02/01/2004

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DROGAS

ANTITROMBTICAS

Antiplaquetarios

Aspirina

Clopidogrel Antitrombnicos

directos

Anticoagulantes

orales

Heparina regular

Heparina de bajo

peso molecular

Pentasacridos

CARACTERISTICAS DE UN ANTICOAGULANTE ORAL IDEAL

1. Alcanzar el rango teraputico en corto tiempo

2. Altos ndices de eficacia y seguridad

3. Dosis respuesta previsible

4. Cuando se suspende el AO, debe retornar el TP

a valores normales lo ms rpido posible

5. Efecto antagonizado por VITAMINA k

6. Libre de efecto secundarios

7. Mnima intre-accin con otras medicaciones

8. COSTO

Factor

CH2

CH

COO-

Factor

CH

CH

COO-COO-

Fosfolpido

Ca Ca

Gama glutamil

CarboxilasaVitamina K

Reductasa

Antivitamina K

Epxido de Vit. K

Vitamina K

Factores vitamina K dependientes

Vit K

epoxidasaVitamina K

Reductasa

Epxido de Vit. K

Hidroquinona

de Vit K

Ciclo de la vitamina K

Quinona de Vit. K2

Vitamina K epxido

Reductasa

Gama

carboxilacin

Cada molcula de vitamina K es reciclada cientos de

veces antes de metabolizarse

Vit K

epoxidasaVitamina K

Reductasa

Antivitamina K

Epxido de Vit. K

Hidroquinona

de Vit K

Ciclo de la vitamina K

Quinona de Vit. K2

Vitamina K epxido

Reductasa

Gama

carboxilacin

Anticoagulantes orales

Reducen la actividad procoagulante de los factores y de los inhibidores vitamina K

dependientes de la coagulacin (menos de 6

residuos Gla por molcula)

Inhiben las epxido reductasas extrahepticas -osteocalcina no carboxilada no une

hidroxiapatita al hueso

-malformaciones seas en fetos expuestos

intra-tero

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Anticoagulantes orales

Absorcin: en estmago y yeyuno,

es variable en individuos y en distintas drogas

Mximo nivel plasmtico: 90-120 minutos de administracin oral

Distribucin: unin a albmina 80-90%

Unin al receptor heptico

(afinidad por el receptor mxima para Warfarina y Acenocumarol)

Metabolismo: enzimas del retculo endoplsmico del hepatocito

Monooxidasas y conjugasas

Metabolitos inactivos solubles en agua

Excrecin por materia fecal y orina

Diferencias interindividuales de sensibilidad al

cumarnico

Variables genticas determinan diferencias en la afinidad a la albmina, a los

receptores hepticos, en la absorcin y metabolismo

(Resistencia del receptor por el AO o baja sensibilidad de la

Reductasa por el AO)

Resistencias al tratamiento: abundante Vit K en la dieta

Hipersensibilidades al tratamiento: -antibiticos

-mala-absorcin intestinal o falta de aporte de sales biliares

-hepatopatas

-hipoalbuminemia: sindrome nefrtico

-hipertiroidismo: catabolismo de factores de coagulacin

-insuficiencia renal: por disminucin del clearance

-interaccin con otras drogas

Estructura qumica de los anticoagulantes orales

1. Derivados de la 4 hidroxicumarina (4HC)

a) 3 sustitudos

O O

ONa

CH

CH2 CO CH3

*

O O

ONa

CH

CH2 CO CH3

*

O O

ONa

CH

CH2 CO CH3

*

Warfarina:

3 acetonil bencil 4HC

Coumadin

CH3

Fenprocumn: 3 fenil

propil 4 HC Marcumar

NO2

Acenocumarol: 3 acetonil para

nitro bencil 4HC Sintrom

Clasificacin de acuerdo a duracin del efecto

anticoagulante

RAPIDOS: de rpida metabolizaciny accin

corta Ej: Biscumacetato de etilo T: 2 hs

MODERADOS: Acenocumarol T: 9 hs

LENTOS: de accin prolongada. Ej: Warfarina

T: 42 hs

ULTRALENTOS: de accin muy prolongada. Ej:

Fenprocumn T: 160 hs

INTERACCIONES de otras drogas con

los Anticoagulantes orales.

Potenciacin o Antagonismo de su

accin a distintos niveles

1. ABSORCION

2. TRANSPORTE PLASMATICO

3. METABOLISMO

4. RECEPTORES

Control del tratamiento anticoagulante

TIEMPO DE PROTROMBINA

Correlaciona con el nivel plasmtico del AO y

vara de acuerdo con el metabolismo de los

distintos AO y los distintos individuos

Para evitar hiper o hipo respuestas al AO se

debe realizar ajuste continuo de dosis mediante

un monitoreo continuo

Se establece la dosis diaria y se controla cada

15 das segn el tipo de AO

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TIEMPO DE PROTROMBINA

Expresin del resultado

INR Razn Internacional

Normatizada

EXPRESIN DE LOS RESULTADOS EN

PACIENTES ANTICOAGULADOS

Razn Internacional Normatizada (INR)

TP del paciente (seg)

INR=

TP promedio normal (seg)

ISI

VIDA MEDIA DE LOS FACTORES

K DEPENDIENTES

Factor VII

Proteina C

Factor X

Factor IX

Factor II

Proteina S

6 horas

6 horas

48 horas

30 horas

72 horas

50 horas

Rango teraputico se alcanza al 5 da de

tratamiento con AO

Control del tratamiento anticoagulante

TIEMPO DE PROTROMBINA: expresado en INR

FACTOR II: 1)Cuando el paciente recibe AO + Heparina. Su

dosaje muestra el nivel de descenso de factores

Vitamina K dependientes

2) Al iniciar el tratamiento, debido a su vida media,

marca cuando se llega al rango teraputico real

3) Cuando se suspende el tratamiento para una

intervencin

Intensidad de la Anticoagulacion

Even

tos C

linic

os

Ventana

Terapeutica

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HEPARINA REGULAR

SE OBTENIE DEL PULMON O INTESTINO DE

LA VACA O DEL CERDO. POCO PURIFICADO

PESO MOLECULAR

ENTRE 4000 Y 35.000 DALTONS

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XIIa

XIa

IXa

Xa

IIa (Trombina)

FIBRINOGENO FIBRINA

HEPARINA REGULAR

HEPARINA DE BAJO PESO

PENTASACARIDOS

AT TFPIAT

HEPARINA REGULAR(Extraccion)

HEPARINA DE BAJO PESO(Purificacion)

PM

1728 Da

PM

3.000-32.000 Da

PM

4.000-6500 DaPENTASACARIDOS

(Sintesis)

HBPM HNF

Anti Xa:IIa

Biodisponibilidad

Monitoreo

Sensible al PF4

anti FXa APTT

Alta Baja

2 a 4 =1

variable Si

COMPARACION ENTRE HBPM y HNF

AT ATXa IIa

Liberacion de TFPI Si Si

Vida Media CortaLarga

Heterogenicidad de las HRNF

Caracteristicas

Peso Molecular: Media de 15,000 d

Rango: 3,000 to 30,000 d

Actividad Anticoagulante: Solo un tercio de las moleculas de heparina contiene el pentasacarido de

alta afinidad necesaria para su actividad

anticoagulante.

Depuracion: Moleculas de alto peso son depuradas mas rapidamente que las de bajo peso.

Monitoreo del uso de la

Heparina

Escencial el monitoreo cuando la

indicacin es teraputica

Heparina regular endovenosa

Subcutnea

Heparina de bajo peso molecular Subcutnea

En profilaxis o teraputica

Pruebas para monitorear el

tratamiento con Heparina regular

Adecuado cuando el APTT es entre 1.5-

2.5 veces de APTT basal

APTTCefalina (fosfolpidos de distinto origen y concentracin,

NO plaquetario)

Caoln (activador, otros cido elgico, slica)

Cloruro de calcio 25 mM

Distintos reactivos, distinta sensibilidad a Heparina.

Si no se modifica adecuadamente puede ser necesario

dosaje de heparinemia

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Pruebas para monitorear el uso de

Heparina de bajo peso molecular

Se recomienda en insuficiencia renal

Obesos

Peditricos

Embarazadas

Anti Factor Xa por sustratos cromognicos

por coagulacin

Pruebas para monitorear el uso de las

Heparinas

Controlar el nmero de plaquetas

La trombocitopenia inducida por

heparina es una complicacin

frecuente

PENTASACARIDOS.

Desventajas

1. No libera TFPI

2. Requiere la AT para su actividad

3. Mas hemorragias mayores

4. No hay posibilidad de neutralizacion

5. No inhibe a la trombina

6. Vida media prolongada

7. Acumulacion en las disfunciones renales

8. Costo ?

Actividad aFXa/aFIIa

Biodisponibilidad %

(via SC)

Vida Media, hs.

Depuracin

Trombocitopenia

inducida por heparina

(HIT)

Propiedades biolgicas y farmacolgicas

Heparina Estandar LMWH Fondaparinux

1:1 2:1 a 4:1 Slo aFXa

30 80-90 100

0.5-1 4 15

Renal Renal

++ + NO

HEPARINAS

Dosis dependiente

Renal y heptica

ANTITROMBINICOS

DIRECTOS

PARENTERALES Hirudina

Argatroban

Bivalirudina

ORALES Anti Xa (Ribaroxabn)

AntiIIa (Dabigatrn)