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NUEVOS TRAZADORES PETEN ONCOLOGIA
jrgarcia@cetir.es
PRODUCCION TRAZADORES
FABRICACION
CICLOTRON
Marcaje de móleculas
Producción radionúclidos
68Ge-68Ga
GENERADORES
PROBLEMATICA GENERADORES
• LEGAL• ECONOMICA
82Rb
18F 109 min13N 10 min11C 20 min15O 2 min
TIEMPO DE VIDA MEDIA
DISTRIBUCION
18F
TRAZADOR IDEAL
POSIBILIDAD DE DISTRIBUCION
Transporte activo al interior de las célulasFosforilación enzimática
Atrapamiento intracelular
18F-FDG
MECANISMO DE ACCION
CELULAS TUMORALES
Aumento del metabolismo de la glucosaElevada captación 18F-FDG
INDICACIONES
FARMACOPEA
http://www.semnim.es/media/doc_semnim/PLANIFICACION_RT_SEMNIM_SEO_R.pdf
TIPOS TUMORALES CON BAJA AFINIDAD POR LA FDG
• Ca. próstata• Tumores neuroendocrinos• Tumores hepáticos• Ca lobulillar de mama• Ca bronquioloalveolar
AREAS CON ACTIVIDAD FISIOLOGICA FDG
• Cerebro• Riñones • Vejiga urinaria
TRAZADOR NO ESPECIFICO ONCOLOGICO
• Procesos inflamatorios / infecciosos
LIMITACIONES
Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios
REGULACION
BOE‐A‐2009‐12002 Núm. 174 Lunes 20 de julio de 2009 Sec. I. Pág. 60911
CETIRhttp://www.semn.es
USO COMPASIVO
MARCAJE DE DIFERENTES PROCESOS
NUEVOS TRAZADORES PETUTILIDAD CLINICA TRAZADORES
68Ga-DOTA
18Fluoruro Metástasis óseas
Tumores neuroendocrinos
ALTERNATIVA TRAZADORES SPECT
11C /18F-Colina
11C-Metionina
Cáncer de próstata
Tumores cerebrales
ALTERNATIVA PET 18F-FDG
18F-Timidina
18F-FMISO
RESPUESTA A LA TERAPIA
Proliferación
Hipoxia
CAPTACION POR LOS CRISTALES DE HIDROXIAPATITA
Para la formación del mineral de fluoroapatita
INDICADOR DEL METABOLISMO OSTEOBLASTICO
18F-FLUORURO
MECANISMO DE ACCION
GAMMAGRAFIA OSEA vs 18F-FLUORURO PET/TC
IMAGEN HIBRIDA
El TC de baja dosis, para atenuación,sirve para precisar localización y
caracterizar las lesiones degenerativas vs metastásicas
• Mayor resolución espacial del PET• Aclaramiento plasmático rápido• Menor tiempo hasta la adquisición• Menor tiempo de vida media y decay• Menor dosis de radiación• Imagenes tomográficas de cuerpo completo
¿ PORQUE ?
INDICACIONES CLINICAS
COSTE
LIMITACIONES
• Producto de ciclotron• Camaras PET/TC
68Ga-DOTATOC
Antagonistas SSTr2, SSTr4 y SSTr5
TRATAMIENTO
Marcaje de analogos/antagonistas somatostatinaen pacientes no operables
111In-DTPA-OCTREOTIDE
Agonista sst2
MARCAJE DE RECEPTORES SOMATOSTATINA (SST)
68Ga-DOTA
MECANISMO DE ACCION
AFINIDAD VARIABLE DE LA FDG EN TUMORES NEUROENDOCRINOS
¿ PORQUE ?
TUMOR CARCINOIDE GASTROINTESTINAL
FDG Sin captaciones
DOTATOC Lesiones hepáticas
• Mayor número de sitios de fijación
• Mayor resolución espacial sistema PET
TNE EXPRESAN VARIABILIDAD DE SUBTIPOS DE STT
¿ PORQUE ?
11In-Octreoscan vs 68Ga-DOTA
¿ PORQUE ?
68Ga-DOTA vs 18F-DOPA
• LOCALIZACION DEL TUMOR PRIMARIO
• Pacientes con metastásis, la mayoría hepáticas• Pacientes con clínica y bioquímica de TNE
• ESTADIFICACION PRE-QUIRURGICA
• RE-ESTADIFICACION
• SEGUIMIENTO
• RESPUESTA TERAPEUTICA
INDICACIONES CLINICAS
CONSTITUYENTE DE LAS MEMBRANAS CELULARES
Entrada en las celulas, fosforilizacion,retención como componente de las membranas celulares
MECANISMO DE ACCION
CELULAS TUMORALES
Mayor rapidez en la biosíntesis de las membranas
11C /18F-COLINA
REPRESENTA LA REPLICACION TUMORAL CELULAR
¿ PORQUE ?
CA. PROSTATA
Especialmente util en los procesos oncologicos con baja expresion de transportadores de glucosa
• Tumores bien diferenciados y de lento crecimiento
• Atividad fisiológica en vejiga urinaria
FDG no es util
IDEAL T1/2
ELEVADA SECRECION URINARIA
18F-COLINA
Imágenes dinámicas pélvis
INDICACIONES CLINICAS
Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas
• DIAGNOSTICO
GUIA BIOPSIA
Zona transicional o periférica apico-anterior
• ESTADIFICACION PRIMARIA
T Baja eficacia
N/M Localización en pacientes de alto riesgo
PSA 21, Gleason 3+4, T3b, N+24%
CAMBIO PLANIFICACION RTDe 45 Gy a 64 Gy
15 meses seguimiento PSA normal, sin toxicidad
INDICACIONES CLINICAS
Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas
• DIAGNOSTICO
PSA 31, Gleason 5+4, T3a, N+51%
M1 pulmonaresTRATAMIENTO SISTÉMICO
• ESTADIFICACION PRIMARIA
T Baja eficacia
N/M Localización en pacientes de alto riesgo
INDICACIONES CLINICAS
Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas
• DIAGNOSTICO
• RECURRENCIA BIOQUIMICA
Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral
Prostatectomía 24 meses / PSA 4,1 ng/ml
RECIDIVA ANASTOMOSIS
PSA normal tras RT
• ESTADIFICACION PRIMARIA
T Baja eficacia
N/M Localización en pacientes de alto riesgo
INDICACIONES CLINICAS
Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas
• DIAGNOSTICO
Radioterapia 33 meses / PSA 3,5 ng/ml
ADENOPATIA MEDIASTINICA
Confirmación histológica
• RECURRENCIA BIOQUIMICA
Detección precoz y localización de la recurrencia tumoral
• ESTADIFICACION PRIMARIA
T Baja eficacia
N/M Localización en pacientes de alto riesgo
INDICACIONES CLINICAS
Elevación de PSA con biopsias repetidas negativas
• DIAGNOSTICO
SELECCIÓN DE PACIENTES
LA DETECCION AUMENTA EN PARALELO CON LA ELEVACION DE PSA
0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
1 PSA > 4PSA < 1
40%50%
87%
PSA 1‐4
CINETICA DEL PSATiempo de doblaje
PRECURSOR DE LA S-ADENOSYL-METIONINA
Necesario para la sintesis proteica
ATRAVIESA LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA
Por transporte de membrana de aminoacidos tipo-l (LAT1)
11C -METIONINA
MECANISMO DE ACCION
CELULAS TUMORALES
• Aumento de la síntesis protéica• Aumento de permeabilidad vascular • Aumento de transportadores
NO LE AFECTA LA HIPOXIA
En contraste con la captación de FDG
NO DEPENDE DE LA ROTURA DE LA BARRERA HEMATO-ENCEFALICA
ACTIVIDAD EN TUMORES DE BAJO GRADO Sin captación de Gadolinio o FDG
NO SE INHIBE CON EL USO DE ESTEROIDES
En contraste con la captación de Gadolinio y la de FDG
¿ PORQUE ?
INDICACIONES CLINICAS
• DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES
• AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA
• DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES
• AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA
• PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA
INDICACIONES CLINICAS
Define el campo de radioterapia
• DELIMITACION DE LOS MARGENES TUMORALES
• AYUDA A DETERMINAR LA LOCALIZACION DE LA BIOPSIA
INDICACIONES CLINICAS
• DIFERENCIACIÓN RADIONECROSIS vs RECURRENCIA TUMORAL
Realce de contraste en RM estable durante 5 mesesMayor positividad de Metionina que FDG
• PLANIFICACION Y MONITORIZACION DE LA TERAPIA
• TIEMPO DE VIDA MEDIA
20 minutosImpide su distribución
• FALSOS NEGATIVOS
Baja captación en metástasis y linfoma
• FALSOS POSITIVOS
Captación en tumores benignos, infartos, hematomas e inflamación
LIMITACIONES
CAPTACION CELULAR
Fosforilización por la timidina kinasa (TK1) 18F-FLT monofosfato atrapado en la célula
PARTE DEL PROCESO DE SINTESIS DE DNA
Transportadores de membrana y enzimas metabolizantes de nucleósidos
18F-TIMIDINA (FLT)MECANISMO DE ACCION
MEDIDA INDIRECTA DE PROLIFERACION
La FLT no se incorpora directamente en el DNA (<2%)Sin embargo, la captación de FLT con el índice Ki-67 en las biopsias
se correlaciona con la proliferación del tumor
BAJA ESPECIFICIDAD DE LA FDG
Captación en procesos inflamatorios
FLT REFLEJA LA ACTIVIDAD PROLIFERATIVA
Más específica en los tumores malignos, sin actividad en los tejidos inflamatorios
¿ PORQUE ?
ESTADIFICACION TUMORAL
NODULOS PULMONARES
FLT más específica
FDG más sensible
M1 PULMONARESTUBERCULOMA
FDG SUV 5,0 FLT SUV 1,3
La FDG es mejor trazador en la detección tumoral
INDICACIONES CLINICAS
ESTADIFICACION TUMORAL
NODULOS PULMONARES
• Cerebro• Mediastino, incluyendo corazón• Intestinos
AREAS DE CAPTACION FISIOLOGICA DE FDG
RESPUESTA A LA TERAPIA ONCOLOGICA
TRAZADOR DE PROLIFERACION Mas específico
ESTUDIOS PRECLINICOSCambios de captación antes de las 24 horas del inicio del tratamiento
ESTUDIOS PRELIMINARES Resultados prometedores
Mama, Linfoma, Recto
INDICACIONES CLINICAS
CPNCP TRATADO CON QUIMIO Y RADIOTERAPIA
Cambios de FLT son más precoces que FDG
CPNCP EN TRATAMIENTO CON GEFTINIB
Diferenciación precoz respondedores
CAPTACION FISIOLOGICA
LIMITACIONES
• Medula osea• Higado• Tracto urinario
DETECCION DE ENFERMEDAD RESIDUAL POST-TRATAMIENTO
La menor captación de FLT en comparación con FDG cuestionan una reducción de su sensibilidad en la enfermedad residual
VALIDACION DE SU UTILIDAD EN LA RESPUESTA TERAPEUTICA
Se requieren ensayos clínicos
FALSOS POSITIVOS
Adenopatías reactivas cervicales, por proliferación linfocitaria
LIMITACIONES
CAPTACION FISIOLOGICA
• Medula osea• Higado• Tracto urinario
EN RELACION CON LAS PROPIEDADES QUIMICAS DEL MISONIDAZOL
CAPTACION PROPORCIONAL A LA FRACCION HIPOXICA DEL TUMOR
NO PRESENTA ACTIVIDAD EN EL TEJIDO OXIGENADO
Tras su entrada a la célula, en concentraciones normales de oxigeno, tiene difusión a traves de la membrana
EN CONDICIONES HIPOXICAS
Se reduce y se fija a macromoleculas intracelulares, preveniendo su difusión
18F-FMISOMECANISMO DE ACCION
MASAS TUMORALES > 20 cm
Al aumentar el tamaño de la lesión la difusion de oxigeno no es suficiente,siendo necesario un suplemento de vascularización,
que se obtiene mediante su proliferación
ESTA CONDICION SE ASOCIA CON LA AGRESIVIDAD
Por la activación de factores de transcripción,con mayor resistencia a la radio y quimioterapia,
mayores tasas de recurrencia y metástasisy menor supervivencia en los tumores hipoxicos
ESTE PROCESO LLEVA A LA HIPOXIA
Porque las células hipóxicas producen factores (factor endotelial vascular),que inducen la proliferación
¿ PORQUE ?
IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS
• Cap i coll• Pulmón• Tejidos blandos• SNC
COMPORTAMIENTO DIFERENCIAL DE TEJIDOS
Tejido oxigenado
FDG + FMISO -
Tejido hipóxico
FDG + FMISO +
INDICACIONES CLINICAS
IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS
MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA
• Cap i coll• Pulmón• Tejidos blandos• SNC
PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA
Mayor captación, reflejo de hipoxia, menor supervivencia
INDICACIONES CLINICAS
RESPUESTA TUMORAL EN RELACION A OXIGENACION
ESTUDIO BASALFMISO –
Tejido oxigenado
FMISO +Tejido hipóxico
RESPUESTA PARCIAL
ESTABILIDAD
POST-QT
IMAGEN DE TUMORES HIPOXICOS
MONITORIZACION DE LA RESPUESTA TERAPEUTICA
• Cap i coll• Pulmón• Tejidos blandos• SNC
PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA
INDICACIONES CLINICAS
PLANIFICACION DEL CAMPO DE RADIOTERAPIA
SELECCION DE PACIENTES
Más dosis de RT en los tejidos hipóxicos
• Intensificación tratamientos• Tratamientos hipóxicos (Tirapazamine)
DIFICULTAN SU UTILIDAD CLINICA
Se estan probando nuevos trazadores, aún en fase experimental
DADO SU CARACTER LIPOFILICO
Atraviesa las membranas celulares, por penetración tisular, con bajo contraste lesión hipóxica/tejido normal (T/F: 1,2)
LEVE CAPTACIÓN IN VIVO
ESTRECHA VENTANA TERAPEUTICA
La toxicidad de los tratamientos
IMPOSIBILITA LA INTENSIFICACION EN LOS TEJIDOS HIPOXICOS
LENTO ACLARAMIENTO CELULAR DEL TRAZADOR
Adquisición de imágenes a las 2 horas de la administración (T1/2 18F)
LIMITACION CALIDAD DE IMAGEN, pocas cuentas
LIMITACIONES
UTILIDAD DE DIFERENTES MOLECULAS PET
Comprensión de la fisiología tumoral
CONCLUSIONES
CARACTERIZACION INDIVIDUAL DE LOS TUMORES
Mejoría en el manejo de los pacientes oncológicos
PROBLEMATICA
• Legal• Económica
FOCALIZAR RECURSOS