Mutaciones y Mutagénesis

Dra. Mariela Solano

Dra. María José Suárez

Bach. Leonardo Calvo

Mutaciones genéticas

• Def: Alteraciones en la secuencia de ADN (cambios en pares de bases).

• Moléculas ADN: tienen capacidad de almacenar, replicar, transmitir y descodificar información.

• Cometen errores durante estos procesos.

• Estos errores se llaman MUTACIONES.

Importancia de los Mutaciones

• Permiten la variabilidad fenotípica, la adaptación a los cambios ambientales y la evolución de las especies.

• Son el origen de la mayoría de alelos nuevos y de la variación genética entre poblaciones.

• Son el origen de los cambios genéticos que conducen a la muerte celular, enfermedades genéticas y cáncer.

• En la investigación genética, sirven de “marcadores” para identificar genes.

Mecanismos de Reparación de errores y lesiones del ADN

Mutaciones

Diversidad genética-Diversidad de los organismos

Materia prima para la evolución

Clasificación de las Mutaciones

Mutaciones genéticas

• Pueden producirse dentro de las regiones de un gen que codifican a

la proteína o en regiones externas a los genes (Exones e intrones).

• Se producen en células somáticas (producen muerte celular

localizada, tumores) y germinales (hereditarias, producen enf.

genéticas y diversidad).

Gaméticas vrs Somáticas

Somáticas

• No se transmiten a las generaciones posteriores.

• Mosaicismo

• Etapa en el desarrollo en que se den.

Gaméticas

• Se transmiten a la descendencia

– Autosómicas dominantes

– Autosómicas recesivas

– Ligadas al X

Mutaciones según el mecanismo causal

QUE FEO SIN ESA LUZ

Sustitución

QUE FEA SIN ESA LUZ

FUE FEO SIN ESA LUZ

QUE VEO SIN ESA LUZ

Deleción

QUE EOS INE SAL UZ

Pérdida de un F

Inserción

QUE FME OSI NES ALU Z

Inserción de una M

Pueden darse por sustitución, deleción o inserción de uno o más pares de bases

• Puntual o por sustitución de bases

– Transición: reemplazo de una pirimidina-pirimidina ó purina-purina.

– Transversión: intercambio entre purina-pirimidina.

Sustituciones

– Un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma.

– No implica perdida de información genética sino simplemente una reordenación lineal de la secuencia de genes.

Inversión

– Consiste en la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma.

– El portador de una deleción es monosómico respecto a la información génica del segmento correspondiente del homólogo normal.

– Resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineados.

Deleción

Ej. Síndrome de maullido de gato

– Perdida parcial de un cromosomadelección segmentaria.

– Jerome LeJEune, 1963.

– Parte pequeña del brazo corto del cromosoma 5: 46, - 5p.

– Incidencia 1 en 50 000

• El desplazamiento de un segmento de un cromosoma a un nuevo lugar en el genoma.

Translocación

• Mutación silenciosa – No cambia la secuencia de aminoácidos de la proteína codificada. – Codifica por un aminoácido que funciona de manera equivalente al

aminoácido original. – Intrones.

• Mutación de cambio de sentido – Codifica por un aminoácido que funcione diferente.

• Mutación sin sentido – Puede producir un codón terminal inapropiado que corte la

traducción de ARN mensajero antes de que la proteína esté terminada.

Efectos sobre la proteínas

Mutaciones según el mecanismo causal

Durante la meiosis, el fallo de los cromosomas para separarse adecuadamente conlleva a una variación en el contenido cromosómico de los gametos; así como del producto final derivado de dichos gametos.

Mutaciones genómicas

Aneuploidia

Espontáneas

• Se producen en la naturaleza.

• No hay ningún agente específico a ellas, principalmente durante el proceso de reparación del ADN.

– Errores en la replicación.

– Daños fortuitos del ADN.

– Elementos genéticos transponibles.

Inducidas

• Resultado de la influencia de algún factor artificial

– Radiaciones

– Agentes químicos

M. Espontáneas vrs M. inducidas

Mutaciones Espontáneas

• Replicación de secuencias de ADN es muy fiable, 1 x 109 (3 nucleótidos por división).

• Exonucleasa 3´-5´

• Se da cuando las polimerasas insertan nucleótidos incorrectos en la cadena replicada del ADN.

• A veces se corrigen, cuando los mecanismos de reparación no logran corregir se da la mutación.

Errores en la Replicación

• Tautómeros: cuando las bases adoptan formas diversas (bases pasan de forma cetónica a tautomérica enólica).

• Las formas tautoméricas muestran relaciones de apareamiento distintas.

• Producen mutaciones puntuales.

Errores en la Replicación

Errores en la Replicación

Errores en la Replicación de ADN

• Inserciones o deleciones de muy pocos

nucleótidos que se producen con frecuencia en

regiones de secuencias muy repetidas

Lesiones Espontáneas

• Desaminación: pérdida de grupo amino, la

citosina (C) por desaminación se convierte en

uracilo (U).

• Despurinización: rotura del enlace glucosídico

entre la base nitrogenada y el azúcar al que

está unida con pérdida de una Adenina (A) o de

una Guanina (G).

Lesiones Espontáneas

• Daños oxidativos del ADN

– El metabolismo aeróbico produce radicales superoxido O2, peróxido de hidrógeno H2O2 e hidroxilo.

– Produciendo daños en el ADN y la transversión GCTA. La transformación de la guanina en 8-oxo-7,8-dihidro-desoxiguanina que aparea con la Adenina.

Daños fortuitos de ADN

• Son secuencias de ADN que tienen la propiedad de cambiar de posición dentro del genoma. Producto de este cambio de posición produce una deleción o pérdida de base. Y al insertarse dentro de un gen se produce una adición de una gran cantidad de nucleótidos que tendrá como consecuencia la pérdida de la función de dicho gen.

• Presentes en todos los organismos.

• Comprenden grandes porciones de algunos genomas eucariotas (50% del genoma humano).

• Se desconoce la función

Elementos transponibles

• Algunos genes evolucionan de estos elementos.

• Modificar y reestructurar el genoma.

• Capacidad de interrumpir genes y causar mutaciones, daños cromosómicos.

Elementos transponibles

• Elementos de ADN relativamente cortos, no exceden 2000pb.

• Contienen un gen que codifica una transposasa.

• Contienen repeticiones terminales invertidas.

– Segmentos cortos de ADN que tienen la misma secuencia nucleotídica pero orientada en direcciones opuestas.

– Sitios de unión y reconocimiento para la unión de la transposasa.

Secuencias de Inserción

• Elementos de inserción largos (LINES) – 21% del ADN genómico – 6400pb

• Elementos de inserción cortos (SINES)

– 13% del ADN genómico – 500pb

• Parecen ser inactivos, gran movilidad y posibles efectos mutagénicos

Elementos transponibles en la especie humano

– Niño con hemofilia.

– Se encontraron LINES en dos puntos del gen.

– Secuencia LINES no se encontraba en ninguno de los dos cromosomas de la madre.

– Se detectó en el cromosoma 22 de ambos progenitores.

– Transpuesto de un cromosoma a otro en las células formadores de gametos de la madre.

Elementos transponibles en la especie humano

• LINES:

– Distrofia muscular de Duchenne por inserción en el gen de distrofina.

– Cáncer de colon y mama por inserción en genes APC y c-myc.

• SINES:

– Cáncer de mama por inserción del elemento Alu en el gen BRCA2 inactivando este supresor de tumor.

– Hemofilia (IX), acolinesterasemia y neurofibromatosis.

Elementos transponibles en la especie humano

Mutaciones Inducidas

• Análogos de base: Sustancias con parecido estructural a las bases nitrogenadas que pueden sustituirlas en la replicación y dar lugar a apareamientos erróneos.

• Modificadores de base: Sustancias que afectan a las bases nitrogenadas alterándolas químicamente y modificando su capacidad para formar puentes de hidrógeno.

• Agentes intercalantes: Sustancias con estructura química plana que se intercalan entre los pares de base durante la replicación dando lugar a adiciones o deleciones de base.

Agentes químicos con capacidad mutagénica

• Etilmetanosulfonato (EMS): produce transiciones GCAT

• Nitrosoguanidina (NG): produce transversiones GCTA

• Luz ultravioleta (UV): produce transiciones y transversiones, así como dimeros de timina.

• Iones bisulfito y ácido nitroso: produce desaminación, transforma citosina en uracilo.

• Benzopireno: potente carcinógeno. • Bromuro de etidio.

Muchas Gracias