Post on 25-May-2015
NUEVOS ANTICOAGULANTESUSO SEGURO
Julio César García Casallas QF MD Msc.
Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica
Clínica Universidad de La Sabana
CONFLICTO DE INTERESES
• Ningún patrocinio por LaboratoriosFarmacéuticos
• Jefe del Departamento Integrado deFarmacología Clínica y Terapéutica
– Campus Biomédico
– Clínica Universidad de La Sabana
– Universidad de La Sabana
Grupos terapéuticos
0 5 10 15 20 25 30 35
Anticoagulante
Antibiotico
Antiulcerosos
Antihipertensivo
Diureticos
Sustitutos de plasma
Antidiabeticos
Antimicoticos
Antiplaquetarios
Corticoesteroides sistemico
Antiespasmodico
Antiemetico
Antigotoso
Antinflamatorios
Antiepilepticos
Antiparasitarios
Inmunosupresores
Laxantes
Opiodes
Reductores de colesterol
Terapia Tiroidea
Vasodilatadores
%
n
Grupos farmacológicos
> 50%
Anticoagulante Antiulcerosos Antibioticos
Frecuencia de los tipos de PRM por grupo farmacológico
Grupo farmacológicoIndicación
n (%)
Prescripción
n (%)
RAM
n (%)
Anticoagulantes 11 (33,0) 19 (57,5) 3 (9,0)
Antibioticos 3 (3,2) 21(67,7) 7 (22,6)
Antiulcerosos 26 (100) 0 0
Antihipertensivos 8 (61,5) 4 (30,7) 1 (7,7)
Diureticos 3 (37,5) 0 5 (62,5)
Recomendaciones
• Implementación de políticas institucionales.
• Fortalecimiento de educación continuada entemas uso seguro de medicamentos,especialmente terapia anticoagulante
• Actualización de las guías de manejo yprotocolos de tratamiento (antiulcerosos,antibióticos y anticoagulantes).
Acenocumarol
ANTICOAGULANTES CLÁSICOS: AVK1. Prevención primaria y secundaria del TEV2. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con FA3. Prevención del embolismo sistémico en pacientes con prótesis valvulares de tipo mecánico y tisular4. Prevención de recurrencia de infarto agudo de miocardio5. Prevención de muerte súbita en pacientes con infarto agudo del miocardio6. Prevención del embolismo en pacientes con valvulopatías7. Prevención del embolismo al Sistema Nervioso Central8. Prevención del infarto agudo del miocardio en pacientes con enfermedad arterial periférica9. En el tratamiento de la trombosis venosa profunda10. Para el tratamiento de la deficiencia de antitrombina III11. Para el tratamiento de la deficiencia del cofactor II de la heparina12. Para el tratamiento de la trombosis asociada a hemoglobinuria paroxística nocturna13. Profilaxis de trombosis venosa después de cirugía de cadera y obstétricas
50 años!!
Tratamiento antitrombótico actual de la FA
La aspirina reduce el riesgo de padecer ACV en el 22-36% de los pacientes con FA
Los AVK lo reducen en el 65-68% comparado con placebo y en el 32-47% comparado con la aspirina aunque a expensas de un incremento de las hemorragias
Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.
Las GPC recomiendan:
ACO para los pacientes con FA y elevado riesgo de ACV (CHADS2>2)
AAS para aquellos con un riesgo bajo o que no pueden recibir ACO
¿POR QUÉ ES IMPORTANTE MANTENER 2-3?
Criterios secundarios:
•CONVENIENCIA
•COSTO
Criterios primarios:
•EFICACIA o
EFECTIVIDAD
•Y/O SEGURIDAD
Relación Costo-Conveniencia
Relación Costo-Efectividad
Relación Beneficio-Riesgo
Criterios para el posicionamiento terapéutico:
APIXABANRIVAROXABAN
DABIGATRAN ETEXILATO
DABIGATRAN
NUEVOS ANTICOAGULANTES ORALES (ACOS)
¿Para qué realizar ensayos de moléculas con eficacia similar?
• Mayor seguridad
• Cuando no se puede demostrar bioequivalencia(liberacion sostenida, preparados tópicos)
• Mayor comodidad, menor duración, facilitaradherencia, reducir costo
• Tratamientos alternativos o segundas líneas
• Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Lostratamientos han de compararse con eltratamiento estándar
Objetivo: CV <400 a las 48 semanas
AleatorizadosN=100
Datos disponibles a 48 semanasN=75
Datos no disponibles a 48 semanasN=25
CV<400N=65
CV>400N=10
CV<400N=11
CV>400N=14
Análisis PP87% (65/75)
ITT (ultima observación)76% (65+11/100)
ITT (perdidas=F)65% (65/100)
Dilución de la respuesta: ¿Cuál es la verdadera?
¿Cómo se mide? Estrategia de análisis
Diferenciar entre significación estadística y significación clínica relevante
-Ejemplo C: Ensayos que muestran diferencias estadísticas, pero no se consideran
importantes clínicamente
-Ejemplo D: Ensayos que no muestren diferencias estadísticas y tampoco clínicas
RAR (IC 95%): ¿Atraviesa el valor de relevancia clínica?
ESTUDIO RE-LY
ESTUDIO ROCKET
SEGURIDAD
ESTUDIO ARISTOTLE
SEGURIDAD
¿qué subgrupos se deben considerar?
Se han estudiado:
edad, sexo, etnia, peso, IMC, función
renal, IC, HTA, DM, IAM previo, uso previo AAS, AVK o
IBP, CHADS2 y TTR
Subgrupos según la clasificación CHADS2
Subgrupos según edad
Subgrupos según TTR
Subgrupos según la clasificación CHADS2
Bajo
-
mo
dera
do
Alto
-
mo
dera
do
Subgrupos según la clasificación CHADS2
Aristotle
Variable evaluada en el
estudio
Apixaban
N (9.120)
Warfarina
N (9.081)
RAR (IC95%)
a 1,8 años
NNT (IC95%)
A 1,8 años
NNT
(IC95%)
Pacientes-
año
Ictus y embolismo sistémicoen pacientes con CHADS2=0-1Ictus y embolismo sistémicoen pacientes con CHADS2=2Ictus y embolismo sistémicoen pacientes con CHADS2≥3
44/3.100 (0,9%)
74/3.262 (2,3%)
94/2.758 (1,9%)
51/3.083 (1,6%)
82/3.254 (2,5%)
132/2.744 (2,8%)
NS
NS
1,4% (0,4% a 2,5%)
NA
NA
71 (41 a 283)
NA
NA
148(92-742)
Los pacientes con elevado riesgo tromboembólico (CHADS2 > 3) sebenefician de emplear apixaban en lugar de warfarina
Subgrupos según la clasificación CHADS2
RE-LYD110mg vs W D150mg vs W
VariableD110mgN (6.015)
D150mgN (6.076)
WN
(6.022)A 2 años*
Por pacientes año a partir de
HR**A 2 años*
Por pacientes año a partir de HR**
Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =0-1
Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 =2
Ictus y embolismo sistémico en pacientes con CHADS2 ≥3
41/1.958 (1,06%)
60/2.088 (1,45%)
83/1.968 2,12%)
25/1.958 (0,65%)
36/2.137 (0,84%)
74/1.981 (1,88%)
39/1.859 (1,08%)
61/2.230 (1,38%)
104/1.933(2,73%)
NS
NS
NS
NA
NA
NA
NA
NA
NA
NS
1,1% (0,2% a 1,9%)
1,6% (0,34% a 2,95%)
NA
95 (52 a 552)
61 (34 a 296)
HR:0,61(0,37-0,99)
NNT:238(147-9309)
HR:0,61(0,40-0,92)
NNT:187(121-912)
HR:0,69(0,51-0,93)
NNT:119(75-530)
Pacientes con CHADS2 > 2 el dabigatrán a dosis de 150 mg tiene beneficio un poco superior con menor riesgo hemorrágico
Subgrupos según la clasificación CHADS2
ROCKET AF
Variable evaluada en elestudio
RivaroxabanN (7.081)
WarfarinaN (7.090)
RAR (IC95%) NNT (IC95%)
Ictus y embolismosistémico en pacientes conCHADS2 =2
Ictus y embolismosistémico en pacientes conCHADS2 ≥3
30/925 (No disp %)
239/6.156 (No disp %)
36/934 (No disp %)
270/6.156 (No disp %)
NS
NS
NA
NA
HR 0,85(0,52-1,38)NNT: NA
HR: No disponible
No se observan diferencias según CHADS2
Subgrupos según ttr: concepto ttr
El 60% de los pacientes tratados con AVK presenta un INR con valoresdentro del rango establecido, el 25-30% muestra valores inferiores y el10-15%, superiores
Menke J, Lutje L, Kastrup A, Larsen J. Thromboembolism in atrial fibrillation. Am Jcardiol 2010; 105: 502-10.
“Time in Therapeutic Range” o porcentaje del tiempo con valores INR enrango terapéutico (para FA 2-3). La correlación entre TTR y riesgo de ACVaunque controvertida1, se ha empleado en la evaluación de eficacia de losnuevos anticoagulantes2 , siguiendo el criterio del NHS3:
paciente anticoagulado correctamente: TTR >65%
paciente no anticoagulado : TTR < 65%
1 Thompson A, M: NDA 22-512 Dabigatran Efficacy Review. FDA, Cardio-Renal Advisory Committee Meeting September 20, 2010)2 Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Eng J Med 2010; 363: 1875-6.3 William Horsley. Dabigatran for the prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation: A cost analysis for NHS North East.
Análisis de subgrupos
Subgrupos según ttr: ARISTOTLE
TTRc HR (IC 95%) p
Todos los pacientes 0,79 (0,66 – 0,95) < 0,001
<58,0% 0,77 (0,56 – 1,06)
58,0% – 65,7% 0,80 (0,56 – 1,15)
65,7% – 72,2% 0,79 (0,54 – 1,13)
>72,2% 0,81 (0,52 – 1,26)
valor p intercuartiles >0,05
El resultado en la variable principal fue consistente para todos los grupos deTTRc. No se observaron diferencias intercuartiles
Eficacia según TTRc. RE-LY post hoc Wallentin L. 2010 Datos publicados HR (IC 95%) de ictus o embolismo sistémico de Dabigatrán vs. Warfarina. Basados en TTRc (% de tiempo con
el tratamiento en rango de INR según centros). Sin diferencias significativas de interacción intercuartiles.
TTRc Dabigatrán 110 mg
HR (IC95%) p
Dabigatrán 150 mg
HR (IC95%) p
Todos los pacientes 64,4% 0,90 (0,74 -- 1,11) 0,29 0,65 (0,52 -- 0,81) 0,0001
<57,1% 1,00 (0,68 – 1,45)
0,57 (0,37 – 0,88)
57,1% – 65,5% 0,81 (0,56 – 1,17) 0,50 (0,33 – 0,77)
65,5% –72,6% 0,89 (0,58 – 1,36) 0,69 (0,44 – 1,09)
>72,6% 0,92 (0,59 – 1,45) 0,95 (0,61 – 1,48)
interacción intercuartiles 0,89 0,2
Subgrupos según ttr: RE-LY
Subgrupos según ttr: ROCKET AF
TTRc HR (IC 95%) p
Todos los pacientes TTRc 55%
0,88 (0,75 – 1,03) 0,12
<50,6% 0,70 (0,48 – 1,03)
50,7% – 58,5% 0,89 (0,62 – 1,29)
58,6% – 65,7% 0,89 (0,62 – 1,28)
>65,7% 0,74 (0,49 – 1,12)
valor p interacción 0,736
Pese a que los TTR son inferiores no se ha podido demostrar que rivaroxaban fuera superior
Subgrupos según edad y FUNCIÓN RENAL: re-ly
RE-LY: 7.528 pacientes > 75 años y 3.505 pacientes con Clcr 30-50ml/min
Diferencias en seguridad: los pacientes con Clcr 30- 50ml/min en
tratamiento con dabigatran mostraron altas tasas de hemorragia
grave, independientemente de las dosis
(Informe de expertos de la FDA e informe Haley)
Subgrupos según edad: ARISTOTLE
Variable evaluada en el estudio
ApixabanN (9.120)
WarfarinaN (9.081)
RAR (IC95%)a 1,8 años
NNT (IC95%)A 1,8 años
NNT (IC95%)Por
Pacientes-año
Ictus y embolismo
sistémico enpacientes con edad<65 años
Ictus y embolismosistémico en
pacientes con edad≥65 años
51/2.833
(1,8%)
161/6.340 (2,5%)
44/2.640
(1,7%)
221/6.390
(3,5%)
NS
0,9% (0,3% a 1,5%)
NA
109 (66 a 306)
NA
Pendiente disponer datos HR
Análisis de subgrupos
DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN
Farmacocinética Tmax 1,25-3h 2-4h 1-3h
Farmacocinética Cmax a
dosis habituales184 ng/ml 218 µM/l 100 ng/ml
Eliminación renal 80% 66% 25%
Grupos de pacientes
que requieren atención
(a) Insuficiencia renal o
hepática
(a) Insuficiencia renal o
hepática
(a) Insuficiencia renal o
hepática
Interferencia
CitocromosNo CYP3A4 CYP3A4
Interacciones que
pueden requerir ajustes
de dosis
quinidina, amiodarona
rifampicina, fenitoina,
carbamacepina,
fenobarbital, hierba de
San Juan
rifampicina, fenitoína,
carbamazepina,
fenobarbital, hierba de
San Juan
Fármacos
contraindicados
ketoconazol,
ciclosporina,
itraconazoll,
tacrolimus
ketoconazol,
itraconazol,
voriconazol,
posaconazol o ritonavir
ketoconazol,
itraconazol,
voriconazol,
posaconazol o ritonavir
Resumen comparativo de las características
generales del los nuevos anticoagulantes orales
DABIGATRAN
Indicación:
Prevención del ACV y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación
auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de riesgo.
•ACV, ataque isquémico o embolia sistémica previos.
Fracción de eyección ventricular izquierda <40%
Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart Association
(NIYA)
Edad ≥75 años
Edad ≥65 años asociado a uno de los siguientes:
diabetes, enfermedad coronaria o hipertensión
Dosis:habitual: 150 mg cada 12 horas.
Ajuste de dosis: 110 mg/12 horas
Edad ≥ 80 años
Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min.)
Edad 75-79 años, cuando el riesgo hemorrágico es alto (ej: peso <50kg, AAS, AINEs, clopidogrel)
Tratamiento con verapamilo
RIVAROXABAN
Indicación:
Prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes adultos con
fibrilación auricular no valvular, con uno o más de los siguientes factores de
riesgo.
•Ictus, ataque isquémico o embolia sistémica previos.
Fracción de eyección ventricular izquierda <40%
Insuficiencia cardíaca sintomática ≥ Clase 2 escala New York Heart
Association (NIYA)
Edad ≥75 años
Edad ≥65 años asociado a uno de los siguientes: diabetes, enfermedad
coronaria o hipertensión
Dosis habitual: 20 mg cada 24 horas.
Ajuste de dosis: 15 mg/24 horas
•Insuficiencia renal moderada (ACr: 30-49 ml/min)
•Insuficiencia renal grave (ACr 15-29 mL/min)
Rivaroxaban en Embolismo pulmonar
Periodo extandar de anticoagulación: No inferioridad
respecto al binomio enoxaparina-warfarina en la prevención
de tromboembolismo venoso recurrente
Tratamiento de extensión (6-12 meses): Superioridad
frente a placebo en la prevención de la recurrencia del
tromboembolismo venoso
Sin diferencias en la incidencia de hemorragias
Tratamiento de la trombosis venosa profunda: rivaroxaban:
•Dosis inicial: 15 mg cada 12 h. durante las dos primeras
semanas
Mantenimiento: 20 mg cada 24 h. hasta cumplir los 3 ó 6
meses
APIXABAN
No disponible en Colombia
La dosis recomendada es de 2,5 mg cada 12
horas por vía oral. La dosis inicial debe tomarse
entre 12 y 24 horas después de la intervención
quirúrgica. En principio no hay que ajustar la
dosis, aunque se recomienda precaución en caso
de aclaramiento de creatinina entre 15 y 30 ml/min
Contraindicaciones a la anticoagulación
•Pacientes que no colaboran y no están bajo supervisión
(deterioro de cognición significativo, alcohólicos o trastornos
psiquiátricos)
Pacientes con caídas frecuentes
Embarazo
Hemorragia aguda (al menos durante las 2 primeras semanas
tras el episodio), incluyendo hemorragia gastrointestinal,
intracraneal, urogenital o en el sistema respiratorio, pericarditis
aguda, derrames pericardicos y endocarditis infecciosa
Intervenciones quirúrgicas recientes o previstas en el sistema
nervioso central
Hipertensión grave y/o no controlada
Enfermedades hepáticas graves
Alteraciones de la hemostasia (coagulación o fibrinólisis, función
plaquetaria) hereditarias o adquiridas con riesgo clínicamente
relevante de hemorragia.
Pacientes que no deseen pasar a los nuevos
anticoagulantes orales.
•Pacientes con fibrilación auricular con afectación
valvular, definida como estenosis mitral u otra
valvulopatía significativa que requieran o hayan
sido sometidos a tratamiento específico como
prótesis valvulares o valvuloplastias.
•Pacientes con un buen control del tratamiento
anticoagulante
Pacientes > 75 años con historia de dispepsia o
riesgo de sangrado gastro intestinal en el caso del
dabigatran.
Pacientes con insuficiencia renal severa.
Pacientes que no deseen pasar a los nuevos
anticoagulantes orales.
Cambio de AVK a nuevos anticoagulantes orales
Pacientes recibiendo AVK en los que no es posible mantener
un control del INR dentro de rango (2-3) a pesar de buen
cumplimiento terapeútico.
Pacientes con dificultad para acceder al control biológico
Pacientes con hipersensibilidad conocida o contraindicación
específica al uso de warfarina
Pacientes con alto riesgo trombótico, especialmente si han
sufrido un episodio tromboembólico arterial grave durante el
tratamiento con dicumarínicos.
Pacientes con antecedentes de hemorragia intracraneal.
Pacientes con ictus isquémicos que presentan criterios
clínicos de alto riesgo de hemorragia intracraneal..
Pacientes que han presentado episodios hemorrágicos
graves a pesar de un buen control del INR
CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA
DABIGATRAN
• Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a dabigatran
• Efectuar INR:
• Si INR es ≤2 suspender AVK e iniciar dabigatran
• Si INR está comprendido entre 2 y 3, suspender AVK e iniciar dabigatran 48 h. después ó suspender AVK y iniciar dabigatrán en cuanto el INR sea <2
• Si INR >3, suspender AVK y repetir INR a las 24- 48 h. Iniciar dabigatran en cuanto el INR sea <2
CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA
DABIGATRAN
• Cambio de dabigatran a AVK
• El momento del inicio del AVK va a depender de la función renal del paciente
• Si ACr ≥50 ml/min., iniciar warfarina iniciarlo 3 días antes.
• Si ACr 31-50 ml/min., iniciar warfarina 2 días antes, de la suspensión del dabigatran.
• Si ACr <30 ml/min., suspender el dabigatran, efectuar a las 24 h estudio de hemostasia y si el cociente del TTPa es <2 iniciar el AVK
CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA
• RIVAROXABAN
• Cambio de antagonistas de la vitamina K (AVK) a rivaroxaban
• Efectuar INR:
• Suspender el AVK e iniciar el rivaroxaban en cuanto el INR sea <3, con el fin de evitar periodos de inadecuada anticoagulación
CAMBIO DE AVK A OTROS ANTICOAGULANTES ORALES Y VICEVERSA
• Cambio de Rivaroxaban a AVK
• Si el rivaroxaban debe discontinuarse o suspenderse por cualquier motivo (cambio a AVK, hemorragias cirugías etc) debe considerarse la administración de otro anticoagulante (heparinas).
• No existen guías que nos indique como hacer la transición
• En la ficha técnica se sugiere suspender el rivaroxaban e iniciar heparina conjuntamente con el AVK a las 24 h de la última dosis.