Principios de citogenética clínica

Capítulo 5

Genética en MedicinaThompson & Thompson 7ª Edición

MD. Sebastián López Chiriboga

La citogenética clínica consiste en el estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia

Hace mas de 50 años sabemos que cambios microscópicamente visibles en el número o la estructura pueden producir trastornos clínicos

Trastornos cromosómicos

Fue la primera de las ciencias en ofrecer una perspectiva de la genética médica

Actualmente el análisis cromosómico es un procedimiento de importancia creciente en numerosas áreas de la medicina clínica

Los trastornos cromosómicos constituyen una entidad propia dentro de las enfermedades génicas

Gran proporción del conjunto de problemas reproductivos, malformaciones congénitas, retraso mental, patogenia del cáncer

Las anomalías cromosómicas específicas son responsables de cientos de síndromes identificables

En conjunto son mas frecuentes que todos los trastornos monogénicos mendelianos juntos

1% de nacidos vivos

2% de las gestaciones en mujeres >35años Aproximadamente 50% de abortos

espontáneos del I trimestre

INTRODUCCIÓN A LA CITOGENÉTICA

En los caps 2-3 se introdujo la estructura y organización general de los cromosomas , así como su composición molecular y genómica

El cariotipo citológico está siendo complementado por el cariotipado molecular

Técnicas genómicas para evaluar la integridad y

características del cariotipo

Es un área de evolución rápida y cada vez son mayores los niveles de resolución, sensibilidad y facilidad de análisis

Indicaciones clínicas para el análisis

cromosómico

Problemas de crecimiento, retraso del desarrollo, dismorfología facial

Malformaciones múltiples

Retraso mental

A menos que ya exista un diagnóstico definitivo debería realizarse análisis cromosómico

Problemas en el crecimiento y desarrollo tempranos

La incidencia de anomalías cromosómicas es mucho mayor entre los nacidos muertos (10%)

Es elevada en los niños que mueren en el período neonatal (10%)

Es necesario analizar para identificar la causa

El cariotipo es esencial para un consejo genético adecuado

Nacidos muertos y muerte neonatal

Amenorrea

Parejas con antecedentes de infertilidad o aborto recurrente

3-6% de los casos de infertilidad o de dos o más abortos uno de los miembros sufre una anomalía cromosómica

Problemas de fertilidad

Antecedentes familiares

Tumores

Embarazo en una mujer de edad avanzada

Aunque son idóneos para el análisis clínico rápido , los cultivos celulares preparados de sangre periférica duran poco (3-4 días)

Hay tejidos que se mantienen en cultivo a largo plazo

Biopsia de piel, puede proporcionar fibroblastos

Linfocitos-células linfoblastoides

Identificación de los cromosomas

Los 24 tipos de cromosomas se pueden identificar a nivel citológico mediante diversas técnicas de tinción

Tinción Giemsa (bandas G) es el más común de los utilizados en laboratorios clínicos

Bandas Q tinción con mostaza de Quinacrina (bandas brillantes y oscuras)

Bandas Q brillantes=Bandas Q oscuras

Esquema de patrones de bandas G

Bandas Q

La técnica de bandas Q es útil para detectar variantes ocasionales de la morfología o tinción de los cromosomas (heteromorfismos)

Bandas C (Heterocromatina constitutiva) sirven también para detectar heteromorfismos

Bandas R : Especialmente útil para regiones que se tiñen mal con bandas G o Q

Bandas R

Aceptado internacionalmente y sirve para identificar los cromosomas humanos teñidos con cualquier procedimiento

Cuando se usa este sistema de numeración pueden describirse de forma precisa y sin ambigüedad la localización de cualquier banda concreta

Sistema de clasificación de los cromosomas

Metacéntricos: El centrómero más o menos central y los brazos de longitud más o menos similar: 1,3, 19,20.

Submetacéntricos: con el centrómero desplazado hacia un lado y brazos de longitud desigual

Acrocéntricos: con el centrómero cerca de un extremo:13,14,15,21y22

Según la posición del centrómero

Los cromosomas acrocéntricos poseen pequeñas masas de cromatina denominadas satélites

Contienen cientos de copias de genes que codifican RNA ribosómico, así como secuencias repetitivas

Cromosomas acrocéntricos

Cromosomas acrocéntricos

Bandas C: Tiñe específicamente la región centromérica de cada cromosoma y otras regiones que contienen : heterocromatina constitutiva

Secciones 1q,9q y 16q adyacentes al centrómero y parte distal de Yq

Técnicas citológicas especiales

Se obtienen con técnicas de bandeo G o R

Especialmente útiles cuando se sospecha una pequeña anomalía estructural

En prometafase:550-850 bandas -Metafase: 450 bandas

Incremento de la precisión diagnóstica

Bandas de alta resolución-bandas prometafase

Cromosoma X en diferentes fases

Lugares que no se tiñen y que ocasionalmente se observan en determinadas localizaciones de varios cromosomas

Exponer a las céluloas a condiciones de crecimiento o químicas que alteran o inhiben la síntesis de DNA

Cerca del extremo Xq en hombres que sufren una forma específica bastante común de retraso mental

Repetición CGG en el gen FMR1

Sitios frágiles

Hibridación in situ fluorescente

Para examinar la presencia o ausencia de una determinada secuencia de DNA

Esta técnica confluencia los enfoques genómico y citogenético, ha aumentado de manera sustancial el rango y precisión de los análisis cromosómicos sistemáticos

Se pueden usar sondas específicas de DNA para determinar reordenamientos o anomalías numéricas

Hibridación in situ fluorescente

Pueden prepararse sondas de genes o locus e incluso de cromosomas enteros

Las sondas de DNA satélite, de la familia de satélites α de las repeticiones centroméricas sin útiles para determinar el número de copias de un cromosoma

Hibridación con sonda α satélite centromérica para el cromosoma 8

SKY-FISH

Análisis cromosómico y genómico mediante

micromatrices (microarrays)

Hibridación Genómica Comparativa (HGC)

Gran sensibilidad y resolución

Determinan el número relativo de copias de secuencias de DNA

Revelar la existencia de variantes, polimorfismos o variantes del número de copias

Significado clínico incierto, presenta dificultades diagnósticas en la identificación de un genotipo “normal”

Análisis mediante HGC

ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Pueden ser numéricas, o estructurales

Pueden afectar a uno o mas autosomas o cromosomas sexuales o a ambos

El impacto clínico y social es enorme

El tipo mas frecuente de anomalía cromosómica con repercusión clínica es la aneuploidía

Un número de cromosomas anormal debido a un cromosoma extra o ausente, que siempre se asocia con deficiencia del

desarrollo físico, mental o ambos

Aneuplodía

Las anomalías cromosómicas se describen utilizando una serie de abreviaturas y una nomenclatura estandarizada

Indican la naturaleza de la alteración

Indica los métodos de análisis realizados para detectarlas(FISH-Micromatrices)

Nomenclatura

Un complemento cromosómico con un número de cromosomas que no sea 46 se dice es: HETEROPLOIDE

Un múltiplo exacto del número haploide de cromosomas (n) se dice que es : EUPLOIDE

Cualquier otro número es: ANEUPLOIDE

Anomalías en el número de cromosomas

Triploidía y Tetraploidía

En ocasiones se observa en muestras clínicas material con complemento cromosómico euploide

Triploide (3n) y tetraploide (4n)

Se han observado en fetos, pero el pronóstico es pobre

Se observa triploidía en 1-3% de fecundaciones, la mayor parte resultado de una fecundación con dos espermatozoides

Una cierta proporción de casos se debe a fallos en las divisiones meióticas

Producen un óvulo o un espermatozoide diploide

La expresión fenotípica de un cariotipo triploide depende de la fuente del conjunto cromosómico extra

Los triploides con un conjunto extra de cromosomas paternos tienen anomalías de la placenta y se clasifican como : molas hidatidiformes parciales

Los que tienen un conjunto extra de cromosomas maternos son abortados precozmente

Los tetraploides son siempre 92XXXX o 92XXYY lo que sugiere un fallo en la finalización de una división temprana del cigoto

ANEUPLOIDÍA

ES EL TRASTORNO CROMOSÓMICO HUMANO MAS COMÚN

Y EL DE MAYOR IMPORTANCIA CLÍNICA

TIENE LUGAR EN AL MENOS 5% de todas las gestaciones reconocidas

La mayoría de los pacientes aneuploides presenta una trisomía

Con menos frecuencia una monosomía

Puede producirse una trisomía de cualquier parte del genoma

La trisomía de todo un cromosoma suele ser incompatible con la vida

La trisomía mas frecuente en nacidos vivos es, con mucho, la trisomía 21 (cariotipo 47,XX o XY +21) 95% de casos

Trisomía 13, trisomía 18

La monosomía de todo un cromosoma es casi siempre letal

Una importante excepción es la monosomía del cromosoma X

Produce el síndrome de Turner

Las causas no se conocen bien

El mecanismo implicado con mayor frecuencia es la no disyunción

Fallo en la separación de un par de cromosomas durante una de las dos divisiones meióticas, habitualmente en la meiosis I

Las consecuencias de la no disyunción durante la meiosis I o la meiosis II son diferentes

Miembros paterno y materno del par cromosómico

Si el error se produce durante la meiosis I el gameto con 24 cromosomas contiene los miembros paterno y materno del par cromosómico

Las consecuencias de la no disyunción durante la meiosis I o la meiosis II son diferentes

En sentido estricto se refiere sólo al centrómero

Si el error se produce durante la meiosis II el gameto con el cromosoma extra contiene ambas copias del cromosoma paterno o ambas del materno

La tendencia de un par cromosómico a la no disyunción se ha asociado con alteraciones de la frecuencia o del lugar de recombinaciones en meiosis I

Un par cromosómico con pocas recombinaciones o con recombinaciones demasiado cercanas al centrómero o telómero puede ser mas suceptible a la no disyunción

Otro mecanismo implica separación prematura de las cromátidas hermanas en meiosis I en lugar de meiosis II

Si esto ocurre las cromátidas separadas pueden segregar por azar a un óvulo o a un corpúsculo polar produciendo un gameto desequilibrado

Se han observado formas más complicadas de aneuplodía múltiple

En ocasiones un gameto es portador de un representante extra de más de un cromosoma

No disyunción en dos divisiones meióticas sucesivas o por azar en ambos gametos

Originando cigotos con número de cromosomas extremadamente raro

FISH de espermatozoides humanos

Se puede producir no disyunción en una división mitótica tras la formación del cigoto

Si ocurre en una etapa temprana puede dar lugar a un mosaicismo clínicamente significativo

En algunas líneas celulares de tumores malignos y en algunos cultivos celulares, la no disyunción puede ocasionar cariotipos extremadamente anormales

FISH prenatal (cromosomas 13,18,21,X , Y)

ANOMALÍAS DE LA ESTRUCTURA DE LOS

CROMOSOMAS

Las reordenaciones estructurales se producen como consecuencia de roturas

cromosómicas seguidas de reconstitución en una combinación anómala

Se pueden producir muchos tipos de reordenaciones que , en conjunto son menos frecuentes que las aneuploidías

Las anomalías estructurales afectan a uno de cada 375 nacidos vivos

El intercambio de material cromosómico se produce de forma espontánea con baja frecuencia

El intercambio puede ser inducido por agentes clastogénicos

Al igual que las anomalías numéricas, estas pueden presentarse en todas las células de una persona o en forma de mosaico

Las reordenaciones estructurales se denominan equilibradas si se mantiene el complemento cromosómico normal

Se denominan desequilibradas si existe pérdida o ganancia de material

Algunas reordenaciones son estables, capaces de pasar por las divisiones mitóticas

Para ser estable un cromosoma reordenado necesita:

Contener elementos estructurales normales:◦ Un centrómero funcional y dos telómeros

Reordenamientos estructurales de los cromosomas

El fenotipo de estos reordenamientos suele ser anormal debido a la existencia de: deleciones, duplicaciones o ambas

La duplicación de parte de un cromosoma, origina una trisomía parcial

Una deleción de una parte, provoca una monosomía parcial

Reordenamientos desequilibrados

La existencia de deleciones o duplicaciones que conllevan el desequilibrio de unos pocos millones de pb se puede detectar mediante técnicas de bandeo cromosómico convencional , incluyendo cariotipado de alta resolución

Las deleciones o duplicaciones mas pequeñas requieren:

FISH o análisis de Micromatrices (microarrays)

Un tipo importante de reordenamientos desequilibrados implica cambios submicroscópicos en los telómeros de muchos cromosomas en pacientes con retraso mental idiopático

En casos de retraso mental sin causa aparente está indicado FISH, para consejo genético

Retraso mental idiopático

Suponen la pérdida de un segmento de un cromosoma, lo que origina un desequilibrio

Un portador de una deleción es monosómico para la información génica del segmento correspondiente al del homólogo normal

Las deleciones autosómicas citogenéticamente visibles 1/7000 nacidos vivos

Las submicroscópicas son mucho mas frecuentes

DELECIONES

Las consecuiencias de una deleción

“Es la incapacidad de la copia única del material genético para llevar a cabo las funciones que normalmente efectúan

las dos copias”

Haploinsuficiencia

Deleciones terminales e intersticiales

En algunos casos las deleciones son el resultado de entrecruzamiento desigual entre

homólogos o cromátides hermanas mal alineados

Las deleciones también pueden producirse por segregación anormal de una translocación o inversión equilibradas

En pacientes dismórficos y en el contexto de diagnóstico prenatal se han detectado numerosas deleciones

Han contribuido a conocer la función de los genes

Técnicas de bandeo de alta resolución como FISH pueden detectar deleciones pequeñas como para ser detectadas en cariotipos en metafase

Bandeo de alta resolución (detecta deleciones de varios millones de pares de bases)

FISH y micromatrices detectan deleciones cariotípicamente indetectables, usando sondas específicas de la región de interés

FISH paciente con Síndrome de DiGeorge

FISH con detección de deleción terminal del cromosoma 1p uso de sondas subteloméricas 1p(verde) 1q(rojo)

HGC cromosoma 1 y 7

Pueden deberse a un entrecruzamiento desigual o a segregación anormal en un portador de una translocación o inversión

Parecen menos peligrosas que las deleciones

Pocas se han estudiado en profundidad

DUPLICACIONES

Duplicación de todo o parte del cromosoma 12p

Síndrome de Pallister-Killian

Síndrome de Pallister-Killian

En ocasiones pueden verse en las preparaciones cromosómicas, unos cromosomas muy pequeños no identificados

Se denominan “marcadores”

Constituyen un elemento extra en un complemento cromosómico por otra parte normal

“cromosomas supernumerarios o cromosomas extra estructuralmente anómalos”

Cromosomas marcadores y en anillo

Suelen ser tan pequeños, que el patrón de bandas es ambiguo o inaparente

Se precisa la FISH con varias sondas para identificación

Consisten en heterocromatina centromérica

Los cromosomas marcadores más grandes contienen algún material de uno o ambos brazos de un cromosoma

La frecuencia prenatal se ha estimado en 1 en 25.000

Es difícil evaluar la importancia clínica de un marcador

El riesgo de ocasionar anomalías fetales puede ser bajo o 100%

Una curiosa subclase de cromosomas marcadores han adquirido neocentrómeros

Muchos cromosomas marcadores carecen de secuencias teloméricas identificables, por lo que es probable que se traten de pequeños anillos

Estos cromosomas se forman cuando un cromosoma sufre dos roturas y los extremos rotos se unen en estructura anular

Cromosoma en anillo

Son bastante raros, pero se han descrito para cada cromosoma humano

Si el anillo contiene centrómero, se espera que sea mitóticamente estable

Muchos anillos presentan dificultades en la mitosis, cuando las cromátidas se enredan en su intento de separarse

Cromosoma en anillo

Isocromosomas

Es un cromosoma en el que se ha perdido un brazo y el otro se ha duplicado de forma especular

Una persona con 46 cromosomas portadora de un isocromosoma tiene una sola copia del material genético de un brazo

Monosomía parcial Y tiene 3 copias del material genético del

otro brazoTrisomía parcial

ISOCROMOSOMAS

Una persona con dos homólogos normales y un isocromosoma es tetrasómica para el brazo implicado

No se ha determinado precisamente como se forma un isocromosoma pero se han descrito 2 mecanismos

a) error de división del centrómero en la meiosis II

b) un intercambio en un brazo de un cromosoma y su homólogo en la porción proximal del brazo adyacente al centrómero (dicéntricos)

El Isocromosoma más común es el del brazo largo del cromosoma X, i(Xq), en algunas mujeres con síndrome de

TURNER Se han descrito isocromosomas para varios

autosomas: i(18p) , i (12p)

Tumores sólidos y tumores hematológicos malignos

Tipo infrecuente de cromosoma anómalo Dos segmentos cromosómicos(de

cromosomas diferentes, o de dos cromátidas de un solo cromosoma) se fusionan extremo con extremo

Se pierden sus fragmentos acéntricos

Cromosomas dicéntricos

Cromosomas dicéntricos

Pueden ser mitóticamente estables si un centrómero se inactiva, o si los dos centrómeros coordinan sus movimientos (Seudodicéntricos)

Reordenamientos Equilibrados

Los reordenamientos cromosómicos no tienen efectos fenotípicos si están equilibrados

Porque está presente todo el material cromosómico, aunque organizado de forma diferente

Es importante diferenciar entre reordenamientos verdaderamente equilibrados y reordenamientos

aunque parezcan equilibrados citogenéticamente, a nivel molecular…

“Incluso cuando están verdaderamente equilibrados, pueden suponer un riesgo para la siguiente generación”

Los portadores pueden producir una elevada proporción de gametos desequilibrados

Presentan un riesgo incrementado de tener descendencia anormal con cariotipos desequilibrados

El riesgo puede variar enter el 1-20%

Una rotura puede cromosómica puede afectar un gen y producir una mutación

Inversiones

Una inversión se produce cuando un cromosoma sufre dos roturas y vuelve a reconstituirse con el segmento entre las dos roturas invertido

Paracéntricas

Pericéntricas

Inversión Paracéntrica

Inversión Pericéntrica

Una inversión pericéntrica en el cromosoma 3

Originada en una pareja de Newfoundland que se casó a principios de 1800

Es una de las pocas de las que existen suficientes datos para efectuar una estimación de la segregación

La inv(3) (p25q21) se ha comunicado desde varios centros en familias cuyos ancestros se han podido rastrear

Los portadores del cromosoma inv(3) son normales

Algunos de sus hijos tienen el fenotipo característico

Cromosoma 3 recombinante en el que existe una duplicación del segmento distal a 3q21 y una deleción del segmento distal 3p25

Se sabe que nueve individuos portadores tuvieron 53 gestaciones, y 22 afectados >40%

Síndrome de duplicación-deleción

Niño con inv(3)(p25q21)

Fenotipo de pacientes con inv(3)

Otra inversión pericéntrica asociada con un grave síndrome duplicación/deleción en descendientes recombinantes es inv(8) (p23.1q22.1)

La inversión observada con mas frecuencia en cromosomas humanos es una pequeña inversión pericéntrica del cromosoma 9

Está presente en el 1% de individuos evaluados en laboratorios de citogenética inv(9)(p11q12)

TRANSLOCACIONES

Consisten en un intercambio de segmentos entre dos cromosomas no homólogos

Existen dos tipos principales :

Traslocaciones recíprocas

Traslocaciones robertsonianas

Se produce como consecuencia de rotura de cromosomas no homólogos con intercambio recíproco de los segmentos desprendidos

Habitualmente solo dos cromosomas implicados

Como el intercambio es recíproco, el número de cromosomas no cambia

Traslocaciones recíprocas

Relativamente frecuentes 1/600 recién nacidos

Habitualmente son inocuas, sin embargo son más comunes en individuos con retraso mental y en individuos atendidos en centros para enfermos crónicos

Riesgo elevado de producir gametos desequilibrados y progenie anormal

Traslocación equilibrada entre el cromosoma 3 y el 11, t(3;11)(q12;p15.5)

Implica dos cromosomas acrocéntricos que se fusionan cerca de sus regiones centroméricas y pierden los brazos cortos

El cariotipo equilibrado resultante contiene 45 cromosomas con el cromosoma traslocado compuesto por los brazos largos de dos cromosomas

Los brazos cortos de los cinco pares de cromosomas acrocéntricos tienen múltiples copias de genes de RNA ribosómico

Traslocaciones Robertsonianas

Traslocación Robertsoniana

Se han detectado traslocaciones robertsonianas de todas las combinaciones de cromosomas acrocéntricos

La 13q14q se encuentra en una de cada 1.300 personas

Casos infrecuentes de homocigotos 13q14q, individuo con fenotipo normal y sólo 44 cromosomas

La situación clínica más significativa en este tipo de traslocaciones se da en los portadores de una traslocación robertsoniana que implica el cromosoma 21

14q 21q

Tienen un riesgo de tener un hijo con síndrome de Down por traslocación

Un tipo de traslocación no recíproca

Ocurre cuando un segmento desprendido de un cromosoma se inserta en otro cromosoma

En su orientación usual o invertido

Son raras porque requieren 3 roturas cromosómicas

Inserciones

La segregación anormal en un portador de una inserción puede producir descendencia con duplicación o deleción del segmento

Descendencia normal y portadores equilibrados

El riesgo promedio de tener un hijo anormal es hasta 50%

Inserciones

MOSAICISMO

Dos o mas complementos cromosómicos diferentes en un individuo

Puede ser numérico o estructural

Se detecta mediante cariotipado convencional, FISH y HGC

Una causa frecuente de mosaicismo es la no disyunción en una división mitótica postcigótica temprana

Un cigoto con un cromosoma 21 adicional puede perder este cromosoma extra y continuar desarrollándose como un mosaico 46/47,+21

Los efectos del mosaicismo sobre el desarrollo prenatal varían dependiendo de:

o Momento de la no disyuncióno La naturaleza de la anomalía cromosómicao De los tejidos afectados

Un problema adicional es que las proporciones de los diferentes complementos cromosómicos que se analizan pueden no reflejar las proporciones en otros tejidos

Seudomosaicismo que surge en cultivos celulares

Dificultad de interpretación en el diagnóstico prenatal

INCIDENCIA DE LAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS

Los trastornos numéricos más frecuentes son tres trisomías autosómicas

Y cuatro tipos de aneuploidías de los cromosomas sexuales: el síndrome de Turner(45,X) y síndrome de Klinefelter (47,XXY), 47 XYY, 47 XXX

La triploidía y tetraploidía se observan en un reducido porcentaje de casos, sobre todo en abortos espontáneos

La frecuencia global de anomalías cromosómicas en abortos espontáneos es al menos 40-50%

La anomalía más frecuente en los abortos es el síndrome de Turner casi 20% de abortos espontáneos

Síndrome de Turner ,menos del 1% de nacidos vivos con anomalías cromosómicas

Abortos espontáneos

El resto de anomalías de los cromosomas sexuales que son bastante frecuentes en nacidos vivos, son raras en los abortos

La trisomía 16 supone alrededor de una tercera parte de las trisomías en abortos y no se observa en nacidos vivos

EFECTOS ORIGINADOS A PARTIR DE LOS

PROGENITORES

Impronta genómica

Con respecto a algunos trastornos, la expresión del fenotipo de la enfermedad depende si el alelo mutante o cromosoma anómalo ha sido heredado del padre o de la madre

Las diferencias en la expresión génica entre los alelos heredados del padre y los heredados de la madre son el resultado de la impronta genómica

Es un proceso orginado por los cambios de la cromatina

Tiene lugar en las células germinales de los progenitores

Modificación covalente del DNA a través de la metilación de la citosina para la formación de 5-metilcitosina

Modificación o sustitución de tipos específicos de histonas

Influye en la expresión de un gen, pero no en su secuencia

Supone una forma reversible de inactivación génica

Efecto epigenético

La impronta marca ciertos genes como procedentes de la madre o del padre

Persiste hasta la vida adulta

No obstante debe ser reversible

Un alelo de origen paterno heredado por un individuo de sexo femenino debe ser convertido en su línea de células germinales para trasmitirlo adecuadamente a su descendencia

La evidencia de la impronta genómica se ha obtenido en diversos cromosomas

A través de la comparación de fenotipos de individuos que portaban la misma alteración genética con afectación del homólogo materno o paterno

Algunas regiones contienen pocos genes imprintados, otras tienen más de 1Mb

Síndromes de Prader-Willi y Angelman

El síndrome de Prader-Willi es un trastorno dismórfico relativamente frecuente

Caracterizado por : obesidad, consumo excesivo e indiscriminado de alimentos, manos y pies pequeños, estatura corta, hipogonadismo y retraso mental

En el 70% se observa una deleción citogenética

Deleción que afecta a la parte proximal del brazo largo del cromosoma 15(15q11q13)

Los genomas de estos pacientes presentan una información genética que solo procede de su madre

Se ha delecionado la parte 15q11q13 del cromsoma que tiene la información paterna

Por el contrario el 70% de pacientes que muestran únicamente la información genética derivada del padre padecen el Síndrome de ANGELMAN

Aspecto facial peculiar, baja estatura, retraso mental grave, espasticidad y convulsiones

Es muy poco frecuente

Esta circunstancia poco habitual, demuestra de manera evidente que el origen paterno o materno del material genético(en este caso cromosoma 15), puede influir profundamente en la expresión clínica de un defecto

Aproximadamente el 30% de los pacientes con Síndrome de Prader-Willi no presenta deleciones detectables por medios citogenéticos

Muestran 2 cromosomas 15 citogenéticamente normales, heredados ambos a partir de la madre

Disomía uniparental

Si en la duplicación está presente el cromosoma idéntico, la situación se denomina isodisomía

Si están presentes los dos homólogos procedentes de uno de los progenitores, se denomina heterodisomía

El 3-5% de pacientes con Síndrome de Angelman presentan disomía uniparental

Disomía uniparental

Además de la deleción cromosómica y de la disomía uniparental, algunos pocos pacientes con síndrome de Angelman y Prader-Willi parecen presentar un defecto en el centro de impronta

A consecuencia de ello, no se produce el cambio de la impronta femenina a la masculina durante la espermatogenesis o de la impronta masculina a femenina en la ovogénesis

La fecundación por un espermatozoide portador de ua impronta femenina anormal hace que el hijo presente síndrome de P-W

La fecundación de un óvulo portador de una impronta masculina anormal persistente hace que el hijo sufra síndrome de Angelman

Finalmente se ha observado que las mutaciones en la copia materna dee un gen único (el gen de la ligasa de la proteína ubiquitina E6-AP) causa el síndrome de Angelman

Muestra de forma normal impronta genómica en el sistema nervioso central

En el síndrome de P-W todavía no se han detectado mutaciones en un único gen imprintado

Otros trastornos debidos a la disomía uniparental de las

regiones con impronta genómica

Síndrome de Beckwith-Wiedemann

Se debe a un exceso de genes aportados por el padre, a una pérdida de los genes aportados por la madre o ambas posibilidades

Cromosoma 11p15

Incluye el gen del factor de crecimiento tipo insulina 2

Los niños afectados tienen:

Tamaño corporal muy grande al nacer

LENGUA muy grande Protrusión umbilical Tumores malignos en :

riñones, suprarrenales e hígado

Hipoglicemia grave

Paciente con fibrosis quística y talla corta

Dos copias del cromosoma 7 derivado de la madre

Los clínicos y asesores genéticos deben tener en cuenta el fenómeno de la impronta

Citogenética de las molas hidatidiformes y de los

teratomas ováricos

En ocasiones, en una gestación anómala, la placenta se convierte en una masa de tejido parecida a un racimo de uvas (Quiste hidatidiforme)

Una mola puede ser completa, sin feto ni placenta

Puede ser parcial, con restos de placenta y a veces un pequeño feto atrófico

Mola Incompleta

La mayoría de molas completas son diploides, con un cariotipo 46XX

Los cromosomas son todos de origen paterno

Se originan por la fecundación de un espermatozoide 23,X fecunda un óvulo sin núcleo y después se duplican los cromosomas

Alrededor de la mitad de casos de coriocarcinoma, se desarrolla a partir de molas hidatidiformes

El trastorno genético recíproco es aparente en los teratomas ováricos, tumores benignos que surgen de células 46XX que solo contienen cromosomas maternos

Por lo tanto el desarrollo fetal normal requiere aportación génica tanto materna como paterna

A diferencia de las molas completas, son triploides

2/3 de los casos, el complemento cromosómico extra es de origen paterno

El desarrollo fetal es muy anormal, pero los defectos son diferentes

Un complemento paterno extra produce abundante trofoblaso

Un complemento materno extra produce grave retraso del crecimiento embrionario

Molas parciales

Existe un tipo específico de mosaicismo cromosómico que aparece cuando el cariotipo de la placenta es un mosaico para una anomalía

Por ejemplo, la placenta puede ser 46XX/47XX+15, mientras el feto es 46XX

En ocasiones las dos copias del cromosoma que aporta la anomalía son del mismo progenitor

Una concepción trisómica, puede ser “rescatada”

Mosaicismo confinado a la placenta

En un estudio de más de 1000 concepciones se ha demostrado una contribución diferente de la no disyución materna-paterna

Madre: + del 90% de trisomía 21, 100% trisomía 16

Klinefelter(47, XXY) 50%

20-30% de los de síndrome de Turner

Estudio de los Cromosomas en la Meiosis Humana

Con FISH con sondas de cromosomas específicos se puede examinar con rapidez un gran número de espermatozoides para saber si son aneuploides

Disomía 1-1000, 1-2000

La no disyunción de los cromosomas sexuales es varias veces más frecuente

Algunos estudios han sugerido que la frecuencia de espermatozoides cromosómicamente anormales es más elevada en los hombres con infertilidad

Es importante debido a la ICSI

Estudios sugieren incremento de anomalías cromosómicas , así como defectos de impronta en gestaciones por ICSI

Los resultados de los estudios sirven para consejo genético pero deben usarse con precaución

La mitad de los espermatozoides en portadores de traslocaciones recíprocas tiene un cariotipo desequilibrado

Muy pocos de los hijos de esos ptes presentan desequilibrios cromosómicos

Visualizar los ovocitos es mas complejo

Mediante FIV se pueden evaluar con FISH

Estudios están aportando conocimientos sobre la no disyunción, frecuencia y localización de la recombinación,edad materna avanzada

Además del síndrome del X frágil, existen otros síndromes monogénicos raros con anomalías citogenética característica

Se denominan síndromes de inestabilidad cromosómica

En estos casos un estudio cromosómico, supone un elemento diagnóstico importante

Trastornos Mendelianos con efectos

Síndrome de Bloom Defecto de la DNA- Helicasa Incremento de la recombinación

somática e intercambio de cromátidas hermanas

Síndrome de Bloom

Inmunodeficiencia Inestabilidad Centromérica Facies anormal

Causado por una deficiencia de metiltransferasa necesaria para establecer y mantener patrones normales de metilación del DNA en los residuos 5-metilcitosina

Muestran asociación anómala característica de la heterocromatina del 1,9 y16

Símdrome ICF