JULIO CÉSAR MONTOYA VILLEGAS Ph.D.(c)

Universidad del ValleFacultad de Salud

Escuela de Ciencias BásicasPosgrado en Ciencias Biomédicas

METABOLISMO DEL FOLATO Y SU ASOCIACIÓN CON SINDROME DE

DOWN

1. Folato/Homocisteína.

2. Síndrome de Down.

3. No Disyunción.

4. Patrones de Metilación.

CONTENIDO

ACIDO FÓLICO

� Síntesis de DNA.

� Metilación Celular Normal.

DÉFICIT DE FOLATO

FACTORES AMBIENTALES

� Administración de medicamentos . Inhiben DHF Reductasa.

� Déficit por cirugía gástrica

� Síndrome de mala absorción intestinal

� Desnutrición o no ingesta de sus fuentes alimenticias.

DÉFICIT DE FOLATO FACTORES GENÉTICOS

ENZIMA SIGLA LOCALIZACIÓN

5,10 Metilentetrahidrofolato

reductasa

MTHFR 1p36.3

Goyette P, 1994

Metionina Sintetasa MS

MTR

1q43

Chen LH, 1997

Metionina Sintasa Reductasa

MTRR 5p15.2-p15.3

Tomado de Hobbs y col ,2000

HIPERHOMOCISTEINEMIA

� Enfermedad cardiovascular

� Defectos de Tubo Neural

� Preeclampsia.

� SÍNDROME DE DOWN

POLIMORFISMOS DEL METABOLISMO DE LA HOMOCISTEINA

ENZIMA SNP SUSTITUCIÓN

MTHFR

656 aa

C 677 T Ala - Val

MTHFR

656aa

A 1298 C Glu - Ala

MTRR

698 aa

A 66 G Ile - Met

VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 TWILCKEN Y COL , J. Med. Genet. 2003

Área Geográfica n GENOTIPO (%)CC CT TT

Frecuencia alelo T (%)

España - Blancos 601 44 44 11.8 33.9

España . Otros 51 47 39 13.7 33.3

China - Norte 643 31 49 19.8 44.2

China - Sur 430 39 53 8.1 34.7

México 500 18 50 32.2 57.0

VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 TWILCKEN Y COL, J. Med. Genet. 2003

Área Geográfica USA , ATLANTA

n GENOTIPO (%)CC CT TT

Frecuencia alelo T (%)

Blancos 300 47 42 10,7 31.7

Afro descendientes 298 78 20 2.7 12.6

Hispanos 62 35 47 17.7 41.1

Asiáticos 26 62 35 3.8 21.2

Otros –Desconocido

100 63 32 5.0 21.0

VARIACIÓN GEOGRÁFICA Y ETNICA DE MTHFR C 677 TWILCKEN Y COL, J. Med. Genet. 2003

Área Geográfica n GENOTIPO (%)CC CT TT

Frecuencia alelo T (%)

CANADA

Blancos 240 57 38 5.8 24.6

OTROS 30 57 42 0.0 21.7

COLOMBIABermúdez (2006)

102 22 49 24 51.0

Camacho (1998) 48.7

1. Folato/Homocisteína.

2. Síndrome de Down.3. No disyunción.

4. Patrones de Metilación.

MARCO TEÓRICO

ANOMALIAS CONGÉNITASGarcía. 2003. Biomédica / Medina 1999. DANE /ECLAMC- HUV.

� Primera o segunda causa de Mortalidad

infantil en Países desarrollados

� 5 Primeras causas de Mortalidad en menores

de un año en países en desarrollo.

� Colombia: 7/1970. 4/1980. 3/1994.

� Cali: HUV 2/2007 Privados 1/2007

� IMI – Bogotá (1997 – 2000): 4.4% recién

nacidos vivos y 7.8% Mortinatos.

Tomado de Internet y Paciente HUV

INCIDENCIA S.D.

1962

1976

Collmann y Stoller

Australia.

Smith an Berg Down´s anomaly.

1/600

1/600

1/1000.

1991 Thompson y Thompson

Genetics in Medicine

Jones.Atlas de malformaciones congénitas

Nazer y Col

Rev. Med. Chile

1/700

1/660

1/575

2003 ECLAMC

Suramérica (1982 – 1998)

3.020.896

1/625

INCIDENCIA S.D.

1998 Instituto Materno infantil

Bogotá.1991 -1992

1/714

2003 Instituto Materno Infantil

1997 – 2000 ( 12 meses)

1/406

1996. Ramírez y Col.

Cali : 1991 – 1995

298 casos / 5 lab.

1/650.

Tomado Genetics of Pierce, 2003

FACTORES EN NO DISYUNCIÓN EN TRISOMÍA 21

( Lamb y Col , 2005. Am. J. Hum. Genet.)

� 400 casos .

� Dependientes e independientes de edad.

� Madres Jóvenes: Patrones de recombinación

en posiciones susceptibles.

� Madres de mayor edad. Errores por

acumulación de los efectos de factores

ambientales.

1. Homocisteína / Folato.

2. Síndrome de Down.

3. No disyunción.4. Patrones de Metilación.

MARCO TEÓRICO

Adaptado de 2004

ANOMALÍAS NÚMERICASNO DISYUNCIÓN MEIÓTICA

(Mueller y Young,2001. Génetica Médica.)

� La frecuencia se eleva al aumentar la edad de la madre

� Efecto del envejecimiento del ovocito primario.

� Efectos ambientales acumulados sobre el ovocito primario puede dañar la formación del huso celular y

de mecanismos reparadores.

� Otros factores que influyen: Radiaciones,

Infecciones virales, Retraso en la fecundación después de la ovulación.

NO DISYUNCIÓN

� Alteración de la recombinación.

� Asociada a inestabilidad cromosómica por

hipometilación del ADN

ALTERACIONES EN LA RECOMBINACIÓN(Lamb y Hassold 2004. New. Engl. J. Med. ).

� Trisomías 15,16,18,21.

� Falla la producción de intercambios entre C.H.

� Intercambios en posiciones subóptimas.

� Aparecen cuando los intercambios ocurren muy cercanos al centrómero.

1. Homocisteína / Folato.

2. Síndrome de Down.

3. No disyunción.

4. Patrones de Metilación.

MARCO TEÓRICO

METILACION DEL ADN ES ESENCIAL .

� Desarrollo embrionario normal.

� Estructura normal del cromosoma-

� Segregación

� Inactivación del cromosoma X.

� Imprinting ( remarcado de genes).

� Supresión de ADN Viral.

METILACIÓN

� Modifica ADN genómico sin alterar su secuencia primaria (modificación epigenética).

� Esencial en la estabilidad genómica.

� Regulación de la función de genes.

� Contribuye a modificaciones en RNA, fosfolípidos, proteínas y síntesis de neurotransmisores.

.

METILACIÓN

� Las citosinas metiladas no se distribuyen al

azar.

� Alta metilación : Heterocromatina del ADN

� Baja Metilación : Islas CpG excepto

Cromosoma X y remarcado de genes.

� Células germinales de Mujeres menos

metiladas.

Niveles de Folato / Metilación ADNVan den Veyver,2002. Annu. Rev . Nutr.

� Riesgo de cáncer

� Envejecimiento

� Ateroesclerosis

� Desordenes inflamatorios crónicos

� Variaciones en la expresión de genes

durante el desarrollo.

� Riesgo para defectos congénitos

� Desordenes neurológicos

James y Col.1999 Am.J.Clin.Nutr.

� Evaluaron la frecuencia del alelo C677T del gen

MTHFR en 57 madres con hijos con síndrome

de Down y 50 control ( 16 estados Canada).

� Aumenta 2.6 veces el riesgo de tener

descendencia afectada

.

� 157 madres con hijos S.D. / 144 control. Arkansas.

� Mayor prevalencia del polimorfismo 677 C–T en

MTHFR en madres de hijos con SD. (O. R : 1.91)

� El polimorfismo MTRR A 66 G estaba

independientemente asociado presentando un incremento del riesgo de 2.57 veces.

� La presencia de ambos polimorfismos estuvo asociado a un mayor riesgo (O.R : 4.08 ).

Hobbs y Col. 2000. Am. J. Hum. Genet.

PAIS SNP AUTOR AÑO

Ottawa MTHFR C677C/ A 1298C Isotalo 2000

Francia MTHFR C677 T Chadefaux 2002

Dublin MTHFR C677 TMTRR A66G

O´Leary 2002

Italia MTHFR C677C /A1298CMTRR A66GMTR A2756G

Stuppia

Bosco

2002

2003

Turquía MTHFR C677 T Boduroglú 2004

España MTHFR C677C /A1298CMTRR A66G

Martinez Frías 2006

Martinez - Frías y Col 2006Am. J. Med. Gen.

Alteraciones metabolismo Folato .

1. Viabilidad Fetal. 2. Alteraciones en metilación del DNA.3. Alteración de la segregación cromosómica

normal. Cromosoma 21 posee algunas particularidades en la recombinación.

MUCHAS GRACIAS