La Cistatina C

Dr Ramon Deulofeu.Servei de Bioquímica.CDB.Hospital Clínic Universitari.

La Insuficiencia Renal Crónica (IRC), una amenaza

silenciosa•La prevalencia de la IRC esta

aumentando.

•La atención precoz frena la progresión de la lesión.

•Claves para el diagnóstico precoz ???

• Los análisis de Laboratorio– Estimación del FG

– Excreción urinaria de albumina.

Criterios para el marcador ideal de FG endógeno

• Producción constante.

• Solo se elimine por filtración glomerular.

Marcador ideal de FG endógeno

• Proporcional a la función renal:

FG 1 / conc.marcador

Que es la Cistatina C ?

Superfamilia Cistatinas:proteínas inhibidoras proteasas

intracelularesextracelulares/transcelulares

intravasculares

AB

C, D, E, F

G, SSA SN

Kininógeno PM

Kininógeno PM

Que es la Cistatina C ?

Proteína de bajo peso molecular

Sinónimos: post- gamma-globulina, -CSF.

Mecanismo de acción

Inhibidora de cisteína proteasas lisosomales: (catepsinas etc ..)

Regulador local de esta actividad enzimática.

Bode et al, EMBO J 1988

Estructura proteica

120 aminoácidos.

PM: 13.343 D (no hidroxilada)

pI 9.3 carga positiva en flúidos fisiológicos

Mobilidad electroforética: 3 (en agarosa)

Estructura tridimensional del dímero

NCBI,entrez/structures/http//www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query

Características genéticas

Ubicación gen: cromosoma 20, p11.2

Producción constante (gen de mantenimiento, housekeeping)

Num Acceso Genebank: X52255

Características fisiológicas

No afectada por la reacción de fase aguda

No afectada por factores endógenos, ni influida por masa muscular, dieta, o superficie corporal.

Vida media (función renal normal): 2 h, (con relación a hioexol, 51Cr-EDTA)

Tipos celulares que sintetizan Cistatina C

En humanos es producida por toda célula nucleada, “in vivo” e “in vitro”.

Demostrado por:

western blott,

pruebas inmunológicas,

mRNA

Metabolismo de la Cistatina- C

Filtración glomerular libre.

Reabsorción tubular y degradación rápida por células tubulares proximales.

No secretada por los túbulos ni eliminada por otra vía extra-renal

Abrahamson, Biochem J, 1990

Comparación de tamaño y peso albúmina vs cistatina c

Albúmina

Cist-C

Peso molecular

60000

20000

10000

Factores que afectan su producción

• Dosis altas de corticoides. Cistatina C

• “in vitro” el aumento inducido en la secreción de cistatina C tras tratamiento con dexametasona es debido a una activación del promotor del gen.

Bjarnadóttir et al. Scand J Clin Lab Invest. 1995

Factores que afectan su producción

• Altreraciones tiroideas incluso leves.

– Hipotiroidismo: Cistatina C

– Hipertiroidismo: Cistatina C

Relevancia en patología

En muestras amplias de pacientes, solo se observan alteraciones de las concentraciones séricas de Cistatina en relación a la alteración del filtrado glomerularUna mutación de la Cistatina C (ACys) es la causa de la “hemorragia cerebral hereditaria” con amiloidosis.

Para mujeres y hombres

Constante a partir del primer año de vida hasta la vejez

La disminucion de la funcion renal a partir de los 50 años es paralela al aumento de la Cistatina.

Marcador sensible de la reducción de la Función Renal en el anciano.

Cistatina C un único rango de referencia.

Para mujeres y hombres

Constante a partir del primer año de vida hasta la vejez

La disminucion de la funcion renal a partir de los 50 años es paralela al aumento de la Cistatina.

Marcador sensible de la reducción de la Función Renal en el anciano.

Cistatina C un único rango de referencia.

0.53 - 0.95 mg/l 80 - 150 ml/min FG

Mayor sensibilidad en Diabetes tipo II

CysCCrea Cock.Gault

sensibilidad (%) 97 62 82

especificidad (%) 81 89 87ef. diag. (%) 90 77 85

Respecto al aclaramiento de Cr-EDTA,punto de corte: 80 ml/min

Mussap, Kidney Int. 2002

Cistatina C en cirrosis.

Sensibilidad cirrosis controles

Cistatina C 88 % vs. 73 %Creatinina 23 % vs. 64 %

N=92

Orlando, Clin.Chem 2002

Resultados similares:

Woitas, Clin Chem 2000, Demirtas, Clin Chim. Acta 200, 1Gerbes, Gut 2002

Limitaciones creatinina en cirrosis

• Interferencia técnica por bilirrubina

• Baja masa muscular pacientes

FG ml/min/1.73m²

Pro

po

rtio

nal

in

crea

se i

n a

nal

yte

Newman DJ, Kidney International1995

Cistatina C – más sensible que la creatinina sérica

Creatinina

Cistatina

Cistatina Cun mejor marcador de FG

“Serum Cystatin C is Superior to Creatinine as a Marker of Kidney Function: A Meta-Analysis”Dharnidharka VR et al., Am J Kidney Dis 2002; 40: 221-6–Metaanálisis: incluye 46 papers + 7 abstracts

masa muscular reducida secreción tubular (hasta el 30% in IRC)eliminación extra-renal, (secreción

intestinal en la uremia)Consumo/producción baja de creatinina Reactantes “pseudo” creatinina

(e.g bilirubina, hemoglobina, fármacos)

Desviaciones medida FG por métodos basados en

creatinina.Gran influencia: edad, sexo y masa muscular.

El uso de fórmulas (MDRD; Cockcroft-Gault) no corrige suficientemente.

So

bre

es

tim

ac

ión

Aumento masa muscular

Drogas inhibidoras secreción tubular

Reabsorción a bajos flujos de orina

Consumo elevado de creatinina, elevada actividad física

Desviaciones medida FG por métodos basados en

creatinina.In

frae

stim

ació

n

La Cistatina es fiable y sensible para la valoración

del FG• Mayor sensibilidad comparado a la

creatinina sérica (Crea)–Aumentada en rango ciego Crea–Filtración glomerular es la única via de eliminación.

–No hay secreción tubular de Cis C al contrario que la Crea.

–No existe eliminación extrarenal.

Marcador fiable y sensible de valoración del FG

• Más fácil,fiable y practicable que el aclaramiento de creatinina (Cl-Crea)

–No precisa recogida controlada de orina porcentaje de errores elevado,

–No hay retraso para recoger orina de 24 h.

–La estimación vía fórmulas, Cockcroft-Gault es imprecisa en ancianos y pacientes obesos.

Marcador fiable y sensible de valoración del FG

• Más fácil,fiable y practicable que el aclaramiento de creatinina (Cl-Crea)

–No precisa recogida controlada de orina porcentaje de errores elevado,

–No hay retraso para recoger orina de 24 h.

–La estimación vía fórmulas, Cockcroft-Gault es imprecisa en ancianos y pacientes obesos.

La Cistatina C correlaciona mejor con los métodos de referencia de FG

Cistatina C candidata para una fórmual nueva y

mejorada• La creatinina sérica no tiene suficiente

sensibilidad y especificidad

• Recomendacion actual: – MDRD sCrea, corregida por edad,sexo, raza.

– Cockcroft –Gault sCrea corregida para edad, sexo y peso

• Las fórmulas pierden eficacia: - bajo IMC, consumo de creatinina dieta extremo (alto o bajo) (e.g. vegetarianos)

Estimación del FG basado en la cistatina C

74,835

Cist C1/0,75

FG estimado

=

Derivada de la correlación de cistatina C con aclaramiento de

inulina en 209 pacientes con diferentes patologías

Principales características de la Cistatina C

• Correlaciona mejor que la creatinina con los métodos de referencia para FG (r=0.816 vs. 0.742).

• En el análisis ROC presenta mayor AUC que la creatinina (0.926 vs 0.837).

• La técnica de medida es mejor que la de la creatininia.

Grupos de pacientes más beneficiados uso Cistatina C

Pacientes con sospecha de FG moderadamente reducido. Pacientes desarrollando fallo renal agudo.Niños & Ancianos Diabéticos e hipertensosLesión hepáticaAlteraciones conversión creatina a creatinina, pérdida masa muscular.

Conclusiones

Pacientes tto corticoides a altas dosis

Limitaciones uso Cistatina C:

0.6 – 0.95 mg/L (método nefelométrico)

Conclusiones

Valores de referencia:

Constantes de 1 año a edad avanzada

Iguales mujeres & hombres

Ventajas uso Cistatina C:

Conclusiones

Menos afectada variables fisiológicas que la creatinina

Mejor precisión analítica

Permite calcular FG con una sola variable.

Ventajas uso Cistatina C:

Muchas gracias por su atención.....

deulofeu@clinic.ub.es