molécula portadora de VLDL (apolipoproteína B) (Peter et al.,
2012; Wishart, 2017).
La absorción del GMF en el tracto gastrointestinal mediante recirculación
entero-hepática es rápida, este principio activo se asocia a proteínas (albúmina)
en un 95%, alcanzando una concentración plasmática máxima de 20 mg / L en 1
a 2 horas después de una dosis única de 600 mg; su estado de equilibrio se logra
en 7 a 14 días, teniendo una semivida de 1 hora y 50 minutos. Su metabolismo se
da en el hígado, excretándose cierta parte del fármaco inalterado y varios
metabolitos menores por los riñones (70%), heces fecales (6%) en forma de
conjugados glucurónidos (Peter et al., 2012).
Según Liu (2009) y Yang (2011) la ingesta de este fármaco puede, inhibir los
polipéptidos transportadores de aniones orgánicos de los hepatocitos 2; así como
el citocromo P450-2C9 y el mecanismo de P450-2C8; en el UDP-
glucuronosiltransferasas (UGT) o inhibir intensamente UGT 1A1 y UGT 1A3 que
son en gran parte responsables de la Glucuronidación y eliminación de estatinas.
Por lo cual no puede hacer administrado en pacientes con disfunción hepática
(cirrosis biliar primaria), disfunción renal grave, proceso de gestación y en
procesos alérgicos (Vademécum, 2014).
I.4 Sistemas de liberación prolongada.
I.4.1 Microemulsiones (ME).
Las microemulsiones o sistemas micelares hinchados (Ilustración 4), son
dispersiones coloidales isotrópicas transparentes, homogéneas de baja
viscosidad, constituidas por una combinación de dos líquidos inmiscibles (fase
oleosa y acuosa de 15-25%), las cuales se estabilizan por la acción de altas
concentraciones de mezcla de surfactantes. Se forman espontáneamente y son
termodinámicamente estables, su tamaño varía entre 20 nm a 200 nm. Presentan
un papel importante en las múltiples facetas en la administración de fármacos,
puesto que son capaces de la incorporación de una gran cantidad de principios
activos debido a la alta capacidad de solubilización que poseen, permitiendo la
10
protección de las drogas solubilizadas y de tal manera aumentando la
biodisponibilidad de las mismas (Carlucci, Cicconi y Bregni, 2004; Fanun., 2009;
Kumar, Kushwaha y Kumar, 2014).
Ilustración 4. Estructura de una microemulsión (ME).
(Kumar, et al, 2007 y Kim, et al, 2007)
Las microemulsiones pueden constituirse por diversas maneras, como aquellas
ME de aceite en agua o directa (O/W) que presentan dos fases, la continua (W)
y dispersa (O), manteniendo su el equilibrio con una fase orgánica en donde la
fracción de volumen de aceite es baja; por su parte las ME de agua en aceite o
indirectas (W/O) presentan dos fases continua (aceite) y dispersa (agua),
mantienen su equilibrio con la fase acuosa en donde la fracción de volumen en
aceite es baja y las microemulsiones que no presentan estructuras O/W ni W/O
sino una zona de inversión; estos sistemas poseen una cantidad de agua y aceite
similar, originado una microemulsión bicontínua en donde el aceite y el agua
existen como una fase continua (Tabla II) (Salager et al., 2001;Sharma, Koka,
Yadav, Sharma y Keservani, 2016).
Tabla II. Tipos de ME.
TIPOS CARACTERISTICAS
DIRECTA (O/W)
Fase continua (Agua-Aceite)
Equilibrio con una fase orgánica
INDIRETAS (W/O) Fase continua (Aceite-Agua)
Equilibrio con una fase acuosa
INVERSAS Fase media Equilibrio entre las
dos fases
11
I.4.2 Cristales Líquidos (LC).
Los cristales líquidos o mesofases, se dieron a conocer por primera vez a fines
del siglo XIX, al poseen diversos usos limitados en formulaciones tópicas, bucales
en el siglo XXI, han llamado la atención como sistemas de dosificación en el área
farmacéutica, debido a su considerable capacidad para solubilizar tanto fármacos
liposolubles como hidrosolubles (Kalinin et al., 2001; Pasquali et al., 2006; Gui et
al., 2017)
Los cristales líquidos, poseen una estructura con un grado de orden intermedio
a nivel molecular entre los líquidos y los sólidos cristalinos (Ilustración 5). Por
efecto de la temperatura la mesofase cristal líquido o liquido cristal, se da debido
a que las sustancian adquieren propiedades intermedias de ambas fases,
originado una estructura ordenada, presentando movilidad propia de un líquido.
Las moléculas de estos compuestos poseen una geometría típica, grandes y
alargadas (anfifilico) o discontinua, en la cual posen libertad de desplazamiento
entre ellas a lo largo de su ejes, colocándose en forma paralela (Quirino-Barreda
et al., 2016).
El estado mesomórfico que poseen los sistemas de cristales líquidos, le otorgan
un orden de largo alcance, en lo que corresponde a la orientación molecular y
orden referente a la posición de las moléculas, las cuales dentro de la mesofase
poseen una orientación restringida y una libertad relativa de movimiento,
originando cristales líquidos termotrópicos y liotrópicos (Tabla III) (Chávez, Parra,
Luzardo, Bravo y Márquez, 2013).
Ilustración 5. Estructura de cristales líquidos (LC).
12
Los cristales líquidos termotrópicos (CLT) se originan debido al calentamiento
del material solido a temperatura propia de cada sustancia, por la cual se genera
una desestructuración a nivel molecular, dando como resultado un sistema que
presenta las característica propias de un líquido (Pasquali et al., 2006; Lodha,
Jadhav y Pande, 2014).
Por su parte, para los investigadores Pasquali (2006); Tadwee (2012); Chen
(2014) y Kim (2015), los cristales líquidos liotrópicos (CLL) se forman cuando las
sustancias de estructura anfifilico, se dispersan en una determinada concentración
de líquido o por dispersiones de surfactantes (tensoactivo – cotensoactivo) en
agua, estas pueden ir acompañadas de otras sustancias anfifilicas como los
ácidos grasos, esteroides y alcoholes de cadenas largas. La formación de estos
sistemas también dependerán de los intervalos de temperatura, las condiciones
energéticas aplicadas (agitación, ultrasonificación, etc.) y de sobrepasar las
concentraciones micelares criticas (CMC); por las cuales, los surfactantes se
asocian molecularmente (micelas), originado LC laminares (L), hexagonal
normal (H1), hexagonal inversa (H2) y cubicas (Q o V).
Tabla III. Tipos de cristales líquidos (LC).
TIPOS CARACTERISTICAS
Cristales Liquidos
Termotropicos
(CLT)
Cambio de temperatura
Fases continuas, Fases
discontinua
(moleculas grandes y
alargadas)
Cristales Liquidos
Liotropicos (CLL)
Adicicon de un
disolvente.
Transicion de fase
(cantidad de surfactante
y temperatura).
Micelar, Cubica,
Hexagonal, Laminar ,
Hexagonal inversa
(altamente viscozas)
Estos sistemas son de gran importancia, ya que, se encuentran con mayor
frecuencia en las formulaciones farmacéuticas y cosméticas, con características
laminar, hexagonal normal e inversa y cúbica. Poseen una viscosidad alta, por lo
que, otorgándole una gran capacidad para disolver fármacos hidrosolubles o
liposolubles, siendo los LC sistemas adecuados de liberación controlada de
principios activos; puesto que, los fármacos liposolubles se adhieren a las cadenas
hidrocarbonadas y los fármacos hidrosolubles a la zona polar del sistema
(Pasquali et al., 2006; Terescenco et al., 2017).
13
I.5 Componentes.
I.5.1 Componente Acuoso.
El componente acuoso (fase dispersante); dentro de los sistemas
nanoestructurados es el agua (Ilustración 6), cuya molécula se forma por átomos
pequeños (dos de hidrogeno y uno de oxigeno), los cuales se unen entre ellos por
medio de enlaces covalentes estables (Van Der Waals); posee electronegatividad
opuesta (oxígeno (-) e hidrogeno (+)).Su polaridad le confiere ciertas propiedades
como la facilidad de unión con otras moléculas polares; es capaz de disolver otras
moléculas polares e iónicas, por lo que se la conoce como el disolvente universal;
además, tiene la capacidad de adherirse a las superficies, atraerse y mantenerse
entre sí (cohesión) y poder soportar la ruptura bajo tensión (tensión superficial),
actúa como lubricante junto a sustancias viscosas (Carbajal-Azcona y González-
Fernández, 2012).
Ilustración 6. Representación tetraédrica de la estructura del agua.
(Delgado-Martín, 2012)
I.5.2 Componente Oleoso.
Según Kumar, Kushwaha y Kumar (2014) los componentes oleosos son
derivados de ácidos grasos insaturados o poliglicéridos de esteres de ácidos
grasos, los cuales son de naturaleza liquida; facilitando la mayor afinidad y
solubilidad de los sistemas nanoestructurados; este componente no debe ser
tópica, irritante o poseer actividad farmacéutica.
Los más utilizados son los aceites vegetales, como el ácido oleico (C18H34O2),
es un tipo de grasa mono insaturada (Ilustración 7), procedente de frutas o
semillas, por medio de destilación, el cual es un líquido oleoso incoloro, posee
cierta particularidad de cambiar su color amarillo a marrón al ponerse en contacto
con el aire. Este agente oleoso dentro de la industria farmacéutica es utilizado
14
como un excipiente, emulsionante (agente solubilizante), su HBL es de 1 (carácter
lipófilo), lubricante o aditivo (Inga-Yaringaño, 2013; Manuchar, 2017).
Cuando esta químicamente puro es incoloro, inodoro e insípido, es casi
insoluble en agua; es soluble solventes orgánicos como el alcohol, éter, benceno
y cloroformo; es miscible con los aceites grasos y esenciales. Tiene una acción
beneficiosa en los vasos sanguíneos, ayuda a reducir el riesgo de sufrir
enfermedades hepáticas y cardiovasculares (Index, 2004).
Ilustración 7. Estructura química del ácido oleico.
I.5.3 Tensoactivos
Los tensoactivos son componentes multifuncionales, constituido por dos
grupos, uno polar o hidrófilo y otro no polar o lipofílico, las cuales poseen la
suficiente fuerza para colocare en la interface. Los grupos lipofílicos, son la parte
de las moléculas de estructura alifática o alifática aromáticas; las cuales están
compuestas por hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados ramificados o
lineales e hidrocarburos aromáticos formados por anillos simples o condensados.
Dentro de este grupo los de mayor uso en la industria de productos son los de
cadena ramificada, ya que tienen la ventaja de ser biodegradables; los grupos
hidrofílicos tienen la presencia de un compuesto dipolar, debido a la
representación de iones de carga opuesta ya sea positiva o negativa. Estos
forman una barrera entre las sustancias no miscibles y ayudan a disminuir la
energía interfacial (Vargas, 2014).
Los tensoactivos son conocidos por ser potenciadores de permeabilidad debido
a la capacidad de modificar los enlaces de hidrógeno y las fuerzas iónicas. En
general, se usan en farmacia para mejorar la biodisponibilidad de drogas (Kaur y
Mehta, 2017).
15
Estos poseen diversa naturalezas (Tabla IV), así como, los no iónicos; los
cuales se solubilizan mediante la combinación de ciertos grupos solubilizantes
débiles hidrófilos (alcohol, fenol, éter o amida) con elevada afinidad con el agua,
lo que los hace muy soluble en esta. Los iónicos, se encuentran los grupos
funcionales que se ionizan en disolución acuosa, originan iones con carga
negativa que son responsables de la actividad superficial (sulfatos y sulfonato de
sodio). Los grupos funcionales de los catiónicos, se ionizan en disolución acuosa,
originado iones con carga positiva, responsables de la tensión superficial. Por su
parte; los anfóteros tienen grupos funcionales que pueden ionizarse en disolución
acuosa, asignando el carácter aniónico o catiónico (Ilustración 8) (Fernández,
2006; Rojo, Rojas, Plaza, y Pulgar, 2016).
Tabla IV. Tipos de grupos lipofílicos e hidrofílicos en agentes tensoactivos.
GRUPOS LIPOFÍLICOS GRUPOS HIDRÓFILOS
Cadenas Alquílicas Lineales De C8 A C18
Derivados de ácidos grasos naturales. Éstos se pueden usar como tal o como intermediarios de síntesis de agentes tensioactivos.
GRUPOS ÁCIDOS
Carbóxilos
Monoéster sulfúrico
Sulfônicos
Fosfatos. Cadenas Alquílicas De C3 A C18
Frecuentemente unidos a grupos aromáticos como benceno o naftaleno.
Cadenas Alquílicas Olefínicas De C8 A C18 o Más
Obtenidos por la polimerización de propeno, isobuteno e isómeros de penteno y hexeno. Estas olefinas se utilizan ampliamente en la alquilación de fenol y benceno.
GRUPOS BÁSICOS
Aminas primarias
Aminas secundarias
Aminas terciarias
Derivados de amonio
Hidrocarburos Lipofílicos Derivados Del Petróleo
En el rango de C8 a C20 o más, a partir de fracciones de querosina, aceites ligeros y ceras de parafina.
Alcoholes De Alto Peso Molecular
Obtención de los mismos mediante el proceso “oxo”
GRUPOS NO ÓNICOS
–COO-, -CONH-, -NH-, -O-, -CH (OH)-.
16
Ilustración 8. Estructura de los tipos de tensoactivos
Los polisorbatos o Tween, son mezclas complejas de polioxietileno éteres
(mono-9-octadecanoate poli (oxi-1,2-ethandílico)), esterificados parcialmente con
ácidos grasos de cadenas largas, este componente es usado como emulsificantes
o agentes dispersantes dentro del área farmacéutica (AcoFarma, 2009; DeCS,
2017).
Dentro de este grupo el mas utilizado es el Tween 80 (Ilustracion 9), el cual es
monooleato de sorbitán polioxietilenado (C32H60O10) , de aspecto aceitoso liquido
de color amarillo y ambar a 25°C. Este polisorbato posee una densidad entre 1.06-
1.10 g/ml, su pH en solucion acuosa de 5% es de 6-8, tiene una viscosidad a 25°C
es de 300-500 cSt; estos compoentes son muy solubles en agua, alchohol, aceites
de semillas, acetato de etilo, etc, pero muy insoluble en aceites minerales, su HBL
es 15 (carácter hidrófilo), por lo cual estos surfactantes hidrofílicos no iónicos, se
utilizan como agentes emulgentes, originan emulsiones de fase externa acuosa
(O/W), son poco afectables a altas concentraciones de electrolitos o por cambios
de pH (O'Neil, 2006; US, 2010; AcoFarma, 2009; PubChem, 2018).
Ilustración 9. Polisorbatos 80
(PubChem, 2018)
17
I.5.4 Cotensoactivos.
Los cotensoactivos son los auxiliares de los tensoactivos, químicamente, estos
son alcoholes mono o dihídricos simples, o mezclas de tensoactivos, que poseen
bajo peso molecular, estos son volátiles por naturaleza, por lo que ayudan a
disminuir la energía de la superficie y facilitan la capacidad de solubilización del
fármaco, permitiendo la estabilidad del sistema en relación a la temperatura, y
aumentan la fluidez de la fase interfacial, disminuyendo las interacciones
repulsivas entre los grupos de cabeza y es capaz de particionarse entre ambas
fases (mejora solubilidad mutua) (Kumar et al., 2014). Los cotensoactivos
utilizados comúnmente son alcoholes de cadena corta, glicoles, derivados de
propilenglicol y derivados de poliglicerol (Garzón, Hernández, Vázquez, Villafuerte
y García, 2008; Robledo y Ruíz, 2011).
La lecitina de soja (Ilustración 10), es una mezcla de fosfátidos insolubles en
acetona, consiste principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,
fosfatidilinositol y ácido fosfatídico, contiene varias cantidades de otras sustancias
como los triglicéridos, carbohidratos y ácidos grasos. Es una sustancia de aspecto
ceroso (parecido a la cera) que puede disolverse en alcohol o en éter. Se emplea
como agente emulsionante, es obtenido a partir del aceite de soja natural, es un
polvo muy higroscópico por lo que se recomienda conservarlo en un envase estéril
y cerrado hasta el momento de su utilización. El producto no se debe exponer a
temperaturas superiores a 25°C, a la luz ni a ambientes húmedos, tiene un HBL
de 3-4 (carácter lipófilo); dentro de su solubilidad este surfactante es muy soluble
en compuestos acuosos (0.2 g en 20 ml de agua) (USP, 2015).
Ilustración 10. Estructura química de lecitina de soja
18
Dentro del grupo de los surfactantes se debe tener enceunta la existe de una
realcion entre las naturaleza de surfactante y sus propiedades como agente
tensoactivo y emulsionante. Por lo cual Griffin en 1949, introdujo el concepto de
Balance Hidrofílico – Lipofílico (HBL); el cual se basa en un método experimental,
que consiste en atribuir un cierto número de HBL a los agentes emulsionantes a
partir de datos relativos a la estabilidad de una emulsión. Este número indica las
características emulsionantes de la molécula considerada (Mans, 1988;
Valladares, 2005) Formula según Griffin:
𝐇𝐁𝐋 = (𝐗𝐀 ∗ 𝐇𝐁𝐋𝐀) + (𝐗𝐁 ∗ 𝐇𝐁𝐋𝐁)
El índice de HBL refleja una relacion entre el balance Hidrófilo – Lipófilo de los
grupos polar y no polar de la molécula emulsificante (Ilustración 11). Es asi como,
en un surfactante o mezcla de surfactante indicara el tipo de emulsion (aceite en
agua (O/W) o una de agua en aceite (W/O)) y así conocer la compatibilidad de las
fases; el número de HBL variaría en una escala entre 0 y 20. Si el emulsificante
tiene carácter lipófilo, su número de HBL es bajo (< 9), y si es hidrófilo el número
de HBL es alto (> 11) (Bravo, 2017).
Ilustración 11. Equilibrio Hidrófilo – Lipófilo
I.6 Diagramas de Fases
Los diagramas de fases dan a conocer la relación entre el comportamiento de
fase de una mezcla y su composición puede interpretarse mediante el desarrollo
de un diagrama de fases (Ilustración 12). Estos diagramas son representaciones
gráficas de las fases o zona homogénea presentes en un sistema; se obtienen
graficando en función de variables como temperaturas, presiones y composiciones
(Fernández, 2006).
La información que se obtiene de las representaciones de los diagramas es el
equilibrio de las fases presentes en el sistema a diferentes composiciones y
temperaturas, la temperatura a la cual las diferentes fases comienzan a fundirse,
19
la presencia de fenómenos de alotropía o polimorfismo en estado sólido (Novelo
y Gracia, 2010).
El estado de equilibrio en un sistema es aquel en el cual sus propiedades no
cambian con el tiempo, a menos que se ejerza una alteración de la temperatura,
la presión o la composición, o la aplicación de fuerzas externas como por ejemplo
de tipo eléctrico, magnético (Agudelo y Restrepo, 2005).
Ilustración 12. Diagrama de fases
(Carlucci et al., 2004)
I.6.1 Diagrama de Fases Binarias
El diagrama de fases binario representa gráficamente el campo de estabilidad
de una región o zona homogénea en donde se requieren tres variables
(temperatura, presión y dos concentraciones) donde cada vértice del triángulo
representa el 100% del componente con el que se designa y permite encontrar el
punto crítico (Castillo, 2012)
La constitución de la región o mezcla está representado por la composición
total o general de la mezcla, el número de fases presentes, la composición de
cada fase, la fracción – porcentaje o proporción en peso de cada fase (Alarcón,
2012). Los diagramas representan las relaciones entre temperatura, composición
y cantidad de fases en equilibrio, las cuales influyen en la microestructura de una
aleación. Muchas microestructuras se desarrollan a partir de transformaciones de
fases, que son los cambios que ocurren entre las fases cuando se altera la
temperatura (en general enfriamiento). Esto puede implicar la transición de una
fase a otra, o la aparición o desaparición de una fase (Ferrero, 2012).
20
I.6.2 Diagrama de Fases Ternario
En el diagrama de fases ternario se representa una gráfica tridimensional, en
este tipo de sistemas se tienen tres variables independientes como la presión,
temperatura y tres concentraciones o componentes (Castillo, 2012)
Las concentraciones de sus tres componentes se grafican sobre un triángulo
equilátero que se representan en la (Ilustración 13). , representado en un sistema
coordenado cuyos ejes son las variables que se quieran verificar del sistema. En
esta se representa la concentración de la fase dispersa, continua y surfactante;
las diversas regiones que se exponen dentro del diagrama da la referencia de las
diferentes formas de aglomeramiento de los surfactantes y las estructuras que la
forman (Fernández, 2006; López-Santamaría, 2011).
Ilustración 13. Diagrama ternario (agua/surfactantes/aceite).
(Davies, 1994)
I.6.3 Diagrama de Fases Cuaternario
Los diagramas de fases pueden estar constituidos por uno, dos, tres o más
componentes y son referidos de acuerdo a la cantidad de éstos. Los diagramas
de fases cuaternarios encuentran el punto crítico u óptimo de la mezcla de los
componentes en donde su composición y cantidad de fases están en equilibrio,
las cuales influyen en la microestructura de una aleación. En los sistemas de
cuatro componentes se suelen emplear representaciones tetraédricas
manteniendo constante la temperatura, también se puede fijar la relación entre
dos componentes y se recurre a la representación con el prisma triangular
manteniendo la temperatura variable (Fernández, 2006; Ferrero, 2012).
21
CAPÍTULO II. METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN
II.1 MÉTODO DE INVESTIGACIÓN.
Es un estudio experimental, la experimentación se llevará a cabo en el
laboratorio de Análisis de Medicamentos de la Facultad de Ciencias Químicas,
mediante la aplicación de un diagrama de fases binario y ternario. El estudio
también es comparativo, puesto que se estudiará la concentración adecuada de
cada uno de los componentes que formarán estructuralmente los sistemas
nanoestructurados (agua-aceite, tensoactivo-cotensoactivo); en donde se
evaluará la solubilidad del Gemfibrozilo.
En este estudio se realizará la caracterización de los sistemas
(macroscópicamente y microscópicamente), la solubilidad del fármaco en el
sistema y se determinará la estabilidad del mismo.
II.2 MATERIALES.
II.2.1 Materias primas
Aceite (Ácido Oleico).
Agua destilada
Cotensoactivo (Lecitina de soja).
Gemfibrozilo
Tensoactivo (Tween 80).
II.2.2 Equipos.
Balanza analítica
Microscópio de luz polarizada (Leica DMLP microscope).
Potenciómetro
Sistema DSC (Mettler Toledo, Gieben, Suiza)
Analizador de textura TA-XT plus (Stable Micro Systems, Surrey,
Inglaterra).
22
II.2.3 Programa.
Excel
SigmaPlot 12.0
II.2.4 Materiales de laboratorio.
Agitador de vidrio
Envases plásticos transparentes (150 unidades)
Espátula (s)
Guantes
Lápiz graso
Mandil
Mascarilla
Picetas
Pipetas (5 ml)
Probeta (100 ml)
Toalla de papel
Vasos de precipitación (s)
23
II.3 METODOLOGÍA.
II.3.1 Construcción del diagrama de fases binario
El diagrama binario de fases fue construido con la finalidad de identificar las
proporciones de tensoactivo y cotensoactivo, en el cual se pueda incorpora la
mayor cantidad de concentración de gemfibrozilo. Para ello, se mezclaron a
temperatura ambiente diferentes proporciones de T80 y LS totalizando 5 gramos
de mezcla binaria (MB) como indicado en la Tabla V.
Tabla V. Proporcionalidad de la mezcla binaria en porcentaje y gramo.
MEZCLA BINARIA (%) MEZCLA BINARIA (g)
T 80 LS T 80 LS
90 % 10 % 4.5 0.5
80 % 20 % 4.0 1.0
70 % 30 % 3.5 1.5
60 % 40 % 3.0 2.0
50 % 50 % 2.5 2.5
40 % 60 % 2.0 3.0
30 % 70 % 1.5 3.5
20 % 80 % 1.0 4.0
10 % 90 % 0.5 4.5
II.3.2 Construcción del diagrama pseudoternario de fases para la
optimización de los cristales líquidos.
El diagrama de fases fue desarrollado con el objetivo de identificar la (s) región
(es) de formación de los de cristales líquidos; para ello se mezclaron aceite (O)
(ácido oleico), mezcla binaria (MB) (Tween 80 y lecitina de soja) y agua destilada
(W), manteniendo las condiciones de temperatura a 25 ± 0.1 ° C durante 24 h para
completar el equilibrio del sistema, una agitación manual (1 a 3 minutos) y presión
constante, para la determinación de la región de los sistemas nanoestructurados
(Tabla VI).
24
Tabla VI. Proporcionalidad De Agua-Aceite – Mezcla Binaria.
(%) (g) (%) (g)
R W O MB W O MB
R W O MB W O MB
PR
IEM
RA
RE
GIO
N
80 10 10 4.0 0.5 0.5
SE
GU
ND
A R
EG
ION
70 10 20 3.5 0.5 1.0
70 20 10 3.5 1.0 0.5 60 20 20 3.0 1.0 1.0
60 30 10 3.0 1.5 0.5 50 30 20 2.5 1.5 1.0
50 40 10 2.5 2.0 0.5 40 40 20 2.0 2.0 1.0
40 50 10 2.0 2.5 0.5 30 50 20 1.5 2.5 1.0
30 60 10 1.5 3.0 0.5 20 60 20 1.0 3.0 1.0
20 70 10 1.0 3.5 0.5 10 70 20 0.5 3.5 1.0
10 80 10 0.5 4.0 0.5
TE
RC
ER
A R
EG
ION
60 10 30 3.0 0.5 1.5
CU
AR
TA
RE
GIO
N
50 10 40 2.5 0.5 2.0
50 20 30 2.5 1.0 1.5 40 20 40 2.0 1.0 2.0
40 30 30 2.0 1.5 1.5 30 30 40 1.5 1.5 2.0
30 40 30 1.5 2.0 1.5 20 40 40 1.0 2.0 2.0
20 50 30 1.0 2.5 1.5 10 50 40 0.5 2.5 2.0
10 60 30 0.5 3.0 1.5
QU
INT
A
RE
GIO
N 40 10 50 2.0 0.5 2.5
SE
XT
A
RE
GIO
N 30 10 60 1.5 0.5 3.0
30 20 50 1.5 1.0 2.5 20 20 60 1.0 1.0 3.0
20 30 50 1.0 1.5 2.5 10 30 60 0.5 1.5 3.0
10 40 50 0.5 2.0 2.5
SE
PT
IMA
RE
GIO
N
20 10 70 1.0 0.5 3.5
OC
TA
VA
RE
GIO
N
10 10 80 0.5 0.5 4.0
10 20 70 0.5 1.0 3.5
25
II.3.3 Solubilidad.
Los estudios de solubilización del GMF, fueron evaluados disolviendo 0,1g del
fármaco en un 1.0 g de la MB, AO, T80 y LC, por separado hasta la saturación del
sistema, hasta una observación de precipitado. Se utilizó 5g del sistema para
poder realizar los análisis posteriormente. Todos los ensayos de solubilidad se
realizaron a temperatura ambiente.
II.3.4 Caracterización de Sistema de Nanoestructurado.
II.3.4.1 Macroscópicamente.
Mediante la observación se determina el cambio de fase, al llegar a la región
de sistemas nanoestructurados (ME o LC). Además, se evaluarán los sistemas
por medio de un análisis organoléptico (aspecto, homogeneidad y pH).
𝑬𝒎𝒖𝒍𝒔𝒊ó𝒏 → 𝑴𝒊𝒄𝒓𝒐𝒆𝒎𝒖𝒍𝒔𝒊ó𝒏
II.3.4.2 Microscópicamente.
Se evaluó las muestras de sistemas nanoestructurados microscópicamente.
Por medio de los siguientes análisis.
a) Microscopía de luz polarizada.
La estructura de los sistemas se analizaron mediante un fotomicroscopio
(microscopio Leica DMLP) equipado con una cámara: en primer lugar, bajo el
campo brillante y, en segundo lugar, bajo la luz polarizada (utilizando
polarizadores cruzados) para investigar la presencia de sistemas de cristales
líquidos en cada muestra. Se utilizó el software Leica IM 1000 para analizar las
micrografías obtenidas.
b) Análisis de perfil de textura (TPA).
Este ensayo se realizó, utilizando como referencia lo explicado por Carvalho et
al., 2013; con los mismos cambios. El analizador de textura TA-XT plus (Stable
Micro Systems, Surrey, Inglaterra). Se pesó 8 g del sistema en 50 ml; se colocó
debajo de la sonda analítica de 10 mm, a una velocidad constante (1 mm / s) hasta
alcanzar la muestra. El contacto fue detectado por una fuerza de activación de 2
mN, y luego la sonda continuó hasta una profundidad de 10 mm en la muestra. La
sonda volvió a la superficie (0,5 mm / s) y, después de 5 s, comenzó una segunda
compresión. El resultado que se obtuvo de la prueba es una curva de tiempo de
26
fuerza a partir de la cual es posible calcular algunos parámetros mecánicos, como
dureza, compresibilidad, adhesividad y cohesión. Las muestras se analizaron a 25
± 0.5 ° C (Ilustración 14).
Ilustración 14. Esquema del analizador de texturas.
Carvalho et al., 2013
c) Análisis Calorimétrico diferencial de barrido (DSC).
Los análisis térmicos de las muestras se realizaron con un DSC 1 (Mettler
Toledo, Gieben, Suiza), y el software STARe. Calculó la entalpía de fusión, el inicio
y la temperatura de fusión. El instrumento fue calibrado con indio y zinc. El análisis
se realizó bajo una purga de nitrógeno (40 ml.min-1). Se utilizó una bandeja de
aluminio estándar vacía (40 μL) como referencia. Se tomaron aproximadamente
4,0 mg de muestra para el análisis. Los barridos de DSC se registraron a una
velocidad de calentamiento / enfriamiento de 10ºC .min-1. Las muestras se
congelaron de 25 °C a -80 ° C y luego se calentaron desde -80 ° C hasta 120 ° C.
II.3.5 Estudio de Estabilidad.
Se evaluó la estabilidad acelerada en muestra de 5 g del sistema en
condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente (25°C ± 2)
correspondiente a la zona climática IV, las muestras fueron almacenadas por un
tiempo de 90 días. En el estudio se evaluara la permanencia de los sistemas, para
mantener sus propiedades a través de intervalos de análisis (0, 30, 60, 90 días),
en donde tiempo cero corresponderá a 24 horas luego de la formulación del
producto. En cada tiempo predeterminado las muestras fueron removidas de las
condiciones respectivas para realizar la evaluación de la estabilidad física (Villa,
Pedroza, Rodríguez y San Martin, 2010).
27
CAPÍTULO III. RESULTADOS
III.1 Construcción del diagrama de fases para la optimización de los
sistemas nanoestructurados.
Mediante la elaboración de los sistemas nanoestructurados que contiene
surfactantes (MB), se logró identificar las regiones óptimas de los sistemas
dispersos.
Para la identificación de las concentraciones adecuadas de los surfactantes
(T80 y LS), se realizó una tabla de diversas proporcionalidades (Tabla VI), con la
finalidad de encontrar la característica emulsionante apropiada; con las cuales se
desarrollará posteriormente los sistemas nanoestructurados (Ilustración 15).
Ilustración 15. Mezclas binarias en diferentes proporciones de tensoactivo y cotensoactivo
Se determinó continuar el estudio experimental con las concentraciones de
90%, 80%, 70% y 60% de MB; estas presentaron las propiedades necesarias e
interacción entre ambos componentes (Ilustración 16).
Ilustración 17. Proporciones de mezcla binaria escogidas (90%, 80%, 70% y 60%).
28
III.2 Construcción del diagrama pseudoternario de fases para la
optimización de los cristales líquidos.
La Ilustración 17 muestra la región del diagrama de fases ternarias a cristales
líquidos construidos usando AO, MB y W. Los sistemas se clasificaron visualmente
cuando exhibieron transparencia y se caracterizaron por microscopía de luz
polarizada.
MB
90%
- D
iag
ram
a A
.
MB
80%
-D
iag
ram
a B
MB
70%
- D
iag
ram
a C
.
MB
60%
- D
iag
ram
a D
Ilustración 18. Diagrama de fase ternario (Identificación de las fases)
Durante el experimento se identificaron diferentes fases: LC, transición de fase
(TF), y emulsión (EM) (Tabla IX), se utilizaron distintas concentraciones (90%,
80%, 70% y 60%). Los resultados obtenidos son demostrados en la Ilustración 17.
Entre los puntos desarrollados en el sistema (Tabla VI), se formaron 11 puntos,
29
los cuales presentaron características propias del sistema (homogeneidad,
claridad óptica, aspecto).
III.3 Solubilidad.
La solubilidad del gemfibrozilo fue evaluada agregando concentración
determinada del fármaco en 1 gramo de O, T80, MB, luego se utilizaron 5 gramos
para dar secuencia a los estudios (Tabla VII). Los resultados demostraron que fue
posible incorporar altas concentraciones del fármaco en las LC.
Tabla VII. Solubilidad del fármaco en cada componente.
COMPONENTES MASA (g ) RESULTADO
Aceite (O) 1.0 g 0.2 g
Tween 80 (T80) 1.0 g 0.3 g
Mezcla binaria (MB) 90% 1.0 g 0.3 g
Mezcla binaria (MB) 80% 1.0 g 0.3 g
Mezcla binaria (MB) 70% 1.0 g 0.2 g
Mezcla binaria (MB) 60% 1.0 g 0.2 g
LC-90% 5.0 g 0.7 g
LC-80% 5.0 g 0.7 g
LC-70% 5.0 g 0.3 g
Los resultados mostrados en la Tabla VII, indican que el GMF se disuelve con
mayor facilidad en el Tween 80, en las mezclas binarias existe un mayor ingreso
de fármaco en los surfactantes, el fármaco se encuentra en la interface de ambos
surfactantes y tiene una mayor afinidad en MB, como se muestra en la Ilustración
18.
Ilustración 19. Solubilidad del fármaco en los cristales líquidos.
30
Los resultados muestran que el fármaco interacciona con la matriz, los sistemas
que contienen una mayor concentración de MB son capaces de incorporar 700 mg
de GMF (Ilustración 19); el sistema que contiene una menor concentración permite
agregar 300 mg como se demuestra en la Tabla VIII.
En el presente estudio se observó que la incorporación de GMF, cambio el
sistema de nanopartículas de LC a ME, lo cual se demuestra en el análisis de
microscopía de luz polarizada (Ilustración 20).
Tabla VIII. Cristales líquidos composición.
MUESTRA MB (%) AO (%) GMF (mg) W (%)
LC-907 70 20 - 10
LC-907-GMF 70 20 700 10
LC-807 70 20 - 10
LC-807-GMF 70 20 700 10
LC-706 60 30 - 10
LC-706-GMF 60 30 300 10
Ilustración 20. Fármaco ingresado en los sistemas de LC.
31
III.4 Caracterización de los sistemas nanoestructurados.
III.4.1 Macroscópicamente.
Tabla IX. Estudio organoléptico de las regiones.
R MB 60% MB 70% MB 80% MB 90%
PR
IME
RA
Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.
Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.
Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.
Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.
SE
GU
ND
A
Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.
Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.
Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.
Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.
TE
RC
ER
A
Sistema heterogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.
Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso
Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.
Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.
CU
AR
TA
Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.
Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.
Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.
Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.
QU
INT
A
Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente (Transición de fase).
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente (Transición de fase).
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente (Transición de fase).
SE
XT
A Sistema homogéneo,
textura semiviscosa, color transparente (Transición de fase).
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
SÉ
PT
IMA
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
Sistema homogéneo, textura viscosa, color transparente.
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
OC
TA
VA
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
Sistema homogéneo, textura viscosa, color transparente.
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.
32
Se caracterizaron macroscópicamente las muestras de LC y se determinó la
influencia del cotensoactivo (LS), ya que influye de manera directa en la formación
de los cristales líquidos, se observó el tipo de coloración y viscosidad que presenta
el sistema de nanopartículas (90% y 80% color amarillo- prevalece el T80 - sistema
semisviscosa y 70% - 60% color transparente- prevalece la LS – sistema
semiviscosa) Tabla IX.
Los sistemas fueron clasificados visualmente según la transparencia y fueron
confirmados mediante el método de microscopía de luz polarizada (Ilustración 20).
Las muestras que se desarrollaron con MB de 60%, fueron eliminadas ya que se
observó separación de fases.
De los puntos encontrados anteriormente (Ilustración 17), se continuó el
estudio con 3 muestras LC, ya que, permanecieron en condiciones estables;
mientras que los puntos mencionados inicialmente presentaron separación de
fase, en el estudio de estabilidad (0, 30, 60, 90 días).
Tabla X. Resultado de estudio de pH de LC.
pH Región
Tiempo 0° 1° Mes 2° Mes 3° Mes
LC-907 4.94 4.48 4.30 4.28
LC-907-GMF 4.85 4.80 4.73 4.69
LC-807 4.44 4.30 4.20 4.17
LC-807-GMF 4.76 4.70 4.64 4.62
LC-706 4.50 4.21 4.17 4.15
LC-706-GMF 4.40 4.25 4.20 4.18
Los resultados obtenidos (Tabla X) mostraron que los LC, sufren una ligera
degradación durante su almacenamiento (0, 30, 60, 90 días), debido a la
interacción de los componentes, afectando la acidez del sistema formando
esteres; también se supone que los sistemas necesitan de un mayor tiempo para
su ordenamiento completo. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente
(25°C).
33
III.4.2 Microscópicamente.
III.4.2.1 Microscopía de luz polarizada
Los cristales líquidos poseen un orden de orientación cristalino total o parcial y
una escala de longitud mucho más grande que el tamaño y las moléculas; poseen
el resultado del plano de polarización en varios patrones de colores y textura
(Oyafuso et al., 2017; Góźdź, 2016; Chávez et al., 2013; Maximean et al., 2017).
La fase lamelar de LC se caracteriza por la presencia de cruces de Malta, la fase
hexagonal por estrías tal como se muestra en la Ilustración 20.
LC-907 (Figura A-LC-907)
LC-907-GMF (Figura B-LC907)
34
LC-807 (Figura A-LC-807)
LC-807-GMF(Figura B-LC-807)
35
LC-706 (Figura A-LC-706)
LC-706-GMF (Figura B-LC-706)
Ilustración 21. Microscopia de luz polarizada (muestras LC y ME).
Las muestras seleccionadas, LC-907 y LC-807 de concentración 90% - 80%
de MB (10% W, 70% MB, 20% O); LC-706 de concentración 70% (10% W, 60%
MB, 30% O); se observa la formación de cristales líquidos hexagonal y lamelar
36
(Ilustración 20; A-LC-907;A-LC-807; A-LC-706); debido a la presencia de cruces
de malta y estrías, el sistema se encuentra en una transición de fases. La
incorporación del fármaco a los sistemas, llevo a la presencia de un campo oscuro
(Ilustración 20,; B-LC907; B-LC-807; B-LC-706) lo cual puede ser indicativo de
ME. Esto puede ser debido a las características lipídicas del fármaco, que
provocan un cambio en la región lipídica del sistema, llevando acabo la formación
de ME. Según Froelich (2017) la característica principal de los sistemas de ME en
microscopia polarizada, es la observación de campos oscuros.
III.4.2.2 Análisis de perfil de textura (TPA)
El análisis de perfil de textura se ha convertido en una técnica útil en el campo
de la caracterización farmacéutica (Carvalho et al., 2013). La cohesión de una
muestra es la capacidad de recuperarse de una deformación, es decir, de ser
regenerarse. La compresión y dureza están relacionadas con la fuerza que una
muestra necesita para fluir, cuanto menor sea la dureza y compresión, menor es
la fuerza requerida para comprimir una muestra. Por su parte, la adhesión es la
interacción del sistema, o como se integren entre sus moléculas. La Tabla XI
muestra los datos de TPA para LC 907, LC 807, LC 706.
Tabla XI. Parámetro de análisis de TPA en muestras de cristales líquidos.
MUESTRA
DUREZA COMPRESIÓN ADHESIVIDAD COHESIÓN
�̅� �̅� �̅� �̅� �̅� �̅� �̅� �̅�
LC-907 * * * * * * * *
LC-807 0.0209 0.006284 107.1025 2.43022 36.8625 5.59 98.83898 0.413958
LC-706 * * * * * * * *
x̅ (Promedio) y S̅ (desviación estándar)
Los parámetros mecánicos tales como dureza, compresión, adhesividad y
cohesión se determinaron usando análisis de TPA. Los resultados muestran que
el GMF disminuyó los valores de dureza y compresión para todas las muestras, lo
que puede indicar una mayor fluidez. Los resultados expuestos en la Tabla XI,
muestran que con el aumento o no de la concentración de MB, la dureza y
compresión de la muestra disminuye; por lo cual se nota que los surfactantes
37
llegan a aumentar la fluidez de las muestras (LC-907, LC706). La adhesividad de
la muestra LC-807 no necesita ejercer más fuerza para comprimir el sistema. Los
altos valores de cohesión pueden indicar que la muestra no se rompe durante la
compresión.
Estos valores muestran que la formulación fluye con la aplicación de una fuerza
pequeña, esto indica que la formulación es factible para empacar en tubos o
incluso aerosoles, debido a su capilaridad. Además, proporciona información
reológica útil para obtener una vista previa del comportamiento viscoelástico. La
formulación tiene un predominio en el módulo de pérdida, debido a que se requiere
una pequeña cantidad de energía para el flujo del sistema.
III.4.2.3 Análisis Calorimétrico diferencial de barrido (DSC)
El DSC mide procesos como la capacidad de calor, la fusión, la cristalización,
la temperatura de transición vítrea y la entalpía de los productos farmacéuticos
(Juárez et al., 2014; Lin, 2016). Se refiere al comportamiento térmico de las
muestras, es decir, para saber si la temperatura influye en la muestra, tiene
características endotérmicas y exotérmicas. La Ilustración 21 muestra las DSC de
los excipientes usados para la preparación de cristales líquidos con y sin fármaco;
El equipo utilizado para realizar el experimento muestra fusión endotérmica con
los picos hacia abajo y exotérmica hacia arriba.
DSC – Componentes
GEMFIBROZILO
Figura A-GMF
38
ÁCIDO OLEICO
Figura B-AO
TWEEN 80
Figura C-T80
LECITINA DE
SOJA
Figura D-LS
Ilustración 22. DSC de los componentes: Gemfibrozilo, Ácido oleico, Tween 80 y Lecitina de soja.
39
Tabla XII. Análisis térmico DSC de los componentes (Onset, punto de fusión y
entalpía).
Componentes Onset Fusión Entalpia
Gemfibrozilo 62.13 °C 65.14 °C -100.99
Ácido oleico -26.20 °C
6.72°C
-22.72°C
12.16°C
-7.28
-85.02
Tween 80 -20.03°C -8.43°C -42.96
Lecitina de soja 6.28 °C 46.58 °C -34.30
Las curvas de DSC para el GMF, AO, T80, LS, están mostradas en la Ilustración
21 y Tabla XII. Fue posible observar que el gemfibrozilo (Figura A-GMF) presenta
un pico (a) angosto en la temperatura de 65.14°C, lo que indica que el material
está en su estado cristalino.
Mientras que en el ácido oleico (Figura B-AO) presenta dos picos de fusión
endotérmico y exotérmico; el pico (a) alrededor de -5°C lo cual demuestra una
característica de materiales cristalinos y el pico (b) se nota la presencia de otros
ácidos grasos insaturados presentes en el ácido oleico. Resultados semejantes
fueron presentados por Knothe y Dunn (2009), los autores también observan un
pico de fusión en -5°C y sugieren que puede ser debido a la presencia de otros
ácidos grasos insaturados presentes en el AO comercial, por ejemplo, el ácido
linoleico, que funde en -5 °C.
El DSC para el Tween 80 (Figura C-T80) presenta un pico (a) endotérmico
ancho a una temperatura de -8.43 °C. Se pudo observar en el análisis de la lecitina
de soja (Figura D-LS) una curva (a) entre 40 y 60 °C.
40
DSC – Cristales líquidos.
LC
-907
Fig
ura
A-L
C-9
07
LC
-907-G
MF
F
igu
ra B
-LC
-90
7
Ilustración 23. DSC de las muestras de cristales líquidos (LC-907 / LC-907GMF).
En la ilustración 22, se muestran las curvas correspondientes del análisis de
DSC de las muestras LC-907 y LC-907-GMF (Tabla XIII). En la Figura A-LC-907
se nota una curva (a) característica de una transición vítrea que indica presencia
de material no cristalino y una curva (b) ancha acentuada semejante al
comportamiento térmico de los excipientes en la muestra LC-907, lo que se
sugiere que ambos componentes (T80, AO) están interaccionando con la lecitina
de soja.
41
Para la Figura B-LC-907 se observa dos picos, el pico (a) menor en -2.57°C
(onset y Entalpia) (Tabla XIII), que puede ser la fusión del T80; el pico (b) más
acentuado de 45.61°C, lo que demuestra el salto del pico (movimiento) del GMF,
estos resultados demostrados pueden indicar una interacción del GMF con la
matriz de los LC. No es posible afirmar que este acontecimiento es la fusión del
fármaco debido a que la temperatura es distinta a la del medicamento, por lo que
sugerimos que existe una mayor organización molecular del sistema de
administración de fármacos de una manera macromolecular.
LC
-807
Fig
ura
A-L
C-8
07
LC
-807-G
MF
Fig
ura
B-L
C-8
07
Ilustración 24. DSC de las muestras de cristales líquidos (LC-807 / LC-807GMF).
La ilustración 23, presenta las curvas del análisis térmico de las muestras de
cristales líquidos LC-807 y LC-807-GMF (Tabla XIII). Se demuestra en la Figura
A-LC-807 una curva (a) pronunciada que se asemeja a la lecitina de soja, lo que
42
puede indicar que los componentes T80 y AO están interactuando con la LS, estos
resultados se sugieren debido a la ausencia de los picos que corresponden al T80,
AO y W. por su parte en Figura B-LC-807 es posible observar dos picos (a, b)
discretos en -11.74 (a) y 0.75 (b) (Tabla XII) que pueden ser correspondiente a un
movimiento de los picos de T80 y AO (Figura B-AO y C-T80); se observa un pico
exotérmico (c) alrededor de -25C que puede indicar la cristalización del AO
presente en la muestra. Además, es posible observar un pico (d) más intenso en
51.0°C que indica el movimiento del GMF, estos resultados sugieren que el GMF
está interaccionando con la matriz de los LC.
LC
-706
Fig
ura
A-L
C-7
06
LC
-706-G
MF
Fig
ura
B-L
C-7
06
Ilustración 25. DSC / Muestras vacías y cargadas LC - ME.
43
Se demuestra en la ilustración 24, los resultados del análisis térmico realizado
en las muestras LC-706 y LC-706-GMF (Tabla XIII). Los picos indicados en la
Figura A-LC-706 (a) -8.74, (b) 6.87 y (c) 41.64 son correspondientes al T80, ya que
resultados semejantes fueron observados por Girdthep, Punyodom, Molloy y
Channuan (2011) los autores observan tres picos diferentes cuando el T80 es
agregado a la formulación en altas concentraciones; además se observa un pico
exotérmico (d) alrededor de 16°C que se refiere al ácido oleico. Mientras que en
la Figura B-LC-706 se observaron tres picos endotérmicos que corresponden a la
interacción entre AO y T80 (-13,08; 3,08); mientras que el pico más pronunciado
(c) que corresponde a un valor de 57,88°C indica el movimiento del GMF;
representando la interacción entre el fármaco y el sistema.
Tabla XIII. Análisis térmico (DSC) en las muestras de cristales líquidos.
Componentes Onset Fusión Entalpia
LC-907 - - -
LC-907-GMF -7.69°C
29.26°C
-2.57°C
45.61°C
-3.40
-27.42
LC-807 11.86°C 55.36°C -94.09
LC-807-GMF
-22.13°C
-5.46°C
35.03°C
-11.74°C
0.75°C
51.16°C
-5.97
-4.81
-63.30
LC-706
-24.87°C
76.72°C
27.96°C
-8.74°C
6.87°C
41.64
-8.05
-14.21
-11.75
LC-706-GMF
-23.76°C
-2.63°C
36.77°C
-13.08°C
3.08°C
57.88°C
-5.41
-4.06
-116.42
44
III.5 Evaluación del Estudio de Estabilidad.
El sistema de nanopartículas fue evaluado mediante la caracterización
macroscópica (organolépticamente), a temperatura ambiente durante un periodo
de tres meses (90 días), las muestras fueron almacenadas en las instalaciones de
la facultad de ciencias químicas en el laboratorio de análisis de medicamentos.
En el desarrollo del sistema, en tiempo 0 (24 horas) se observó
macroscópicamente 11 muestras que presentaron un carácter homogéneo,
claridad óptica (transparencia) y aspecto (textura semisviscosa), como se muestra
en la Ilustración 25, mientras que en los sistemas con fármaco se seleccionaron 5
muestras que presentaron mejor aspecto y claridad óptica.
LC
- V
ac
ías
LC
-Fá
rma
co
Ilustración 26. Estabilidad tiempo cero en sistemas de LC.
En el período de estabilidad las muestras seleccionadas (MB- 90%-80%-70%-
60%) (Ilustración 25, 26, 27, 28), los sistemas vacíos de LC, durante el transcurso
del estudio conservaron sus características propias, mientras que las muestras
con fármaco se observó un cambio en su aspecto (fluidez de la matriz).
De los 11 puntos seleccionados, se continuó el estudio con 3 muestras vacías
y con fármaco, ya que, presentaron precipitación del fármaco, separación de
fases, cambio de color de transparente a opacó, lo indica inestabilidad de la matriz
en un lapso de 60 días (2 meses). En los 90 días (3 meses) las muestras LC-907,
45
LC-907-GMF, LC-807, LC-807-GMF, LC-706, LC-706-GMF conservaron su
estabilidad.
LC
-Va
cía
s
LC
-Fárm
aco
Ilustración 27. Estabilidad primer mes en sistemas de LC
LC
-Va
cía
s
LC
-Fárm
aco
Ilustración 28. Estabilidad segundo mes en sistemas de LC.
LC
-Va
cía
s
LC
-Fárm
aco
Ilustración 29. Estabilidad tercer mes en sistema de LC.
46
CONCLUSIÓN.
A lo largo del presente trabajo de tesis se evaluó la influencia del tensoactivo
y cotensoactivo (Tween 80 - Lecitina de soja), en la formación de cristales líquidos
probando diferentes mezclas binarias, para la incorporación de gemfibrozilo; todos
los sistemas formaron cristales líquidos utilizando una alta concentración de
surfactantes y fue posible ver una interacción del fármaco con la matriz del
sistema.
Al realizar la construcción de diagramas de fases, se identificaron las regiones
formadas mediante la caracterización macroscópicas (cristales líquidos, transición
de fase, emulsión), los sistemas fueron confirmados mediante la caracterización
microscópica (microscopia de luz polarizada) para LC-907, LC-807 y LC-706; fue
posible observar fases lamelares y hexagonales, la adicción del fármaco puede
conducir a la formación de posibles microemulsiones debido a la formación de un
campo oscuro.
Mediante la caracterización fisicoquímica se demostró la interacción entre
gemfibrozilo con la matriz de los cristales líquidos; lo cual fue confirmado mediante
el análisis de DSC logrando demostrar a temperaturas distintas una interacción
del fármaco con el cristal líquido. El análisis de TPA mostró que todas las muestras
presentaban alta fluidez; la incorporación del gemfibrozilo disminuyó los valores
de dureza y compresión para todas las muestras, lo que puede indicar que estos
sistemas pueden ser portadores potenciales para la administración de
gemfibrozilo, proporcionando ventajas sobre las formas farmacéuticas
convencionales.
Se evaluó la solubilidad del fármaco en el sistema de nanopartículas, con lo
cual se llegó a concluir que la relación de tensoactivo y cotensoactivo, mejoró la
solubilidad del gemfibrozilo por su carácter lipófilo; alcanzando a obtener una
estabilidad física y química de los cristales líquidos almacenados durante un
periodo de 90 días (3 meses) a una temperatura ambiente.
47
RECOMENDACIÓN
Se sugiere continuar con la investigación, con el fin de desarrollar una forma
farmacéutica capaz de ser suministrada a pacientes que presentes
hipercolesterolemia.
Estudiar con mayor detalle el comportamiento de los sistemas
nanoestructurado mediante análisis farmacodinámicos, capaz de demostrar la
eficacia del sistema en relación a la dosis – respuesta, en comparación a las
formas farmacéuticas convencionales existe en la actualidad en la industria
farmacéutica
Sugerimos a la institución, seguir con este tipo de investigación, capaces de
mejorar el bienestar a la sociedad, especialmente a los pacientes con
hipercolesterolemia.
48
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56
ANEXO.
DESARROLLO DE SISTEMA DE NANOPARTÍCULAS
OCTAVO REGIÓN
SÉPTIMA REGIÓN
SEXTA REGIÓN
QUINTA REGIÓN
CUARTA REGIÓN
TERCERA REGIÓN
SEGUNDO REGIÓN
PRIMERA REGIÓN
Ilustración 30. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas después
(MB 90%).
57
OCTAVO REGIÓN
SÉPTIMA REGIÓN
SEXTA REGIÓN
QUINTA REGIÓN
CUARTA REGIÓN
TERCERA REGIÓN
SEGUNDO REGIÓN
PRIMERA REGIÓN
Ilustración 31. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas después (MB
80%).
58
OCTAVO REGIÓN
SÉPTIMA REGIÓN
SEXTA REGIÓN
QUINTA REGIÓN
CUARTA REGIÓN
TERCERA REGIÓN
SEGUNDO REGIÓN
PRIMERA REGIÓN
Ilustración 32. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas después (MB
70%).
59
OCTAVO REGIÓN
SÉPTIMA REGIÓN
SEXTA REGIÓN
QUINTA REGIÓN
CUARTA REGIÓN
TERCERA REGIÓN
SEGUNDO REGIÓN
PRIMERA REGIÓN
Ilustración 33. Desarrollo de microemulsiones por regiones 24 horas después (MB 60%).
60
FICHAS TÉCNICAS
FICHA TÉCNICA ÁCIDO OLEICO.
Producto: Ácido oleico Lote: 160111 Fecha de fabricación: 11/03/2016 Fecha de vencimiento: 24 meses
ANÁLISIS DE MATERIA PRIMA
Especificaciones Resultado Unidades
Titulo 5.0 -7.0 6.2 °C
Índice de acidez 198.0 – 204.0 200.69 mg KOH/g
Índice de saponificación 198.0 – 204.0 201.35 mg KOH/g
Índice de yodo 88.0 – 94.0 90.22 g l2/100g
Materia insaponificable 0.4 0.21 %
Color, máx.:
Lovlbond 5 ¼
Amarillo
Rojo
10.0
1.0
3.8
0.7
COMPOSICIÓN (%)
14:0 Mirístico 0.0 – 2.5 0.80
14:1 Miristoleico 0.0 – 0.7 0.10
15:0 Pentadecanoico 0.0 – 1.7 0.59
16:0 Palmítico 3.5 – 5.0 4.41
16:1 Palmitoleico 2.5 – 7.0 4.93
17:0 Margárico 0.0 – 2.5 1.22
17:1 Margaroleico 0.0 – 2.0 1.47
18:0 Esteárico 1.0 – 2.0 1.42
18:1 Oleico 72.0 -84.0 77.26
18:2 Linoleico 3.0 – 6.0 4.86
18:3 Linolénico 1.5 – 2.5 1.64
19:0 Nonadecanoico 0.0 – 0.1 0.00
19:1 Nonadecenoico 0.0 – 0.6 0.30
20:0 Araquídico 0.0 – 0.2 0.00
20:1 Gadoleico 0.0 – 1.8 1.00
Método basado en los métodos oficiales de la American Oíl Chemists Society (A.O.C.S), 5ta
Ed., 1998.
Determinación por cromatografía gaseosa capilar / Datos enviados por el proveedor.
61
FICHA TÉCNICA GEMFIBROZILO.
Producto: Gemfibrozilo Lote: 170302 Fecha de fabricación: 03/2017 Fecha de vencimiento: 03/2019
ANÁLISIS DE MATERIA PRIMA
Especificaciones Resultado
Apariencia
Polvo cristalino blanco
Polvo cristalino blanco
Identificación Debe cumplir con el espectro de
absorción RS IR Conforme
Agua < 0.25 % 0.06 %
Metales pesado < 0.002 % < 0.002 %
Punto de fusión (°C) 58 - 61 58.3 – 60.6
Tamaño de malla (malla
40) > 95.0 % Conforme
Residuos en ignición < 0.1% 0.05 %
Impurezas volátiles
orgánicas Cumple los requerimientos Conforme
Sustancias relacionadas
compuesto relacionado A: < 0.1% No detectado
cualquier otra impureza <0.1 % 0.04 %
impurezas totales <0.5% 0.13 %
Ensayo (C15H22O3) 98.0 – 102.0 % en base anhidro 99.7 %
Conclusión: este producto a través de inspecciones concuerda con los estándares USP
36
HERNANN SCHLATERMUND
EXPORT – IMPORT GMBH
62
FICHA TECNICA LECITINA DE SOJA
Producto: Lecitina de soja en polvo Lote: 180103 Fecha de fabricación: 04/2017 Fecha de vencimiento: 04/2018
ANÁLISIS DE MATERIA PRIMA
Especificaciones Resultado
Apariencia
Polvo de color marrón claro/ amarillo
Cumple
Consistencia Polvo Cumple
Aspecto Homogéneo Cumple
Olor / sabor Característico del producto Cumple
Metales pesado < 0.03 % Cumple
Contenido en agua 0.5 Cumple
pH solución al 1% a 20 °C
pH 25°C
6.5
6.95
Cumple
Cumple
Recuento total <3.000 ufc/g Cumple
Levaduras y mohos <100 ufc/g Cumple
Coliformes <10 ufc/g Cumple
E. coli Ausencia en 1g Cumple
Sthaphylococcus aureus Ausencia en 1g Cumple
Salmonella Ausencia en 25 g Cumple
Almacenamiento < 20°C Cumple
Ntc1533 Lecitina de Soya (NORMA TÉCNICA COLOMBIANA NTC 1533 1992-01-15
PRODUCTOS ALIMENTICIOS. PRODUCTOS GRASOS COMESTIBLES. LECITINA DE SOYA
E: ALIMENTARY PRODUCTS. SOJA BEAN LECITHIN CORRESPONDENCIA:
DESCRIPTORES: aditivo alimentario; lecitina de soya; producto de aceite de soya.
I.C.S.:67.200.10 Editada por el Instituto Colombiano de Normas Técnicas y Certificación
(ICONTEC).
63
FICHA TECNICA TWEEN 80
Producto: Tween 80 Lote: 17053 Fecha de fabricación: 2017 Fecha de vencimiento: 2018
ANÁLISIS DE MATERIA PRIMA
Especificaciones Resultado
Aspecto Líquido viscoso de color
amarillo a verde Conforme
Punto de ebullición > 100 ° C Conforme
Densidad 1.07 g / cm3 (25 ° C) Conforme
Punto de inflamabilidad > 149 ° C Conforme
Valor de pH 5 - 7 (50 g / l, H₂O, 20 ° C) Conforme
Viscosidad cinemática 300 - 500 mm2 / s (25 ° C) Conforme
Solubilidad Soluble en agua Conforme
Almacenamiento Almacenar a + 15 ° C a + 25 °
C. Conforme
* LD 50 oral LD50 Rata 42200 mg / kg
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representan la mejor información conocida actualmente sobre la materia. Se entregan
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debe utilizarse solamente como guía para la manipulación del producto con la
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