Rituximab en Autoinmunidad

Juan Camilo Sarmiento-Monroy, MD, Esp.Asistente de Investigación

Centro de Estudio de Enfermedades AutoinmunesHospital Universitario Mayor

Universidad del Rosario28-Mayo-2013

AgendaAgenda1. Tautología Autoinmune.2. Tratamiento EAI.3. Terapia Biológica.4. Depleción de LB.5. RTX F/k – F/d.6. Perfil de Seguridad.7. RTX en Autoinmunidad.8. Lupus Eritematoso Sistémico.9. Artritis Reumatoide.10. Perspectivas.

Enfermedades AutoinmunesEnfermedades Autoinmunes

Origen común de las Enfermedades AutoinmunesConceptos

Variantes Comunes/

Múltiples Enfermedades

Anaya JM et al. Expert Rev Clin Immunol 2007;3:623-35Castiblanco J, Anaya JM. Ann NY Acad Sci 2007;1109:1-8

1. Preponderancia femenina 2. Signos y síntomas compartidos (subfenotipos)3. Poliautoinmunidad4. Agregación 5. Severidad en función de la edad de inicio 6. Factores genéticos comunes7. Agentes medioambientales similares8. Influencia de la ancestría en el curso clínico9. Fisiopatología similar 10. Tratamiento similar

Mecanismos comunes de las enfermedades autoinmunesMecanismos comunes de las enfermedades autoinmunes

La Tautología AutoinmuneLa Tautología Autoinmune

Anaya et al. Autoimmune Dis 2012Rojas-Villarraga et al. Autoimmune Dis 2012

Tratamiento farmacológico en EAITratamiento farmacológico en EAI

MTXRTX

1960 1988 1995 1998

Combi-nación

Terapia BiológicaTerapia Biológica

2006+

AbataceptRituximabTocilizumab

Infliximab Etanercept Anakinra Adalimumab

CertolizumabGolimumab

2010+

“PequeñasMoléculas“

GC

1948

Marco HistóricoMarco Histórico

1975

mAbs

1971

AINESCYC

DPCAIGIV

Terapia BiológicaTerapia Biológica• Mejor conocimiento de los mecanismos

patogénicos implicados.• Identificación de nuevas dianas

terapéuticas.

• Intervención terapéutica específica en puntos concretos de las vías patogénicas.

• Mejoría de eficacia y seguridad de los tratamientos actuales.

Estructuras mAbsEstructuras mAbs

NomenclaturaNomenclatura

RituximabInfliximabTocilizumabCertolizumabAdalimumabGolimumabEtanercept

• Eficientes CPA• Regulan función de LT autorreactivos• Influyen sobre otras CPA• Producen diversas citocinas• Producción de auto-Ac

• Depleción mediante 2 vías1. mAbs contra moléculas de superficie

(anti-CD20/22)2. Inhibición factores de supervivencia

(anti-BLyS/APRIL)

Chugh PK. Eur J Interrn Med 23 (2012) 212-218

Depleción de LBDepleción de LB

Nagafuchi S. Microbiol Immunol. 2010 Aug;54(8):487-90.Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.

Maduración de LBMaduración de LB

CD20•Glicoproteína TM, 35 kDa.•Superficie celular LB humanos.•Regulación activación y proliferación de LB.

Cheson BD et al. N Engl J Med. 2008 Aug 7;359(6):613-26.Maloney DG. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):2008-16.

Blancos TerapéuticosBlancos Terapéuticos

Estructura• Anticuerpo monoclonal

quimérico.• Región constante kappa de

IgG1 humana.• Región variable de origen

murino.• 1,328 AA, 145 kDa.

La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561Maloney DG. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):2008-16.

RituximabRituximab

• Formas farmacéuticas Ampollas 500mg/50 mL, 100mg/10mL

• Dosis/Protocolo de Infusión 375mg/m2 QW, 0-1-2-3. 1gr Q2W, 0-1, luego según criterio (6-9-12m). 100mg QW, 4Q. Premedicación: Difenhidramina Cáp. 50mg QD VO, ACTM 1gr TID el

día de la infusión, MTP 80mg IV/100cc SSN 30min antes. RTX: diluirlo en SSN para aplicar con bomba de infusión. Velocidad inicial de 50 mg/h, después de los primeros 30 minutos se

puede aumentar en intervalos de 50 mg/h cada 30 minutos, y continuar 100mg/h hasta terminar la infusión.

Monitorización estricta SV.

RTX – F/kRTX – F/k

La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561

• Depleción rápida número de LB:1. Inducción de apoptosis (lisis directa)2. Activación de Complemento (MAC)3. Citotoxicidad mediada por Ac (efectoras)

• Bloquea diferenciación hacia célula plasmática.• Disminución producción auto-Ac.• Depleción de LB por compartimentos.• Repoblación LB.

La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561

RTX - F/dRTX - F/d

CD20

Maloney DG. N Engl J Med. 2012 May 24;366(21):2008-16.Cheson BD et al. N Engl J Med. 2008 Aug 7;359(6):613-26.

Mon, Mo, NKProteasas, ROSCitoquinas

Sanz I. Nat Rev Rheumatol. 2010 Jun;6(6):326-37.

RTXRTX

Nagafuchi S. Microbiol Immunol. 2010 Aug;54(8):487-90.

RTXRTX

RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad

RAM• Reacciones a infusión (30-50*%), Anafilaxia poco frecuente

⌐ Síndrome de liberación de citocinas⌐ Detener infusión, medidas de soporte⌐ Considerar reiniciar infusión, disminuir velocidad

• Neutropenia (3-27*%), >4W• Trombocitopenia• HACA (8-9%)• Arritmias, SCA• Insuficiencia Renal*• Reacciones mucocutáneas (SSJ*)

Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad

RAM• Infecciones severas (5-10%)• Hipogammaglobulinemia (IGIV)• LEMP fatal (JCV) • VHB, falla hepática fulminante• CMV, VZV, VHS, otros• Respuesta Vacunación

Cooper N, et al. Br J Haematol. 2010 Apr;149(1):3-13

RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad

Precauciones• ICC I/II• VHB, VIH/SIDA• Neutropenia• Hipogammaglobulinemia (niveles Ig)

Contraindicaciones• Antecedente HPS a RTX/Proteínas murinas• ICC III/IV• Infecciones activas/sepsis• No se conoce perfil de seguridad durante el embarazo

Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad

EFECTOS ADVERSOS SEVEROS DEL RITUXIMAB EN PACIENTES CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES Anaya JM, Rojas-Villarraga A, Calle F, González LA, Zapata AL, Pineda-Tamayo R. Clínica Universitaria Bolivariana, Corporación para Investigaciones Biológicas, Medellín, Colombia; Universidad del Rosario, Bogotá, Colombia.

Objetivo: Describir los EAS, que motivaron la suspensión definitiva del Rituximab en 50 pacientes con EAI.Intervenciones: Ciclo de RTX 500 mg IV QW, por 4W.Resultados: 7 con EAS (14%) (LES=5, SS=2) presentaron vasculitis cutánea (n=5), miocarditis (n=1) e HTA (n=1). En 5, el EAS ocurrió en el primer ciclo.Conclusiones: Los EAS del Rituximab son secundarios a hipersensibilidad.

Acta Médica Colombiana. Resúmenes. XIX Congreso Colombiano de Medicina Interna. 31 (3); Sup. Julio-Sep.;2006; p 381.

RTX – Perfil de SeguridadRTX – Perfil de Seguridad

http://www.riesgodefractura.com/web/index/eventos adversos

Eventos adversos durante la administración intravenosa de Infliximab, Abatacept y Rituximab para el tratamiento de enfermedades reumáticas. Experiencia de un centro de referencia Jáuregui E, Cortes JC. Riesgo de fractura S.A.-CAYRE IPS. Bogotá-Colombia

Objetivo: descripción de la frecuencia y características de las RAM presentadas durante la infusión IV de TB (2007-2009).Antecedentes: reacciones durante la infusión (RDI: 37% y 17%) con RTX.Resultados: 2,166 infusiones, 8% de RTX (174), RDI IFX 5%-ABA 0.2%-RTX 9%.Conclusiones: en general las RDI en nuestro centro son inferiores en comparación a lo descrito en la literatura, la mayoría de ellas son leves y muy pocas son moderadas, todas fácilmente manejables.

• Lupus Eritematoso Sistémico• Artritis Reumatoide• Vasculitis asociadas a ANCAs• Citopenias autoinmunes• Miopatías Inflamatorias Idiopáticas• Miastenia Gravis – Esclerosis Múltiple• Síndrome de Sjögren• Síndrome Antifosfolípido…

RTX en AutoinmunidadRTX en Autoinmunidad

Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43patients with systemic autoimmune diseases? J-E Gottenberg • L Guillevin • O Lambotte • B Combe • Y Allanore • A CantagrelO Lortholary • C Masson • B Moura • P Remy • T Thomas • J-M Anaya • X MarietteService de Rhumatologie, Hoˆpital de Biceˆtre, Le Kremlin Biceˆtre, France (2005).

• Evaluar la tolerancia y efectividad de RTX en pacientes con EAI (n = 43).• 13 SLE, 14 RA, 6 SS, 5 SV, 5 otras EAI; Seguimiento 8.3 meses.• Linfoma, 2 RA, 2 SS; 39 subfenotipos refractarios.• Eficacia 30 (70%), 11 RA, 9 SLE, 5 SS, 2 SV, 2 SAS, 1 Sarcoidosis.• RAM 10 pacientes, suspensión de tratamiento en 6.• Efecto ahorrador de esteroide (9.5mg QD).• 7 pacientes remisión promedio 8.1 meses.• 3 pacientes fallecieron por EAI refractaria.• Demostró buena tolerancia y adecuada eficacia clínica a corto plazo, con

marcada reducción en glucocorticoides.

Should Rituximab be Considered as the First-Choice Treatment for Severe Autoimmune Rheumatic Diseases? Claudio Galarza • Diana Valencia • Gabriel J. Tobón Luis Zurita • Rubén D. Mantilla • Ricardo Pineda-TamayoAdriana Rojas-Villarraga • Juan C. Rueda • Juan-Manuel AnayaUnidad de Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes (UNERA), Corporación para Investigaciones Biológicas (CIB), Medellín, Colombia.Clínica de Artritis y Rehabilitación, Bogotá, Colombia. School of Medicine, Universidad del Rosario (UR), Bogotá, Colombia (2008).

• Evaluar la tolerancia y eficacia de RTX en pacientes con EAI (n = 74).• 43 SLE, 21 RA, 8 SS, 2 TA; Seguimiento 12 ± 7.8 meses.• Casos refractarios a tto convencional, ineficacia/intolerancia.• Eficacia: DAS-28, SLEDAI, manifestaciones clínicas específicas.• Bien tolerado en 66 (89%); Eficacia 58/66 (87%).• EAS: 8 pacientes (SLE=3, SS=3, RA=2), suspension de tratamiento.• En el 50% efecto ahorrador de esteroide,• Primera línea en manejo de subfenotipos severos de EAI.

Lupus Eritematoso Lupus Eritematoso SistémicoSistémico

RTX en Autoinmunidad

Factores genéticos

Factores epigenéticos

Alteraciones Inmunológicas

Lupus-like Fenotipo definido

SubfenotiposHeterogeneidad clínica

Sustancias químicas, silicona, infecciones, vacunas, LUV, ACO.

Perfil Hormonal favorable.

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012, in press.

Patogénesis en LESPatogénesis en LES

Heterogeneidad clínicaSubfenotipos

Tratamiento convencionalGC, ASA, AINEs, IECA, ARA II

Antimaláricos (CQ, HCQ)Inmunomoduladores

(AZA, MMF, CFM, MTX, CysA)

Terapia Biológica(RTX, Belimumab, IGIV)

» Perspectivas «Antioxidantes (NAC),

inhibidores de la PDE-4 (Apremilast), antagonistas

receptor NMDA (Memantina), inmunosupresores (Tracolimus,

Sirolimus), inhibidores TLR, inmunomoduladores

(Laquinimod), inhibidores del proteosoma (Bortezomib), Vitamina D, DHEA-S, otros.

• Efecto inmunosupresor indiscriminado.

• Estrecho margen terapéutico.

• RAM graves e infecciones oportunistas.

• Fracaso control adecuado de la enfermedad, brotes frecuentes.

Sifuentes-Giraldo, et al. Reumatol Clin. 2012

Dianas TerapéuticasDianas Terapéuticas

Depleción de células B

Señales de coestimulación

Tolerágenos

Otros

Rahman et al. N Engl J Med. 2008; 358:929-939

Bloqueo Citocinas

RTX en LESRTX en LES

Looney et al., Mod Rheumatol 2011 20:1-10

Indicaciones / Usos “off-label”• Pacientes con LES refractario• Compromiso articular• Citopenias autoinmunes• Nefritis Lúpica• + SOC

EXPLORER• 257 pacientes con LES no renal/neurológico.• Actividad M-S; + SOC.• RTX 1gr IV 0-15d.• Objetivo: valorar respuesta completa o parcial sobre la base

de la puntuación BILAG y la ausencia de brotes.• No se logró demostrar diferencia respecto del grupo placebo• Mejor respuesta en AA e Hispanos (33.8% - 15.7%; p = 0.04).• Importante descenso en niveles de anti-dsDNA y mejoría de

la hipocomplementemia.

Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60

RTX en LESRTX en LES

LUNAR• 72 pacientes con NL tipo III y IV; + SOC.• RTX 1gr IV 0-15d.• Objetivo: valorar las respuestas renales completas y

parciales a la semana 52 de tratamiento.• No se encontró diferencia estadística respecto del grupo

placebo.• Mejores respuestas y mayor normalización de anti-

dsDNA y complemento en AA e Hispanos.

Murdaca et al., Autom Rev 11 (2011) 56-60Bezalel, et al. IMAJ 2012; 14: 508-514

RTX en LESRTX en LES

EXPLORER/LUNAR• Contraste con múltiples estudios abiertos que encontraron

mejoría con el RTX y respuesta renal.• Mejoría clínica 60-80%, depleción transitoria de LB.• Controversia y minucioso análisis metodologías empleadas.• Dosis de GC e inmunosupresores.• Estudios demasiado cortos (eficacia RTX medio/largo plazo?).• Inclusión de pacientes con subfenotipos muy severos.• BILAG, índice muy exigente para valorar respuesta.

La Cava A. Expert Opin Biol Ther. 2010 ; 10 (11): 1555-1561

RTX en LESRTX en LES

Artritis ReumatoideArtritis ReumatoideRTX en

Autoinmunidad

Clinical diagnosisof RA

Achieve targetwithin 6 months

Failure phase I:go to phase II No Yes Continue

Start MTX or combinationof csDMARDS

Combine withshort-term low dose of GC

Start LEF or SSZ aloneor in combination

Phase I

No contraindication for MTX Contraindication for MTX

±±

2013 EULAR Recommendations2013 EULAR Recommendations

Phase II

Failure or lack ofefficacy and/or

toxicity in phase I

Achieve targetwithin 6 months

Failure phase II:go to phase III

No

Yes Continue

Add a biological agentTNF-inhibitor orABA or TCZ or

(RTX undercertain conditions)

Phase II

Prognostically unfavourablefactors present

Prognostically unfavourablefactors absent

Achieve targetwithin 6 monthsNo

such as RF/ACPA, esp. at high levels;very high disease activity;

early joint damage

Change to a secondcsDMARD strategy:

LEF, SSZ,MTX alone or in combination

(ideally with additionof GC as above)

Phase III

2013 EULAR Recommendations2013 EULAR Recommendations

Continue

Change the biological treatment:Replace any first biological drug

by any other biological drug

Phase III

Other bDMARD + csDMARD

No

Achieve targetwithin 6 months Yes

Abatacept orRituximab orSecond TNF-blocking drug orTocilizumab

2013 EULAR Recommendations2013 EULAR Recommendations

Other bDMARD + csDMARD

Failure or lack ofefficacy and/or

toxicity in phase IISwitch to TOF

(±csDMARD)(after at least 1 bDMARD)

Achieve targetwithin 6 months

RTX en ARRTX en AR

Edwards JCW, et al. N Engl J Med 2004; 350:2572-2581

RTX en ARRTX en AR

Edwards JCW, et al. N Engl J Med 2004; 350:2572-2581

RTX en ARRTX en AR

REFLEX (Randomized evaluation of long-term efficacy of rituximab)

Cohen SB et al, Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2793-806.

RTX en ARRTX en AR

Cohen SB et al, Arthritis Rheum. 2006 Sep;54(9):2793-806.

INVIMA• Aprobación para Artritis Reumatoide.• Usos “off-label”.• Reportes de RAM.• Alto costo.

ConclusionesConclusiones ¿Cuándo, a Quién y Cómo? ¿Cuándo, a Quién y Cómo?

1. Mecanismos comunes de las EAI.2. Importancia respuesta humoral en EAI sistémicas.3. Múltiples dianas terapéuticas.4. Importante morbimortalidad pese a tratamiento.5. Casos refractarios a manejo convencional.6. Perfil de Seguridad.7. Subfenotipos en Autoinmunidad.8. Heterogeneidad de estudios.9. Industria farmacéutica.10. Medicina Personalizada.

PerspectivasPerspectivas• Nuevos blancos terapéuticos.• Perfil de seguridad a largo plazo.• Terapia biológica dual.• Individualización de tratamiento según Subfenotipos.• Ensayos clínicos en curso.

Gracias!