SÍNDROMES HEREDITARIOS DE CÁNCER DE COLON

Dr. Enrique Lastra

Unidad de Consejo Genético

S. Oncología Médica

H. Universitario de Burgos

GUIÓN

• Síndrome de Lynch

• Poliposis adenomatosa familiar asociada a APC

• Poliposis asociada a MUTYH

Características, diagnóstico y manejo clínico

SÍNDROME DE LYNCH

• EPIDEMIOLOGÍA: PREVALENCIA GENERAL

1%-3% CCR, 1millón portadores Eur

2%-4% Ca endom USA

Lynch HT, NEJM 2003; 348:912-932, Vasen HF, Clin Genet 2009; 76:1-18, Hampel Cancer Res 2006

SÍNDROME DE LYNCH

• BASES GENÉTICAS, PREVALENCIA ESPECÍFICA

– Asociado con mutaciones en DNA MMR genes

– MLH1 y MSH2 (85%), MSH6 (10%), PMS2 (5%)

– EpCAM (TACSTD1)

• 1.1%-2.8% pobl holandesa y alemana, m fundadora USA

– Herencia autosómico dominante

SÍNDROME DE LYNCH

• BASES GENÉTICAS

– No son genes supresores de tumores

– No limitan el ciclo celular

– Deleciones en EpCAM: metilación germinal MSH2, silenciamiento epigenético MSH2

Nagasaka T, Cancer Res 2010;70:3098-3108

APC

Imaik K, Carcinogenesis 2008; 29(4): 673-680

Imaik K, Carcinogenesis 2008; 29(4): 673-680

PMS2

Imaik K, Carcinogenesis 2008; 29(4): 673-680

SÍNDROME DE LYNCH

• PENETRANCIA, GENOTIPO-FENOTIPO

– Estudios de penetrancia con > 10 familias, riesgo acumulado de cáncer hasta 70a, según gen mutado y sexo

Lindor NM, ASCO educational book 2014: 27-32

Bonadona V. JAMA 2011; 305(22): 2304-2310

MALE FEMALE

Engel C., J Clin Oncol 2012; 30: 4409-4415

SÍNDROME DE LYNCH

• PENETRANCIA, GENOTIPO-FENOTIPO

– CCR a edad más joven en portadores MLH1

– > riesgo cáncer extracolónico en portadores MSH2

– > riesgo cáncer de endometrio en portadores MSH6

– 15%-20% riesgo CCR en portadores PMS2

– Variantes modificadores riesgo, facts ambientales

Kempers MJ, Lancet Oncol 2011;12:49-55

Kempers MJ, Lancet Oncol 2011;12:49-55

Kempers MJ, Lancet Oncol 2011;12:49-55

Vasen HFA, J Med Genet 2007; 44:353-362

SÍNDROME DE LYNCH

• DIAGNÓSTICO

No fenotipo diagnóstico. AC poca sensib y especificidad, rBG no total sensib

Umar A. J Natl Cancer Inst, 2004; 96(4): 261-268

Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13

Moreira L, JAMA 2012; 308:1555-1565

Rendimiento diagnóstico estrategia universal: 2.2%

– Se pierden el 4.9% casos de Sdr. Lynch

– Ahorro casos para estudio MMR en tumor: 34.8%

– Ahorro casos para test MMR genes: 28.6%

– Rendimiento diagnóstico: 2.1%

Moreira L, JAMA 2012; 308:1555-1565

– ¿Valorar pérdida 4.9% casos de Sdr. Lynch?

– ¿Screening molec CCR coste-eficiente? asumiendo cascada dx de 3 familiares con Sdr. Lynch

– ¿Ética?:EGAPP consentimiento informado

– ¿Screening activo?: CCR incidente+prevalente+ant

– ¿No CCR?: ca end, adenomas/ca sebáceos, PREMM

– Añadir estudios moleculares si IHQ MLH1 -

Mvundura M. Genet Med 2010;12:93-104 Ladabaum U. Ann Intern Med 2011; 155: 69-79

Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13

Estudio molecular en ca endometrio: coste eficiente Resnick K. Obstet Gynecol 2009; 114: 530-6

Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80

Sec+MLPA

– Hipermet germ MLH1: prev 0.6% IHQ MLH1 –

– Herencia epigenética, evento post-cigótico

– Hipermet MLH1 2º hit inactiva alelo en tumores con mutación germinal MLH1

– PREMM

Hitchins MP. N Engl J Med 356: 697-705

Deng G. Clin Cancer Res 2004; 10: 191-195

Niessen RC. Genes Chromosomes Cancer 2009; 48: 737-744

Kastrinos F. Gut 2013; 62: 272-279

– IHQ + MET MLH1 Ca endometrio

– Población australiana 702 pacientes

– 100% sensib, 95% especif diagnóstico Sdr. Lynch

– Criterios rBG, sensibilidad 76%

– Rendimiento diagnóstico 3%

Buchanan D. J Clin Oncol 2014; 32:90-100

Deleciones gen EpCAM/TACSTD1, fenotipo:

Hipermetilación MSH2 (tb se da en otras mut MSH2)

IHQ: proteínas MSH2 y EpCAM deficientes

Kloor M, J Clin Oncol 2010;29:223-227

• Síndrome de CCR Familiar tipo X

– Criterios Ámsterdam, tumor MSS, no fenocopia

– Riesgo sólo de CCR, a edades más tardías

– Colonoscopias/3-5 a, desde 5-10 a del dx más joven

• Síndrome LLS (Lynch-like syndrome):

– MSI, no metilación somática MLH1, no mut MMR

Lindro NM, JAMA 2005; 293: 1979-1985

SÍNDROME DE LYNCH

• MANEJO CLÍNICO

Jarvinen HJ. Gastroenterology 2000; 118:829-834

Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13

Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13

Schmeler KM. N Engl J Med 2006; 354: 261-269

HT+DA menos costes y > años ajustados a QoL. Yang KY. Fam Camcer 2011;10:535-43

Kwon JS. Cancer 2008; 113: 326-335

Vasen HFA, Gut 2013; 0:1-13

– 16% riesgo a 10 de 2º CCR

– 6% riesgo a 10 a de 2º CCR si hay segumiento

– Similar QoL colectomía parcial y subtotal

– Discutir colectomía subtotal para CCR, st jóvenes

Vasen HFA, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011; 8: 184-6

Vasen HFA, Gastroenterology 2010; 138: 2300-6

De Vos tot Neverdeen Cappel WH. Dis Colon Rectum 2002; 45: 1588-94 Parry S. Gut 2010; 60: 950-7

Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80

Burn J. Lancet 2011; 378:2081-7

– Metanálisis ensayos con diferentes dosis, sin reducción riesgo de muerte x CCR estadísticamente significativa

– E confirmatorios: dosis, duración, ef secundarios

– Considerar toma de aspirina:

• ¿Dosis bajas?

• ¿Tiempo?

• Erradicación previa de H. pylori

• Seguimiento

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)

• EPIDEMIOLOGÍA Y PREVALENCIA GENERAL

– <1% de todos los CCR

– 1/10.000-30.000 (1/8.300-14.000) nacimientos

– Incidencia 2.8/100.000 hab

– 20-40% casos de novo

Grady W. Gastroenterology 2003; 124: 1574-94 Gonzalez S. Cancer Genet Cytogenet. 2005;158: 70-4

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)

• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA

– Asociada con mutaciones en gen APC

– Herencia autosómico dominante

– Vía carcinogénesis Wnt, β-catenina

VIGILANTE

MYH

LKB1

mTOR

ALK3/BMRP

(Wnt)

Grover S. JAMA, 2012; 308: 485-492

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)

• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

– PAF clásica: diagnóstico por descripción clínica

– >100 adenomas colorrectales

– Aparición en la adolescencia: 15% 10 a, 50% 15 a

– 100% riesgo de CCR a lo largo de la vida

– Media de edad de diagnóstico de CCR: 39a

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)

• CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

– PAF atenuada-APC (PAFA): confusión con MAP

– <100 pólipos, menos manifestaciones extracolon

– Edad de aparición más tardía

– Riesgo de CCR 70% a lo largo de la vida

– Media de edad de diagnóstico de CCR 55a

Goodenberger M. J Clin Gastroenterol. 2011; 45:488-500

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)

• MANIFESTACIONES EXTRACOLÓNICAS

– Adenomas duodenales periampulares

– Riesgo acumulado 100%

– Cáncer periampular 4%

Büllow S. Gut 2004; 53: 381-6 Saurin JC. J Clin Oncol 2004; 22: 493-8

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR ASOCIADA A APC (PAF)

• MANIFESTACIONES EXTRACOLÓNICAS

– T. desmoides: fibróticos (12-15%), 11% antes PAF

– Benignas, crecimiento (80% mesenterio, 20% pared)

– Trauma, estrógenos, embarazo, genotipo

Hepatoblastoma: tumor hepático

embrionario maligo, incidencia 0.7%,

primeros 5 a, resección curativa

Carcinoma papilar tiroides: riesgo x 5

Carcinoma páncreas: riesgo x 8

Tumores vía biliar

Tumores SNC

Tumores adrenales

Osteomas mandíbula, huesos largos

Alteraciones dentarias

Quistes epidermoides, fibromas,

lipomas, quistes sebáceos

Hipertrofia epitelio pigmentario

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• GENOTIPO-FENOTIPO

1307 1900

• Mayoría mutaciones: codones 168-1580

• Hotspots: codones 1061 y 1309

• Mut codón 1309: PAF exuberante (1250-1464, R C recto x 6.2)

• Missense I1307K: 6% Ashkenazi, PAFA, RR cáncer x 1,5

• Mutaciones tras codón 1400: T. desmoides, tracto g-i sup

• Mutación 1900: Severidad t. desmoides (3´), sin pólipos

• PAFA: antes168, exón 9, tras 1580, codón 1444

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• DIAGNÓSTICO

– Diagnóstico clínico

– Estudio genético:

• Confirmación diagnóstica

• Diagnóstico diferencial con MAP

• Diagnóstico presintomático

Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• MANEJO CLÍNICO

– Seguimiento: vigilancia pólipos, otra clínica

– Manejo pólipos: prevención de cáncer

– Manejo de tumores desmoides

– Quimioprevención

Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80 Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13

Diagnóstico genético (gen

APC) del probando (afecto)

Detectada la mutación en

el gen APC

Diagnóstico genético de los

familiares en situación de riesgo

Detectada la mutación

en el gen APC

No detectada la

mutación en el gen APC

Cribaje según protocolo

Fuera programa

de cribaje PCF

No se detecta la

mutación en el gen APC

Cribaje de los familiares en situación de riesgo

según protocolo

Colonoscopia:

/2 a hasta 40 a

/3-5 a entre 40-50 a

y suspensión >50 a

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• MANEJO PÓLIPOS COLON

– Colectomía total con IRA/proctocolectomía con IPAA

• Edad

• Severidad de afectación colon y recto

• Deseos de descendencia

• Riesgo de tumores desmoides

• Genotipo-fenotipo

Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13

Morbilidad (>tránsito, <fertilidad), adenomas reservorio 42%, ileoscopia/1-2 años

Recomendable si riesgo desmoide (imposibilidad convertir IRA a IPAA)

<adenomas recto, riesgo 4-8% c recto a 10 a, genotipo, >riesgo,severidad desmoides,

rectoscopia/6 m

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• MANEJO PÓLIPOS COLON

– Momento de la cirugía: cirugía precoz

• Poliposis severa

• Poliposis túbulo-vellosa

• Displasia importante

• Pólipos > 5 mm

• Diarrea, anemia, sangrado

Guillem JG. J Clin Oncol 2006; 24: 4642-4660

Bülow S, et al. Gut 2004;53:381–386.

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• MANEJO PÓLIPOS DUODENALES

– I y II Spigelman: biopsias múltiples, vigilancia

– III: >1cm, alto º displasia, ulcerados, vellosos: resección endoscópica/transdudodenal, ablación endoscópica

• Riesgo hemorragia/perforación (planos: elevac submucosa)

• Recurrencia

• Puede retrasar cirugía (jóvenes)

Guillem JG. J Clin Oncol 2006; 24: 4642-4660 Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• MANEJO PÓLIPOS DUODENALES

– IV/recurrencia-persistencia pólipo alto º displasia: duodenectomía con preservación de páncreas, pancreático-duodenectomía con preservación de píloro

• Técnicas ablativas endoscópicas en pacientes unfit

Guillem JG. J Clin Oncol 2006; 24: 4642-4660 Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• SEGUIMIENTO TUMORES DESMOIDES

– Prueba de imagen

– Cirugía abdominal, traumatismo

– Historia familiar

– Mut tras codon 1400

– Estrógenos, embarazo

– Seguimiento tumor desmoide con TAC/RMN

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• TRATAMIENTO TUMORES DESMOIDES

– Sulindac + tamoxifeno eficaz

– QT/RT/otros ttos, en t. desmoides en progresión

– RT no recomendable en intra-abdominales

– Cirugía controvertida:

– En pared abdominal (+/-RT): valorable

– Intra-abdominal/mesentérico: < recomendable – Cirugías derivativas, menos agresivas

Vasen HF. Gut 2008; 57: 704-13

POLIPOSIS ADENOMATOSA ASOCIADA A APC (PAF)

• QUIMIOPROFILAXIS

– Sulindac reduce nº y tamaño de adenomas

– Reduce pólipos cuando aparecen en reservorio y recto tras cirugía

– No previene ni retrasa aparición de PAF

– Indicación: reducir carga de pólipos cuando aparecen tras cirugía, retrasar cirugía en casos seleccionados

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• EPIDEMIOLOGÍA Y PREVALENCIA GENERAL

– 10%-20%/30%-40% de FAP sin mutación en APC

– 0.3% CCR no seleccionados UK

– 30% de las PAFA

– Diferencias en frecuencia de MAP

• Mutaciones fundadoras en grupos étnicos

Sieber OM. N Engl J Med 2003; 348: 791-99 Markkanen E. Front Genet 2013; 4:18

Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA

– Mutaciones bialélicas en gen MUTYH

– Herencia autosómico recesiva

– Frecuencia heterocigotos MUTYH Europa: 1-1.5%

– 2.2% CCR no seleccionados, UK

– >80% mut caucásicos: variantes G382D, Y165C

Nielsen M. Gastroenterology 2009; 136: 471-476

Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA

MUTYH codifica glicosilasa “Base Excision Repair”

Sereno M. Clin Transl Oncol 2014; 16:675-679

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA

– Transversiones G:C>T:A en APC: MAP adenomas

– Transversiones G:C>T:A en KRAS: p serrados-MYH

• Vía pólipo serrado carcinogénesis CCR con MSI-L

• 20% CCR asociado a MYH es MSI-L

Sereno M. Clin Transl Oncol 2014; 16:675-679

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• BASES GENÉTICAS Y PREVALENCIA ESPECÍFICA

– 3.1% Lynch-like Syndrome: mut bialélica MUTYH

• CCR MSI-H

– > Prevalencia mut MUTYH que en CCR esporádico

– 67% t MAP: c.34G>T (p.Gly12Cys) KRAS, codón12,13

Castillejo A. European Journal of Cancer 2014; 50(13): 2241-2250

Grover S. JAMA, 2012; 308: 485-492

Balaguer F. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1/3 PORTADORES MYH: CCR SIN PÓLIPOS

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• FENOTIPO, PENETRANCIA

– Alta penetrancia, expresión variable

– Poliposis colónica aparece en los 40s y 50s

– 15-100 adenomas

– Adenomas duodeno: 20%-25% portadores bialélicos

– Rara expresión de desmoides, CHRPE, osteomas, pólipos de glándulas fúndicas gástricas

Sereno M. Clin Transl Oncol 2014; 16:675-679

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• RIESGO CCR

– E. pobl: 9268 CCR no seleccionados,5064 controles

– Estudio mutaciones prevalentes MUTYH

– Relación genotipo-fenotipo, riesgo CCR por genotipo

– Portadores bialélicos: riesgo CCR x 28 (MSS)

– Penetrancia para CCR incompleta a los 60 a

– Portadores monoalélicos, riesgo CCR: OR 1.07

Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80

Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80

Lubbe SJ. J Clin Oncol 2009; 27: 3975-80

CCR portadores monoalélicos MUTYH

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• RIESGO CÁNCER EXTRACOLÓNICO

– Tendencia a > riesgo ca mama y ca endometrio

– 4% riesgo a lo largo de la vida de cáncer duodeno

– Riesgo significativo c ovario, vejiga, piel (Muir-Torre)

– Polimorfismo rs3219472 homocigosis:>riesgo colangiocarcinoma

– Descripción cáncer de yeyuno, desmoides

Vogt S. Gastroenterology 2009; 137: 85

You SH. Mol Med Rep. 2012; 8:14

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• GENOTIPO-FENOTIPO

– Y179C homocigosis:

• Fenotipo más severo

• > riesgo absoluto CCR

• Edad más joven de aparición

– Y179C heterocigosis:

• ¿>riesgo CCR?

Balaguer F. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007; 5: 379-87

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• DIAGNÓSTICO

– Fenotipo no diagnóstico: gran simulador

CCR

esporádico

MSS

PAFA MAP LLS- MSI

MSS

PAF

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• DIAGNÓSTICO

– ¿Criterios clínicos?

• ¿10-100? pólipos adenomatosos, patrón herencia recesivo

• PAFA sin mutación APC

• ¿LLS?

• ¿CCR MSS aparición a edad joven?

– Validación tablas predicción probabilidad mutación

– Validación marcadores moleculares KRAS c.34G>T

• En CCR y adenomas no seleccionados x nº ni hª familiar

• En LLS

LLS TUMOR

SIN MET-MLH1

¿CCR ESPORÁDICO?

¿CCR MSI-L ESPORÁDICO?

¿ADENOMA –SERRADO-

ESPORÁDICO?

¿¿CCR MSS EDAD JOVEN??

Castillejo A. European Journal of Cancer 2014; 50(13): 2241-2250

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAP)

• DIAGNÓSTICO PRESINTOMÁTICO

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAF)

• MANEJO CLÍNICO

– Seguimiento: vigilancia pólipos, otra clínica: = PAFA

• Régimen endoscopias para toda la familia si no mutación y no dx presintomático, sin límite edad superior

– Manejo pólipos: prevención de cáncer

– Manejo de tumores desmoides

Balmaña J. Annals of Oncology 2013,;24(6): vi73-vi80

POLIPOSIS ASOCIADA A MUTYH (MAF)

• MANEJO CLÍNICO

– Manejo pólipos: prevención cáncer

• Pólipos colónicos: polipectomía endoscópica, más raro llegar a cirugía

• Pólipos duodenales: igual que en PAF

– Manejo de tumores desmoides: igual que en PAF

CONCLUSIONES

• Comprensión bases genéticas y moleculares

• Reconocimiento características clínicas

• Importancia de los riesgos de cáncer

• Prevención del riesgo de cáncer

• Especialización: adecuado manejo clínico

GRACIAS