Post on 26-Jul-2020
Inhibidores de PARP en cáncer de ovario
Dr. César Gómez RaposoOncología Médica
Hospital Universitario Infanta SofíaSan Sebastián de los Reyes, Madrid
IV simposioONCOPROMESAS VS ONCOSAURIOS
ASIMILANDO LOS PROGRESOS EN ONCOLOGÍA
Agenda
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
Agenda
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
CLÁSICOS
• Estadio FIGO: III vs IV
• Grado histológico
• Histología: mucinoso
• Edad
• PS
• Cirugía: ER
MOLECULARES
• BRCA y déficit RH
• Linfocitos T intratumorales
Winter, J Clin Oncol 2007. Yang, JAMA 2011. Tan, J Clin Oncol 2008. Zhang, N Eng J Med 2003.
IntroducciónFactores pronósticos en CO
Konstantinopoulos, Cancer Discov 2015.
IntroducciónThe Cancer Genome Atlas Project
Paneles multigénicos
IntroducciónDeterminación HRD
Test myChoice HRD® (Myriad)
• Secuenciación BRCA1/2
• Score (0-100) resultado de la suma de:– LOH + TAI + LST
– Cut-off: 42
Test Genomic LOH HRD (Foundation)
• NGS tumor genomicprofiling:– BRCA y otros genes HRD
– SNP (cuantificación LOH)
IntroducciónDeterminación HRD
IntroducciónDeterminación HRD
Test myChoice HRD® (Myriad)
• Secuenciación BRCA1/2
• Score (0-100) resultado de la suma de:– LOH + TAI + LST
– Cut-off: 42
Test Genomic LOH HRD (Foundation)
• NGS tumor genomicprofiling:– BRCA y otros genes HRD
– SNP (cuantificación LOH)
IntroducciónDeterminación HRD
Walsh, Gynecol Oncol 2015. Konecny, Br J Cancer 2016.
• Mecanismos de reparación del daño en la doble cadena:
– Homologous Recombination (HR)
– Non-Homologous Ends Joining (NEHJ)
IntroduccióniPARP: mecanismo de acción
O`Connor, Mol Clell 2015.
IntroduccióniPARP: mecanismo de acción
IntroducciónInhibidores de PARP
Preclinical in vitro assay compared level of inhibition of PARP family members
<10nM 10-100nM 100nM-1µM >.1µM
Pharmacokinetic and -dynamic profiles of iPARP
PARP1 PAPR2 PARP3 TNKS1 TNKS2 PARP6 PARP7 PARP8 PARP10
Niraparib 2.8nM 0.6nM >1µM >1pM >1µM >1µM >1µM >1µM >1µM
Olaparib 1.4nM 0.8nM 33nM NA NA >1µM >1µM >1µM 722nM
Rucaparib 0.8nM 0.3nM 39nM 201nM 135nM >1µM >1µM >1µM 787nM
Absorción Distribución Metabolismo Eliminación
F(%) P app (10-6cm/s) Vd/F (L) T1/2 (h)
Niraparib 73 12-18 1.974 CE 48-51
Olaparib NA 4-6 167 CYP3A4 11.9
Rucaparib 36 6-8 113-262 CYP2D6 17-19
iPARPs. Toxicidades
Morgan , Cancer Chemother Pharmacol 2018.
OLAPARIB NIRAPARIB RUCAPARIB
G1-2 (%) G3-4 (%) G1-2 (%) G 3-4 (%) G 1-2 (%) G 3-4 (%)
Hematológica
Anemia 24 19 50 25 19 19
Neutropenia 14 5 30 20 11 7
Trombocitopenia 13 1 61 34 13 5
Gastrointestinal
Náuseas 73 3 74 3 72 4
Vómitos 35 3 34 2 33 4
Dolor abdominal 22 3 23 1 27 2
Otros
Astenia 62 4 59 8 63 7
Hiporexia 22 0 25 >1 23 1
Insomnio 6 0 24 >1 14 0
Hipertensión 3 0 19 8 NR NR
↑ALT/AST 5 3 10 4 23 10
IntroduccióniPARPs. Toxicidades grado 3
OlaparibSOLO 2
NiraparibNOVA
RucaparibARIEL 3
Discontinuaciones 11% 14,7% 13,4%
Reducción dosis 25% 66,5% 54,6%
SAEs relacionados 17,9% 16,9% -
Náuseas 2,6% 3% 7,8%
Astenia 4,1% 8% 6,7%
Anemia 19,5% 25% 18,8%
Trombopenia 1% 33% 5,1%
Neutropenia 5,1% 19% 6,7%
HTA - 8,2% -
GOT/GPT - - 10,5%
SMD 4 (2.1%) 5 (1.4%) 3 (0.8%)
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, Lancet 2017.
IntroducciónToxicidad: Niraparib, reducción de dosis
Berek, Ann Oncol 2018.
Pacientes con < 77Kg o plaquetas basales < 150.000 se pueden
beneficiar de inicio de dosis 200mg/día
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
CO recurrenteOlaparib. Estudio 42
Fase II: – 193 pac CO gBRCA mut
– ≥ 3 líneas previas• mediana 4,3
• RR 31,1% – > 3 L previas: RR 34%
• mSLP: 7 m
• mSG:16,6 m
Kaufman, J Clin Oncol 2015. Domchek, Gynecol Oncol 2016.
SLP
SG
CO recurrenteRucaparib. Estudio 10 y ARIEL2
• 106 pac BRCA mut– ≥ 2 líneas
• ILP>12 m: 23 • ILP 6-12 m: 56• ILP<6 m 27
• RR 53,8%– RC 8,5%; RP 45,3%
• mDOR: 9,2 m
ILTp > 6 meses- RR 75%- SLP 12,8 meses
Oza, Gynecol Oncol 2017.
CO recurrenteNiraparib. Estudio QUADRA• 463 pac CSAG• ≥ 3 líneas previas
Obj 1º: ORR HRD+: 29%DOR: 9,2 mmSG: 19 meses
Moore, Lancet Oncol 2019.
CO plt-resistenteOlaparib. Estudio CLIO
Olaparib QT
N 67 33
Mediana líneas previas 4 3
2 15% 36%
3 28% 12%
≥4 52% 42%
iPARP previo 8% 6%
iPARP/placebo previo (EC) 15% 18%
BRCA mutado 21% 3%
Respuestas 18% (12/67) 6% (2/33)
BRCA mut 36% (5/14) 0%(0/1)
BRCA wt 13% (7/53) 6% (2/32)
Beneficio clínico 12 sem 36% (26/67) 45% (15/33)
• OLA 300 mg BID vs QT (a elección investigador)
Vanderstichele, ASCO 2019.
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
CO recaída plt-sensibleEnsayos clínicos con bevacizumab
Coleman, Lancet Oncol 2017. Aghajanian, J Clin Oncol 2012. Aghajanian, Gynecol Oncol 2015.
mOS 58,2 , vs 56,4 mmOS 47,2 vs 37,3 m
iPARP en CO recurrenteEnsayos clínicos de mantenimiento
BRCA mutado All comers
Olaparib FIII: SOLO-2 FII: Estudio 19
Niraparib FIII: NOVA
Rucaparib FIII: ARIEL-3
OLAPARIB en CO recurrente BRCA m & wtFase II: Estudio 19
Ledermann, Lancet Oncol 2014.
SOLO 2 NOVA ARIEL 3
iPARP Olaparib300 mg BD
Niraparib300 mg OD
Rucaparib600mg BD
Población RC/RP tras Plt. RC/RP( < 2cm) tras Plt
RC/RP tras Plt.
BRCA BRCA mutado BRCA mut & wt BRCA mut & wt
HRD - LOH + TAI + LST LOH
Objetivoprimario
SLP(investigador)
SLP(centralizado)
SLP(investigador)
N 295 (gBRCA m) 553(203 gBRCA m)
594(196 gBRCA m)
Reevaluación TAC c/12sem TAC c/8sem TAC c/12sem
iPARP en CO recurrenteEnsayos clínicos de mantenimiento fase III
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, Lancet 2017.
OLAPARIB en CO recurrente Fase III: SOLO 2
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017.
NIRAPARIB en CO recurrente Fase III: NOVA
Mirza, N Engl J Med 2016.
RUCAPARIB en CO recurrente Fase III: ARIEL 3
Coleman, Lancet 2017.
iPARPs en CO recurrente BRCA mut
Sin efecto detrimental en
CdV
iPARPs en CO recurrenteAnálisis de subgrupos
iPARPs en CO recurrente gBRCA wt
9,3 vs 3,9 mesesHR 0,45 (95% CI 0,34-0,61)
12,9 vs 3,8 mesesHR 0,38 (95% CI 0,24-0,58)
6,9 vs 3,8 mesesHR 0,58 (95% CI 0,36-0,92)
9,7 vs 5,4 mesesHR 0,44 (95% CI 0,29-0,66)
6,7 vs 5,4 mesesHR 0,58 (95% CI 0,40-0,85)
iPARPs en CO recurrente Seconday endpoints: beneficios a largo plazo
SOLO 2gBRCA mut
NOVAgBRCA mut
NOVANo-gBRCA mut
ARIEL 3BRCA mut
ARIELITT
PFS2 HR 0.50 (0.34-0.72)
HR 0.48(0,27-0,85)
HR 0.74(0,52-1.06)
HR 0.44 (0,29-0,89)26,1 vs 17,9 m
HR 0.62(0,48-0,79)21,1 vs 16.5 m
TSST HR 0.37(0,26-0.53)
HR 0.48(0,28-0,82)
HR 0.69 (0,49-0,96)
HR 0.49(0,31-0,78)
HR 0.70(0,54-0,91)
PFS2: Progression Free Survival to subsequent therapyTSST: Time to Second Subsequent Therapy
Pujade-Lauraine, Lancet Oncol 2017. Mirza, N Engl J Med 2016. Coleman, ASCO 2019.
iPARPs en CO recurrente “Super-responders”
Gourley, ASCO 2017. Mirza, IGCS 2018 .
Pts on treatment (%)2-4 years
Niraparib 69 (18,8%)
Placebo 10 (5,6%)
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia
iPARP en monoterapia: SOLO 3
iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab
iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab
iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib
iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3
Olaparib (n=178) QT (n=88)
Plt sensibilidad, n (%)
Progresión ≤ 6 m tras pltProgresión >6 a ≤ 12 m tras plt
Progresión > 12 m tras plat
0114 (64)64 (36)
1 (1)50 (57)37 (42)
Número de líneas previas, n (%)
23
≥4
92 (52)41 (23)45 (25)
47 (53)24 (27)17 (19)
Penson, ASCO 2009.
Primary Endpoint: ORR by BICR
iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3: tasa de respuestas
Penson, ASCO 2009.
iPARPs monoterapia CO plt-sens gBRCA mutSOLO 3: PFS (ITT)
Penson, ASCO 2009.
iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia
iPARP en monoterapia: SOLO 3
iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab
iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab
iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib
iPARPs + Antiangiogénicos en CO plt-sensOlaparib + Cediranib: PFS
Liu, Lancet Oncol 2014. Liu, Ann Oncol 2019.
N=90 pts.
BRCA mut BRCA wt/uk
BRCA wt/uk BRCA mut
Cediranib+ Olaparib
Olaparib Cediranib+ Olaparib
Olaparib
PFS (m) 23,7 5,7 16,4 16,5
HR 0.31 95% CI 0.15–0.66 HR 0.76, 95% CI 0.38–1.49
BRCA mut BRCA wt/uk
BRCA wt/uk BRCA mut
Cediranib+ Olaparib
Olaparib Cediranib+ Olaparib
Olaparib
PFS (m) 37,8 23,0 44,2 40,1
HR 0.44 95% CI 0.19–1.01, HR 0.86, 95% CI 0.41–1.82
iPARPs + Antiangiogénicos en CO plt-sensOlaparib + Cediranib: OS
Liu, Lancet Oncol 2014. Liu, Ann Oncol 2019.
N=97 pts
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2
Mirza, ASCO 2019.
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (ITT)
Mirza, ASCO 2019.
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (según factores estratificación)
Mirza, ASCO 2019.
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: PFS (según BRCA)
Mirza, ASCO 2019.
iPARPs + Antiangiogéncios en CO plt-sensAVANOVA2: Eventos adversos
iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia
iPARP en monoterapia: SOLO 3
iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab
iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab
iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib
iPARPs + inmunoterapia en CO plt-sensMEDIOLA: olaparib + durvalumab BRCA mut
Drew, SGO 2018.
iPARPs + inmunoterapia en CO plt-resist.TOPACIO: niraparib+ pembrolizumab
Konstantinopoulos, ASCO 2018.
ORR: 25%
iPARP en CO recaída platino-sensible- combinaciones sin quimioterapia
iPARP en monoterapia: SOLO 3
iPARP + Antiangiogénicos- Olaparib + Cediranib- ANANOVA: Niraparib + Bevacizumab
iPARP + Inmunoterapia- MEDIOLA: Olaparib + Durvalumab- TOPACIO: Niraparib + Pembrolizumab
iPARP + Inhibidores PI3K- Olaparib + Alpelisib
Konstantinopoulos, Lancet Oncol 2019.
iPARPs + inhibidores PI3KOlaparib+ alpelisib: fase Ib
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
GOG 218 ICON 7.
mOS 38,7 vs 39,7m mOS 34,5 vs 39,3 m
Burger, N Eng J Med 2011. Perren, N Eng J Med 2011. Oza, Lancet Oncol 2015.
CO 1ª líneaBevacizumab
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1
Moore, N Eng J Med 2018.
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: características basales
Moore, N Eng J Med 2018.
Mediana seguimiento
41 meses
NNT = 3
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: PFS
Moore, N Eng J Med 2018.
PFS based on timing of surgery: Upfront vs IDS
PFS based on response to ChT: CR vs PR PFS based in stage III Upfront and no RD
PFS based on residual disease
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1
Mathews, ASCO 2019.
Moore, N Eng J Med 2018.
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1: PFS 2
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1
Moore, N Eng J Med 2018.
Sin diferenciasEn calidad de vida
iPARPs en CO 1ª línea BRCA mutOlaparib. SOLO 1
Moore, N Eng J Med 2018.
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
Ensayos en marcha. VELIA. Veliparib
Ensayos en marcha. PRIMA. Niraparib
Ensayos en marcha. PAOLA 1. Olaparib + Bevacizumab
Ensayos en marcha. iPARP tras progresión iPARP
Lheureux, ASCO 2019.
Introducción:- BRCA y HRD- iPARP: mecanismo de acción y toxicidad
iPARP en CO recurrente: monoterapia
iPARP en CO recaída platino-sensible- mantenimiento- combinaciones sin quimioterapia
iPARP mantenimiento en CO primera línea
Estudios en marcha: próximos resultados
Conclusiones
Conclusiones Biomarcadores
• La mutación s/gBRCA es el mejor biomarcadorpredictivo de iPARP. Debe ser realizado al diagnóstico.
• Los test HRD pueden identificar pacientes BRCAwt que se beneficien de mayores PFS, pero los iPARPs pueden beneficiar a cualquier paciente con CSAG independientemente de los biomarcadores.
• La evidencia actual sugiere mayor beneficio con el tratamiento con iPARP en primera línea.
Conclusiones iPARP
• Olaparib representa el nuevo estándar de mantenimiento en primera línea en pacientes con CO g/sBRCA mut.
• Olaparib, Niraparib y rucaparib deben ser considerados como un estándar en la terapia de mantenimiento en pacientes con CO plt-sensible.
• La toxicidad es manejable, y tratamientos prolongados son factibles en la mayoría de las pacientes.
• Sinergismo entre iPARPs y antiangiogénicos e inmunoterapia, pendiente de resultados ensayos fase III.
EMA FDA
Olaparib 1) Post-Cht maintenance in newlydiagnosed BRCAm pts2) Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse
1) Post-Cht maintenance in newlydiagnosed BRCAm pts2) Post-Cht maintenance in pts withplt-sens relapse3) Monotherapy in BRCAm treatedwith ≥ 3 previous lines of ChT
Niraparib Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse
Post-Cht maintenance in pts with plat-sens relapse
Rucaparib Monotherapy in BRCAm pts treatedwith ≥ 2 previous lines of ChT
1) Post-Cht maintenance in pts withplat-sens relapse2) Monotherapy in BRCAm pts treatedwith ≥ 2 previous lines of ChT
Conclusiones iPARP. EMA y FDA
Muchas gracias.