Post on 10-Jan-2016
description
1
Universidad Autnoma De Guerrero Unidad Acadmica de Ciencias Qumico-Biolgicas
Unidad acadmica de medicina Unidad especializada en microbiologa
Maestra en Ciencias Biomdicas
Toxicologa
Mecanismos de toxicidad renal inducidos por la
exposicin a arsnico, cadmio y plomo
Profesor: Dra. Ma. Elena Moreno Godnez Alumno: Ricardo Linares De La O
Chilpancingo, Gro., Mayo de 2015
2
ndice
Pg.
I. panorama de los metales pesados 3
II. Arsnico .... 4
II.1 Toxicocintica del arsnico ..... 4
II.2 Toxicodinamia del arsnico..... 5
III. Cadmio .... 9
III.1 Toxicocintica del cadmio...... 9
III.2 Toxicodinamia del cadmio..... 10
IV. Plomo... 14
IV.1 Toxicocintica del plomo....... 14
IV.2 Toxicodinamia del plomo...... 15
V. Referencias ... 18
3
I. Panorama de los metales pesados.
Los metales pesados son txicos, causan dao a la salud, contaminan el
agua, los suelos de cultivo, afectan a los animales, causan cncer; los
metales pesados o tambin conocidos como metales txicos es el termino
dado a aquellos elementos qumicos de la tabla peridica que tienen un
elevado peso atmico (60-210 g/mol), no son degradados por el organismo
humano pero sobretodo hasta el momento no se ha encontrado que sean
esenciales en alguna funcin biolgica; esas son las razones principales
por el cual estos metales pesados han sido considerados peligrosos, por
ello la naturaleza los ha mantenido neutralizados, incapaces de provocar
algn dao, as pues, estos metales pesados en los suelos estn en forma
de minerales asociados con otros elementos, con la intencin de
contrarrestar sus efectos nocivos, hacindolos muy poco biodisponibles.
Algunos de estos metales pesados son el arsnico, cadmio, cobre, hierro,
manganeso, mercurio, nquel, plomo, vanadio, zinc, etc.; sin embargo la
industrializacin se ha encargado de hacer que estos metales pesados
estn biodisponibles tanto para el ambiente como para el humano. Un
ejemplo es la minera, que durante el proceso de extraccin de minerales
de inters dejan desperdicios en los cuales van inmersos los metales
pesados, estos son desechados al aire libre o en algunas ocasiones
depositados cerca de poblacin.
Diversas industrias tienen como materia prima a metales pesados, y
actualmente estn presentes en diversos productos como
electrodomsticos, joyera, automviles, medicamentos, entre otros. Sin
embargo al estar asociados con otros compuestos son poco biodisponibles.
Los metales pesados causan diversas enfermedades en el humano
daando al sistema nervioso central, hgado, rin, pncreas, pulmones,
prcticamente todos los rganos y sistemas del organismo, por esto es
necesario continuar evaluando los efectos sobre la salud humana y as
intentar prevenir estos problemas que impactan a la poblacin expuesta.
4
II. Arsnico
El arsnico (As) es un elemento qumico perteneciente a la familia IV,
grupo VA, se encuentra de manera comn en la naturaleza, por lo que las
personas pueden estar expuestas ya sea de manera ocupacional,
ambiental o por fuentes medicas (tratamiento de leucemias o
leishmaniosis); en Mxico la principal fuente de exposicin es por va oral a
travs del agua contaminada; en el ambiente el As generalmente se
encuentra combinado con otros elementos como oxgeno, cloro y azufre
denominndose arsnico inorgnico, mientras que el arsnico combinado
con carbono e hidrgeno se conoce como arsnico orgnico; adems puede
estar presente como As trivalente (As3+) o As pentavalente (As5+), se
considera que el compuesto mas toxico es el arsnico inorgnico
pentavalente debido a la gran absorcin que tiene en el intestino delgado
(Robles, et al., 2012; Ramrez, 2012)
II.1 Toxicocintica
La absorcin intestinal del arsnico est dada por el estado de valencia o
tipo de compuesto que se encuentre formando, el iAs3+ es ms soluble en
lpidos; el iAs5+ se absorbe mejor por el intestino, despus de atravesar la
barrera intestinal, llega a la sangre donde tiene un vida media circulante
de 6 horas, se une a las globulinas y en las clulas de cada rgano ingresa
principalmente por aquagliceroporinas (AQs) sus rganos blanco son
hgado, pulmn y rin, donde al unirse a los grupos sulfidrilo de las
protenas se acumula, provocando dao en estos rgano (Lee et al, 2006 )
Fig. 1 trasporte de As a travs de las clulas tubulares renales. Las aquagliceroporinas (AQ3) tienen las capacidad de filtrar sustancias del tamao del glicerol o similares, uno de ellos es el As (Sabath, 2012).
5
Despus de ser metabolizado por reacciones de fase 1 y 2, sus metabolitos
tienen una vida media de aproximadamente 7 horas para el monometil
arsnico (MMA) y 5 horas para dimetil arsnico (DMA). Los porcentajes de
excrecin renal son para el DMA de 50 a 70%, para el MMA de 15 a 20% y
alrededor del 20% se excreta de forma inorgnica (Fig. 2) (Rehmana, 2012).
Fig. 2 eliminacin del arsnico por orina; se observa que del As que ingresa, gran parte esta asociado a protenas como MMAIII+, mientras que el MMAV+ se encuentra en forma libre (Rehmana, 2012)
II.2 Toxicodinamia
La toxicidad del As es compleja y depende de la va de ingreso, valencia y
forma qumica, esta toxicidad est generalmente ligada a las formas
trivalentes inorgnicas solubles, siendo esta forma 60 veces ms txica
que el arsnico orgnico pentavalente. La biotransformacin del iAs a sus
compuestos metilados, son catalizados por la actividad una
metiltransferasa que agrega grupos metilo (CH3) donados por la s-
adenosin-metionina mientras que reduccin de As5+ a As3+ es por la
oxidacin del glutatin reducido (GSH), es decir, funge como donador de
electrones. De esta manera el As es transformado a una forma mas
soluble para su excrecin. A pesar de esto, aunque el blanco principal del
As es el tracto gastrointestinal, tambin el corazn, cerebro, riones, piel,
medula sea y sistema nervioso perifrico pueden ser afectados.
Compuestos del arsnico
Dis
trib
uci
n de
l ars
nic
o (%
) As- protenas As libre
6
Algunos mecanismos de toxicidad se presentan a continuacin:
El As absorbido es metabolizado principalmente en el hgado, el As5+ es
reducido a As3+. El principal mecanismo de intoxicacin por arsnico es la
alteracin de los grupos sulfidrilo de las protenas en los residuos de
cistena 113, 172 y 422, claro ejemplo es la inactivacin de la enzima
piruvato deshidrogenasa (Fig. 3) que durante su accin, es susceptible a
integrar a su estructura al arsnico, especficamente en los grupos
sulfidrilo de los residuos dihidrolipoato, inhibiendo as su actividad (Chen
et al, 2014).
Fig. 3 (a) estructura cristalizada de la ATPasa de e. coli (PDB: 1f48). (b) interaccin entre As y residuos de Cys 113, 172 y 422. (c) el As es capaz de competir con el Pi en la fosforilacin oxidativa; lo que conlleva a que el As se integre a la molcula de ADP, desacoplando de esta manera la sntesis de ATP. (modificada de Chen et al, 2014)
El As tambin influye en la produccin de especies reactivas del oxigeno
(ROS) y del nitrgeno (RNS) (Gonsebatt et al, 1994). Dong & Lou
(1994)sugieren que el As puede directamente daar al DNA e incrementar
el entrecruzamiento de protenas con DNA.
Debido a la similitud con ciertos elementos tiles en el organismo, el As
puede ser anlogo de ciertos metales (P, Se) e interferir con su
funcionamiento; por ejemplo, la competencia con fsforo inorgnico (Pi) en
la fosforilacin oxidativa a causa de compuestos inorgnicos,
principalmente en forma pentavalente (Aiba, 2008; Salinska, et al., 2013;).
(c)
7
En el caso del fosforo, el As puede competir con el fsforo inorgnico en la
fosforilacin oxidativa y esto conducir a la perdida de capacidad celular
para generar ATP, conllevando a disfuncin celular y muy probablemente a
apoptosis (Chan, 2014; Ercal, 2001; Sabath, 2012; Fowler, 1992).
Otro elemento qumico con el cual el As puede fungir como anlogo, es el
selenio (Se). Se ha sugerido que el arsnico podra formar complejos con
GSH-peroxidasa, que es una enzima dependiente de Se. (Jarup, 2003;
Johannes, et al., 2006).
Un mecanismo de dao renal de suma importancia es el favorecimiento de
estrs oxidativo por parte del As (Fig. 4) el cual se ha documentado, es la
principal causa de las patologas renales (Peters et al, 2014; Miller, 2002).
Fig. 4 El As induce apoptosis a travs de cambios en el potencial de membrana mitocondrial. El As aumenta de los niveles intracelulares de perxido de hidrgeno, lo que reduce el potencial de membrana mitocondrial y conduce a la liberacin del citocromo c y la posterior activacin de la ruta de las caspasas (Miller, 2002).
Datos experimentales sugieren que los animales no son sensibles a los
compuestos inorgnicos de arsnico como los seres humanos, y que esta
diferencia se debe a diferencias en la absorcin gastrointestinal . Est
demostrado que el As es un carcingeno humano; sin embargo aun se
buscan rganos que pudiesen tener alteraciones debido a exposiciones a
8
As, algunos de los rganos blancos de los cuales ya se tienen antecedentes
es el hgado, el corazn y el sistema nervioso perifrico; sobre el rin, aun
se siguen aportando evidencias sobre si efectivamente el As causa dao
nefrotxico, ya que al reabsorberse en el tbulo contorneado proximal
renal, este puede afectar a las clulas de dicha zona llevndolas hasta
apoptosis y causando gran cantidad de desordenes entre los que destaca
la necrosis tubular aguda o la fibrosis intersticial difusa, necrosis tubular
renal aguda y tambin necrosis cortical, la nefritis tbulo-intersticial ha
sido reportado en la intoxicacin crnica (Chan, 2014). A pesar de que los
mecanismos por los cuales el As puede causar dao renal no estn bien
esclarecidos, se han propuestos diversas vas (Fig. 5) en las cuales el
arsnico podra estar involucrado; proponiendo que interacta con genes
de sobrevivencia, proliferacin, apoptosis, ciclo celular, reparacin de DNA
y procesos inflamatorios (Miller et al, 2002)
Fig. 5 En rojo se muestran los sitios en los que el As puede interactuar
(modificado de Miller et al, 2002)
AQ9)
AQ9
9
III. Cadmio
El Cadmio (Cd) es un elemento qumico de la tabla peridica perteneciente
al grupo IIB, familia 5; es un contaminante industrial y ambiental que
puede inducir efectos nocivos adversos en humanos y animales. Algunas
fuentes de exposicin a Cd son los alimentos contaminados y junto al
habito tabquico, son consideradas las principales fuentes de exposicin al
cadmio. Los riones y el hgado se encuentran entre los principales
rganos blanco de la acumulacin de cadmio y la intoxicacin. En estos
rganos se induce la sntesis de la metalotionena (MT), protena encargada
de proteger al organismo de niveles elevados de metales pesados, ya que
al unirse con el Cd, este ya no podr interaccionar con otras molculas
celulares. El rin se ha considerado el rgano crtico para la toxicidad del
Cd. El dao renal inducida por Cd se caracteriza por disfuncin tubular
proximal y la accin citotxica de Cd se produce principalmente en los
tbulos proximales de las nefronas y parcialmente en los glomrulos
renales (Lee, et al., 2006; Miller, 2002; Nasim, et al., 2015).
III.1 Toxicocinetica
Al ingresar, el cadmio es ionizado por los jugos gstricos liberando al Cd
para su absorcin intestinal a travs del transportador de metales
divalentes 1(DMT-1) y del transportador de zinc 8 (ZIP-8) (He et al, 2009);
estos transportadores se encargan de dar paso a calcio, potasio, sodio,
cloro, zinc, sin embargo, debido al radio inico y al tipo de carga, el Cd
puede ingresar por estas vas y as causar gran variedad de efectos
celulares (Prozialeck y Edwards, 2012)
Al ingresar a circulacin el Cd se une a la albmina y es transportado al
hgado, donde se une al glutatin (GSH) o a la metalotionena-1 (MT1). El
complejo Cd-MT1 es de bajo peso molecular (< 7 kD) y puede ser
fcilmente filtrado por los glomrulos renales siendo reabsorbido en su
totalidad en el segmento S1 del tbulo contorneado proximal por el
mecanismo de endocitosis, este proceso est mediado por las protenas
megalina y cubilina (Fig. 6) (Osorio, 2012).
10
Fig. 6 ingreso del Cd a travs de va respiratoria y digestiva. Primero llega a hgado por circulacin enterohepatica y despus se distribuye por el organismos, siendo el rin es uno de los principales rganos donde se acumular y causar toxicidad el Cd (Miller, 2002)
III.2 Toxicodinamia
El rin es uno de los rganos donde el Cd puede causar graves daos en
el medio intracelular principalmente de las clulas del tbulo contorneado
proximal, una ves dentro de la clula, el Cd unido a la metalotionea MT1
es almacenado y puede acumularse o al pasar este complejo a los
lisosomas, el complejo es degradado y el Cd queda en forma libre (Fig. 7),
separado de la metalotionena 1 (Saliska, 2013) el Cd libre es
transportado fuera del lisosoma, hacia el citoplasma, por medio del DMT-1
presente en los lisosomas, fuera del lisosoma y en forma libre el Cd puede
interactuar con gran cantidad de protenas debido a que tiene gran
afinidad por grupos sulfidrilos; pudiendo as interactuar con factores de
crecimiento, enzimas, molculas de la respuesta inmune, entre otros, por
ejemplo, al haber niveles elevados de Cd intracelular, incrementa la
expresin del transportador DMT-1 influyendo en la captacin y
consecuente acumulacin de cadmio dentro de las clulas, conllevando a
la toxicidad tubular del Cd (Liu et al. 2008).
11
Fig. 7 ingreso del Cd. Puede ser por endocitosis o
mediado por transportadores ZIP-8, dependiendo
de la forma en la que se encuentre el Cd. Una
forma mas es a travs de endocitosis, donde la
celula tubular internaliza al Cd cuando esta de
manera libre por la luz tubular.
Otro blanco celular del Cd es la mitocondria, una ves acumulado ah,
puede inhibir la cadena respiratoria en el complejo III, por unin a
residuos de cistena; esto resulta en disfuncin mitocondrial, formacin de
radicales libres, y consecuente apertura del poro de transicin de
permeabilidad mitocondrial lo cual activa las enzimas caspasas,
desencadenando apoptosis (Wang et al. 2010).
Otro mecanismo que puede causar efectos txicos a las clulas renales, es
que el Cd interfiere con las actividades de la Na-K- (Russak, 2012)asa
pudiendo influir en el desbalance energtico celular; tambin puede
estimular la actividad de las MAP-K conllevando a la activacin de diversos
genes relacionados a apoptosis o sntesis de ciertas protenas como las
MTs. En uniones paracelulares, el Cd a afecta la distribucin de las
protenas de dicha unin y disminuye la resistencia transepitelial.
Debido a la alteracin de ciertos transportadores y porque altera los
canales de potasio, puede desbalancear las concentraciones electrolticas
celulares, pues influye en el ingreso y excrecin de elementos que fungen
como electrolitos, aumentando la retencin y reabsorcin de sodio,
disminuyendo la excrecin de agua y elevando concentraciones de potasio
extracelulares, adems una ves libre, el Cd puede ser liberado a la luz
tubular interfiriendo en la estructura de ciertas protenas, dandolas e
impidindoles el paso a las clulas tubulares; esto es causa de toxicidad en
los tbulos renales del segmento 3, pues provoca la disminucin de la
reabsorcin de protenas conllevando a la presencia de proteinuria.
12
Por otra parte, el cadmio induce la produccin de radicales libres de
oxgeno y en la disminucin en las enzimas antioxidantes y la peroxidacin
lipdica, pudiendo inducir apoptosis por la activacin de la caspasa 3. Otro
mecanismo de nefrotoxicidad es el mediado por la formacin de
anticuerpos a la MT; la exposicin al Cd incrementa la produccin de MT
en el hgado y el rin, constituyendo una respuesta protectora para
limitar su toxicidad; sin embargo, una vez que se excede la capacidad de
las MT de almacenar Cd, ste en forma libre tiene la capacidad de inducir
la formacin de auto-anticuerpos a las MT, los cuales son txicos para las
clulas del tubulares renales pues provoca mayor acumulacin del metal
dentro de las clulas (Fig. 9). Los cloruro de cadmio aumenta los niveles de
glucosa, enzimas gluconeognicas y citocinas pro-inflamatorias (TNF-, e
IL-1).
Fig. 8 esquema general de la toxicidad renal asociada a la exposicin a cadmio.
13
Fig. 9 efectos txicos del cadmio en el tbulo proximal renal (Prozialeck, 2012)
exposicin a niveles bajos de Cd resulta en: estrs oxidativo alteracin de cascadas
de sealizacin adhesin celular dao a protenas
Dao moderado, la clula pierde adhesin y muerte por apoptosis
Activacin de la autofagia
proliferacin
separacin celular y activacin de muerte por apoptosis, la clula pierde adherencia y se separa la
interaccin clula - clula y clula -sustrato
Dao tubular proximal, necrosis y dao irreversible
14
IV. Plomo
El plomo (Pb) es un elemento metlico de la tabla peridica perteneciente
al grupo IVa, familia 6; es ampliamente utilizado en la industria de
pinturas, electrodomsticos, cosmticos y ambientalmente de encuentra en
todas partes, en las ciudades debido a las gasolinas, por lo que la
exposicin a Pb es inevitable. En la naturaleza el Pb se encuentra
comnmente asociado a otros elementos y dependiendo a cual est unido
ser su nombre; el plomo inorgnico es aquel que se encuentra combinado
con oxgeno, cloro y azufre mientras que el plomo orgnico se encuentra
combinado con carbono e hidrgeno (Papanikolaou et al, 2005)
IV.1 Toxicocinetica
El plomo (Pb) se absorbe principalmente por va intestinal y respiratoria y,
en menor medida, a travs de la piel. La absorcin intestinal es mediada
por el transportador DMT-1 y se incrementa con la ingesta deficiente de Fe
y Zn. La absorcin respiratoria es una va altamente eficiente con una
captacin mayor del 40% del Pb inhalado. Una vez en la sangre, el 99% del
Pb se une a los grupos sulfidrilo de las protenas del eritrocito y es
distribuido a tejidos blandos y hueso; el hueso es el principal reservorio de
Pb en el organismo (Papanikolaou et al, 2005). El plomo que no es
acumulado, tiende a excretarse por va urinaria; sin embargo en su paso
hacia la orina puede causar gran cantidad de problemas en el organismo,
principalmente en el rion, donde el Pb unido a protenas de bajo peso
molecular (< del 1% del total) es filtrado libremente a travs del glomrulo
y es reabsorbido por las clulas del TCP por el proceso de endocitosis.
15
IV.2 Toxicodinamia
En el interior de la clula, el Pb causa dao mitocondrial, formacin de
radicales libres, disminucin intracelular de GSH y apoptosis. Al igual que
el arsnico, El Pb puede actuar como anlogo de ciertos elementos que son
no son toxicos y que la celula los ocupa para su beneficio, tal es el caso del
calcio, el Pb al desplazar al calcio, puede afectar diversas reacciones
enzimticas en las cuales interviene el calcio, inhibir alguna vas de
sealizacin (MAP-k) e incluso el receptor sensor de calcio puede ser
activado por Pb, lo cual sugiere otros mecanismos de nefrotoxicidad por
este metal (Fig. 10) (Brochi, 2008)
Fig. 10 el Pb entra a la celula a travs de canales de calcio (Ca2+) y se une a caldomodulina mas eficazmente que el mismo calcio. Eso causa la fosforilacin dependiente de priteinas cinasas conllevando anormalidades en la transcripcin de genes. En una rta alternativa, las protenas G activan a las fosfolipasas (PLC) lo que a su ves activa la hidrlisis de fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PIP) a inositol 3-fosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3 normalmente libera los almacenes de Ca que se combina con calmodulina, pero en el caso donde el plomo, se almacena en orgnulos celulares, el IP3 puede estimular la liberacin de plomo para combinar con la calmodulina (Brochi, 2008).
16
El Pb induce activacin del factor de transcripcin nuclear-, la activacin
del sistema intrarrenal de renina-angiotensina y la atraccin de
macrfagos, lo cual genera un proceso inflamatorio en el intersticio renal
que podra estar implicado en el desarrollo de dao al tubulointersticio y
en la hipertensin arterial; adems de han descrito de manera general
algunas reacciones con las cuales el plomo influye en el incremento de
radicales libres del oxigeno (Fig. 11) (Martnez et al, 2011)
Fig. 11 Mecanismos de accin toxica del plomo. En las clulas del tbulo proximal en el segmento 1, se lleva a cabo la peroxidacion lipdica, disminucin de enzimas antioxidantes, incremento de ROS y liberacin del citocromo C; a bajos niveles, el Pb promueve el incremento en la actividad del sistema antioxidante, a niveles elevados inhibe la actividad de enzimas que metabolizan el H2O2 como CAT, GPx y Prxs, lo que lleva a un incremento de H2O2 y favorece su conversin a OH mediante la reaccin de Fenton. Adems, altos niveles de Pb sobre los subtipos de SOD favorecen el incremento de radicales libres, disminuye las reservas de GSH e impide la eliminacin de O2. Como consecuencia, el resultante aumento de EROs inducir dao celular a diversos niveles, efecto que se ver potenciado por la capacidad del Pb de alterar la integridad de la membrana plasmtica, lo que hace a la clula ms susceptible al estrs oxidativo (Martnez et al, 2011).
17
En clulas endoteliales, se ha demostrado que el incremento en la
formacin de radicales libres por Pb disminuye la produccin de xido
ntrico y la expresin de la enzima guanilato-ciclasa. Estos efectos
permiten explicar la patognesis de la hipertensin arterial inducida por
este metal. Adems, estimula la actividad de la NADP(H) oxidasa
incrementando la produccin de superxido y perxido de hidrgeno, lo
que afecta al estrs oxidativo y el potencial REDOX intracelular.
Se distinguen tres fases en la respuesta renal a plomo y se pueden resumir
de la siguiente manera: en la primera fase hay presencia de inclusiones
intranucleares del complejo plomo-MT1 en las clulas tubulares, excrecin
elevada de plomo; no hay todava perturbacin de la funcin renal. Sin
embargo en la segunda fase: las clulas tubulares pierden la capacidad de
formar inclusiones intranucleares y presentan un cierto grado de fibrosis
intersticial. La funcin renal comienza a alterar; ya en la tercera fase se
produce la nefritis crnica; provocando lesiones tubulares y glomerulares.
18
IV. Referencias
Aiba, I., Hossain, A., Kuo, M.T., 2008. Elevated GSH Level Increases Cadmium
Resistance through Down-Regulation of Sp1-Dependent Expression of the Cadmium
Transporter ZIP8. Molecular Pharmacology 74, 823833.
doi:10.1124/mol.108.046862
Brochin, R., Leone, S., Phillips, D., Shepard, N., Zisa, D., Angerio, A., 2008. The
cellular effect of lead poisoning and its clinical picture. Issues 5.
Chan, J.C., 2014. Environmental injury to the kidney: Interstitial nephritis. Hong
Kong Journal of Nephrology 16, 2328. doi:10.1016/j.hkjn.2014.09.001
Chen, B., Liu, Q., Popowich, A., Shen, S., Yan, X., Zhang, Q., Li, X.-F., Weinfeld, M.,
Cullen, W.R., Le, X.C., 2015. Therapeutic and analytical applications of arsenic
binding to proteins. Metallomics 7, 3955. doi:10.1039/C4MT00222A
Ercal, N; Gurer, H; Burns, A. 2001, Toxic metals and oxidative stress part I:
mechanism involved induce oxidative damage. Current topics chemistry, vol. 1. Pp.
529-539.
Sabath, E; Robles-Osorio, L. (2012), Medio ambiente y rin: nefrotoxicidad por
metales pesados. Nefrologia 2012;32(3):279-86
doi:10.3265/Nefrologia.pre2012.Jan.10928
Fowler, B.A., (1992) mechanism of kidney cell injury from metals, enviromental
health perspectives, vol. 100, pp 57-63.
He, L., Wang, B., Hay, E.B., Nebert, D.W., 2009. Discovery of ZIP transporters that
participate in cadmium damage to testis and kidney. Toxicology and Applied
Pharmacology 238, 250257. doi:10.1016/j.taap.2009.02.017
Russak, M., Kabala, K., Burzynski, M., 2012. Different effect of cadmium and
copper on H+-ATPase activity in plasma membrane vesicles from Cucumis sativus
roots. Journal of Experimental Botany 63, 41334142. doi:10.1093/jxb/ers097
Jarup, L., 2003. Hazards of heavy metal contamination. British Medical Bulletin 68,
167182. doi:10.1093/bmb/ldg032
Johannes, G; Scheidig, F; Grosse-Siestrup, C; Groneberg, D. (2006), The toxicity of
cadmium and resulting hazards for human health. Journal of Occupational
Medicine and Toxicology 2006, 1:22 doi:10.1186/1745-6673-1-22
19
Jomova, K., Valko, M., 2011. Advances in metal-induced oxidative stress and
human disease. Toxicology 283, 6587. doi:10.1016/j.tox.2011.03.001
Kaur, T., Singh, A., Goel, R., 2011. Mechanisms pertaining to arsenic toxicity.
Toxicology International 18, 87. doi:10.4103/0971-6580.84258
Kowalska, K., Bizo, A., Zalewska, M., Milnerowicz, H., 2015. The influence of
biological and environmental factors on metallothionein concentration in the blood.
Journal of Trace Elements in Medicine and Biology 29, 99103.
doi:10.1016/j.jtemb.2014.05.001
Lee, T.-C., Ho, I.-C., Lu, W.-J., Huang, J. -d., 2006. Enhanced Expression of
Multidrug resistance-associated Protein 2 and Reduced Expression of
Aquaglyceroporin 3 in an Arsenic-resistant Human Cell Line. Journal of Biological
Chemistry 281, 1840118407. doi:10.1074/jbc.M601266200
Liu, J., Qian, S.Y., Guo, Q., Jiang, J., Waalkes, M.P., Mason, R.P., Kadiiska, M.B.,
2008. Cadmium generates reactive oxygen- and carbon-centered radical species in
rats: Insights from in vivo spin-trapping studies. Free Radical Biology and Medicine
45, 475481. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2008.04.041
Martnez, S.A., Cancela, L.M., Virgolini, M.B., 2011. El estrs oxidativo como
mecanismo de accin del plomo: Implicancias teraputicas. Acta toxicolgica
argentina 19, 6179.
Miller, W.H., Schipper, H.M., Lee, J.S., Singer, J., Waxman, S., 2002. Mechanisms
of action of arsenic trioxide. Cancer research 62, 38933903.
Papanikolaou, N.C., Hatzidaki, E.G., Belivanis, S., Tzanakakis, G.N., Tsatsakis,
A.M., 2005. Lead toxicity update. A brief review. Medical science monitor 11,
RA329RA336.
Peters, B.A., Hall, M.N., Liu, X., Neugut, Y.D., Pilsner, J.R., Levy, D., Ilievski, V.,
Slavkovich, V., Islam, T., Factor-Litvak, P., Graziano, J.H., Gamble, M.V., 2014.
Creatinine, Arsenic Metabolism, and Renal Function in an Arsenic-Exposed
Population in Bangladesh. PLoS ONE 9, e113760.
doi:10.1371/journal.pone.0113760
Prabu, S.M., Muthumani, M., 2012. Silibinin ameliorates arsenic induced
nephrotoxicity by abrogation of oxidative stress, inflammation and apoptosis in rats.
Molecular Biology Reports 39, 1120111216. doi:10.1007/s11033-012-2029-6
20
Prozialeck, W.C., Edwards, J.R., 2012. Mechanisms of Cadmium-Induced Proximal
Tubule Injury: New Insights with Implications for Biomonitoring and Therapeutic
Interventions. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 343, 212.
doi:10.1124/jpet.110.166769
Rehmana, K; Naranmandura, H. 2012. Arsenic metabolism and thioarsenicals;
Metallomics, 2012,4, 881-892 DOI: 10.1039/C2MT00181K
Reichard, J.F., Puga, A., 2010. Effects of arsenic exposure on DNA methylation and
epigenetic gene regulation. Epigenomics 2, 87104. doi:10.2217/epi.09.45
Reichard, J.F., Puga, A., 2010. Effects of arsenic exposure on DNA methylation and
epigenetic gene regulation. Epigenomics 2, 87104. doi:10.2217/epi.09.45
Robles, L; Perez, Perez, I; Montero, D. 2012. Urinary arsenic levels and risk of renal
injury in a cross-sectional study in open population, revista de investigacin clnica,
vol. 64, Num. 6, pp. 604-614.
Sabath, E., Robles-Osorio, M.L., 2012. Medio ambiente y rin: nefrotoxicidad por
metales pesados. rgano Oficial de la Sociedad Espaola de Nefrologa 32, 27986.
Saliska, A., Wostowski, T., Oleska, E., 2013. Differential Susceptibility to
Cadmium-Induced Liver and Kidney Injury in Wild and Laboratory-Bred Bank Voles
Myodes glareolus. Archives of Environmental Contamination and Toxicology 65,
324331. doi:10.1007/s00244-013-9896-2
Shi, H; Shi, X; and Liu, K; 2004. Oxidative mechanism of arsenic toxicity and
carcinognesis, Molecular and Cellular Biochemistry 255: 6778, 2004.
Wang, X., Zhao, H., Shao, Y., Wang, P., Wei, Y., Zhang, W., Jiang, J., Chen, Y.,
Zhang, Z., 2014. Nephroprotective effect of astaxanthin against trivalent inorganic
arsenic-induced renal injury in wistar rats. Nutrition Research and Practice 8, 46.
doi:10.4162/nrp.2014.8.1.46