Transcript of Goodman y-gilman-las-bases-farmacologicas-de-la-terapeutica-12a-edicion-espaol-140819112834-phpapp02
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- 4. MXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA MADRID NUEVA YORK
SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA
DELHI SAN FRANCISCO SIDNEY SINGAPUR ST. LOUIS TORONTO Editor
Laurence L. Brunton, PhD Professor of Pharmacology and Medicine
School of Medicine, University of California, San Diego La Jolla,
California Editores asociados Bruce A. Chabner, MD Professor of
Medicine Harvard Medical School Director of Clinical Research
Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts
Bjrn C. Knollmann, MD, PhD Professor of Medicine and Pharmacology
Oates Institute for Experimental Therapeutics Division of Clinical
Pharmacology Vanderbilt University School of Medicine Nashville,
Tennessee Traduccin: Alma Rosa Higuera Murillo Ana Mara Prez Tamayo
Ruz Germn Arias Rebatet Jos Luis Gonzlez Hernndez Jos Rafael
Blengio Pinto Preliminares.indd 3 6/21/11 5:57:35 PM
- 5. Director editorial: Javier de Len Fraga Editor de
desarrollo: Norma Leticia Garca Carbajal Composicin y formacin:
Ediciones y Recursos Tecnolgicos, S.A. de C.V. Supervisora de
produccin: ngela Salas Caada Nota La medicina es una ciencia en
constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se
requeri- rn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los
editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin
medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la
fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos
y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra per-
sona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan
que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco
son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que
con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras
fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particu- lar, habr que
consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento,
para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y
no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las
contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular
importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente.
Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin
sobre los valores normales. GOODMAN & GILMAN. LAS BASES
FARMACOLGICAS DE LA TERAPUTICA Prohibida la reproduccin total o
parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita
del editor. DERECHOS RESERVADOS 2012, respecto a la decimosegunda
edicin en espaol, por McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de
C.V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin
Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa
Fe, Delegacin lvaro Obregn C.P. 01376, Mxico, D.F. Miembro de la
Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana, Reg. nm. 736
ISBN: 978-607-15-0641-2 Translated from the Twelfth English edition
of: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of
Therapeutics Copyright 2011, 2006, 2001, 1996, 1990, 1985, 1975,
1970, 1965, 1955, 1941 by The McGraw-Hill Companies, Inc. All
Rights Reserved ISBN: 978-0-07-162442-8 DVD: 978-0-07-175306-7
1234567890 119876543210 Impreso en Mxico Printed in China
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- 6. En memoria de Keith L. Parker (1954-2008) Preliminares.indd
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- 8. Colaboradores xi Comit de revisin tcnica xvii Prlogo xix
Prefacio a la primera edicin xxi Reconocimientos xxiii SECCIN I
Principios generales 1 1.Invencin de frmacos e industria
farmacutica ..............3 Suzanne M. Rivera y Alfred Goodman
Gilman 2.Farmacocintica: dinmica de la absorcin, distribucin,
metabolismo y eliminacin de frmacos
....................................................................17
Iain L. O. Buxton y Leslie Z. Benet 3.Farmacodinmica: mecanismos
moleculares de accin de los frmacos
..............................................41 Donald K.
Blumenthal y James C. Garrison 4.Toxicidad e intoxicacin por
frmacos ..........................73 Kevin C. Osterhoudt y Trevor
M. Penning 5.Transportadores de membrana y respuesta a los frmacos
................................................................89
Kathleen M. Giacomini y Yuichi Sugiyama 6.Metabolismo de los
frmacos ......................................123 Frank J. Gonzlez,
Michael Coughtrie y Robert H. Tukey 7. Farmacogentica
..........................................................145 Mary
V. Relling y Kathleen M. Giacomini SECCIN II Neurofarmacologa 169
8.Neurotransmisin: sistemas nerviosos autnomo y motor
somtico..........................................................171
Thomas C. Westfall y David P. Westfall 9.Agonistas y antagonistas
de los receptores muscarnicos
................................................................219
Joan Heller Brown y Nora Laiken 10.Anticolinesterasas
........................................................239 Palmer
Taylor 11.Frmacos que actan en la unin neuromuscular y en los
ganglios autnomos ........................................255 Ryan
E. Hibbs y Alexander C. Zambon 12.Agonistas y antagonistas
adrenrgicos .........................277 Thomas C. Westfall y David
P. Westfall 13. 5-hidroxitriptamina (serotonina) y dopamina
..............335 Elaine Sanders-Bush y Lisa Hazelwood 14.
Neurotransmisin y el sistema nervioso central ..........363 Perry
B. Molinoff 15. Tratamiento farmacolgico de la depresin y de los
trastornos por ansiedad
................................................397 James M.
ODonnell y Richard C. Shelton 16. Farmacoterapia de la psicosis y
la mana .....................417 Jonathan M. Meyer 17. Hipnticos y
sedantes ..................................................457 S.
John Mihic y R. Adron Harris 18. Opioides, analgesia y tratamiento
del dolor .................481 Tony L. Yaksh y Mark S. Wallace 19.
Anestsicos generales y gases teraputicos ..................527
Piyush M. Patel, Hemal H. Patel y David M. Roth 20. Anestsicos
locales .......................................................565
William A. Catterall y Kenneth Mackie 21. Farmacoterapia de las
epilepsias ..................................583 James O. McNamara
22. Tratamiento de enfermedades degenerativas del sistema nervioso
central .........................................609 David G.
Standaert y Erik D. Roberson 23. Etanol y metanol
..........................................................629 Marc
A. Schuckit 24. Adiccin y abuso de drogas
.........................................649 Charles P. OBrien
SECCIN III Modulacin de las funciones cardiovasculares 669 25.
Regulacin de la funcin renal y el volumen vascular
.........................................................................671
Robert F. Reilly y Edwin K. Jackson Contenido Preliminares.indd 7
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- 9. viii CONTENIDO 26. Renina y angiotensina
..................................................721 Randa
Hilal-Dandan 27. Tratamiento de la isquemia del miocardio y de la
hipertensin
......................................................745 Thomas
Michel y Brian B. Hoffman 28. Farmacoterapia de la insuficiencia
cardiaca congestiva
......................................................789 Bradley
A. Maron y Thomas P. Rocco 29. Antiarrtmicos
..............................................................815
Kevin J. Sampson y Robert S. Kass 30. Coagulacin sangunea y
anticoagulantes, fibrinolticos y
antiplaquetarios....................................849 Jeffrey I.
Weitz 31. Farmacoterapia de la hipercolesterolemia y la
dislipidemia
...........................................................877
Thomas P. Bersot SECCIN IV Inflamacin, inmunomodulacin y
hematopoyesis 909 32. Histamina, bradicinina y sus antagonistas
...................911 Randal A. Skidgel, Allen P. Kaplan y Ervin
G. Erds 33. Autacoides derivados de los lpidos: eicosanoides y
factor activador de las plaquetas
............................................................937
Emer M. Smyth, Tilo Grosser y Garret A. FitzGerald 34.
Antiinflamatorios, antipirticos y analgsicos; farmacoterapia de la
gota .............................................959 Tilo Grosser,
Emer M. Smyth y Garret A. FitzGerald 35. Inmunodepresores,
tolergenos e inmunoestimulantes
................................................1005 Alan M.
Krensky, William M. Bennett y Flavio Vincenti 36. Farmacologa
pulmonar .............................................1031 Peter J.
Barnes 37. Frmacos hematopoyticos: factores del crecimiento,
minerales y vitaminas
.................................................................1067
Kenneth Kaushansky y Thomas J. Kipps SECCIN V Hormonas y
antagonistas hormonales 1101 38. Introduccin a la endocrinologa:
eje hipotlamo-hipfisis
.............................................1103 Keith L. Parker y
Bernard P. Schimmer 39. Tiroides y frmacos antitiroideos
...............................1129 Gregory A. Brent y Ronald J.
Koenig 40. Estrgenos y progestgenos
.......................................1163 Ellis R. Levin y
Stephen R. Hammes 41. Andrgenos
................................................................1195
Peter J. Snyder 42. ACTH, esteroides suprarrenales y farmacologa de
la corteza suprarrenal
............................................1209 Bernard P.
Schimmer y John W. Funder 43. Pncreas endocrino y farmacoterapia de
la diabetes mellitus e hipoglucemia
.............................................1237 Alvin C. Powers y
David DAlessio 44. Frmacos que modifican la homeostasis de iones
minerales y el recambio seo ......................1275 Peter A.
Friedman SECCIN VI Frmacos que modifican la funcin gastrointestinal
1307 45. Farmacoterapia de la acidez gstrica, lceras ppticas y
enfermedad por reflujo gastroesofgico
........................................1309 John L. Wallace y
Keith A. Sharkey 46. Tratamiento de los trastornos de la motilidad
intestinal y del flujo de agua; antiemticos; frmacos utilizados en
las enfermedades biliares y pancreticas
................................................1323 Keith A.
Sharkey y John L. Wallace 47. Farmacoterapia de la enfermedad
intestinal inflamatoria
................................................................1351
John L. Wallace y Keith A. Sharkey SECCIN VII Quimioterapia de
enfermedades microbianas 1363 48. Principios generales del
tratamiento antimicrobiano .....1365 Tawanda Gumbo 49. Tratamiento
farmacolgico del paludismo .................1383 Joseph M. Vinetz,
Jrme Clain, Viengngeun Bounkeua, Richard T. Eastman y David Fidock
50. Tratamiento farmacolgico de las infecciones por protozoarios:
amebosis, giardiosis, tricomoniosis, tripanosomiosis, leishmaniosis
y otras infecciones por protozoarios
.........................................................1419
Margaret A. Phillips y Samuel L. Stanley, Jr. 51. Tratamiento
farmacolgico de las helmintosis ..........1443 James McCarthy, Alex
Loukas y Peter J. Hotez 52. Sulfonamidas,
trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y frmacos para las
infecciones urinarias
.....................................................................1463
William A. Petri, Jr. 53. Penicilinas, cefalosporinas y otros
antibiticos lactmicos
...............................................................1477
William A. Petri, Jr. 54. Aminoglucsidos
.......................................................1505 Conan
MacDougall y Henry F. Chambers 55. Inhibidores de la sntesis de
protenas y diversos antibacterianos
..........................................1521 Conan MacDougall y
Henry F. Chambers 56. Quimioterapia de la tuberculosis, la
enfermedad causada por el complejo de Mycobacterium avium y la
lepra
..........................................................1549
Tawanda Gumbo Preliminares.indd 8 6/21/11 5:57:37 PM
- 10. ix CONTENIDO 57. Antimicticos
.............................................................1571
John E. Bennett 58. Antivirales (no retrovirales)
.......................................1593 Edward P. Acosta y
Charles Flexner 59. Antirretrovirales y tratamiento de la infeccin
por VIH
......................................................................1623
Charles Flexner SECCIN VIII Tratamiento farmacolgico de las
enfermedades neoplsicas 1665 60. Principios generales del
tratamiento antineoplsico
............................................................1667
Bruce A. Chabner 61. Frmacos citotxicos
.................................................1677 Bruce A.
Chabner, Joseph Bertino, James Cleary, Taylor Ortiz, Andrew Lane,
Jeffrey G. Supko y David Ryan 62. Tratamientos dirigidos:
inhibidores de la tirosina cinasa, anticuerpos monoclonales y
citocinas ...........1731 Bruce A. Chabner, Jeffrey Barnes, Joel
Neal, Erin Olson, Hamza Mujagic, Lecia Sequist, Wynham Wilson, Dan
L. Longo, Constantine Mitsiades y Paul Richardson 63. Productos
naturales en la quimioterapia del cncer: hormonas y frmacos
relacionados
...............................................................1755
Beverly Moy, Richard J. Lee y Matthew Smith SECCIN IX Farmacologa
de aparatos y sistemas especiales 1771 64. Farmacologa ocular
...................................................1773 Jeffrey D.
Henderer y Christopher J. Rapuano 65. Farmacologa dermatolgica
......................................1803 Craig Burkhart, Dean
Morrell y Lowell Goldsmith 66. Anticoncepcin y farmacoterapia de
los trastornos obsttricos y ginecolgicos
..........................................................1833
Bernard P. Schimmer y Keith L. Parker 67. Toxicologa ambiental:
cancergenos y metales pesados
......................................................1853 Michael
C. Byrns y Trevor M. Penning Apndices I. Principios de la redaccin
de prescripciones mdicas (recetas) e instrucciones para el apego
del paciente a la prescripcin ......................1879 Iain L. O.
Buxton II. Diseo y optimizacin de regmenes posolgicos: datos
farmacocinticos ...............................................1891
Kenneth E. Thummel, Danny D. Shen y Nina Isoherranen ndice
alfabtico 1991 Preliminares.indd 9 6/21/11 5:57:38 PM
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- 12. Edward P. Acosta, PharmD Professor of Clinical Pharmacology
University of Alabama, Birmingham Peter J. Barnes, DM, DSc, FRCP,
FMedSci, FRS Professor and Head of Respiratory Medicine National
HeartLung Institute Imperial College, London Jeffrey A. Barnes, MD,
PhD Fellow in Hematology-Oncology Dana-Farber Cancer Institute
Boston, Massachusetts Leslie Z. Benet, PhD Professor of
Bioengineering and Therapeutic Sciences Schools of Pharmacy and
Medicine University of California, San Francisco John E. Bennett,
MD Chief of Clinical Mycology National Institute of Allergy and
Infectious Diseases Bethesda, Maryland William Bennett, MD
Professor (Emeritus) of Medicine and Pharmacology Oregon
HealthScience University, Portland Thomas P. Bersot, MD, PhD
Professor of Medicine; Associate Investigator Gladstone Institute
of Cardiovascular Disease University of California, San Francisco
Joseph R. Bertino, MD Professor of Medicine and Pharmacology Robert
Wood Johnson Medical School University of MedicineDentistry of New
Jersey New Brunswick Donald K. Blumenthal, PhD Associate Professor
of PharmacologyToxicology College of Pharmacy University of Utah,
Salt Lake City Colaboradores Viengngeun Bounkeua, PhD Medical
Scientist Training Program, School of Medicine University of
California, San Diego Gregory A. Brent, MD Professor of Medicine
and Physiology Geffen School of Medicine University of California,
Los Angeles Joan Heller Brown, PhD Professor and Chair of
Pharmacology University of California, San Diego Craig N. Burkhart,
MD Assistant Professor of Dermatology, School of Medicine
University of North Carolina, Chapel Hill Iain L. O. Buxton, PharmD
Professor of Pharmacology University of Nevada School of Medicine,
Reno Michael C. Byrns, PhD Fellow in Pharmacology University of
Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia William A. Catterall,
PhD Professor and Chair of Pharmacology University of Washington
School of Medicine, Seattle Bruce A. Chabner, MD Professor of
Medicine, Harvard Medical School Director of Clinical Research,
Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts
Henry F. Chambers, MD Professor of Medicine and Chief of Infectious
Diseases San Francisco General Hospital University of California,
San Francisco Jrme Clain, PharmD, PhD Research Fellow in
Microbiology and Immunology College of Physicians and Surgeons
Columbia University, New York Preliminares.indd 11 6/21/11 5:57:38
PM
- 13. xii colaboradores James M. Cleary MD, PhD Attending
Physician Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts
Michael W.H. Coughtrie, PhD Professor of Biochemical Pharmacology
Division of Medical Sciences University of Dundee, Scotland David
DAlessio, MD Professor of Endocrinology and Medicine University of
Cincinnati, Ohio Richard T. Eastman, PhD Fellow in Microbiology
Columbia University, New York Ervin G. Erds, MD Professor
(Emeritus) of Pharmacology University of Illinois-Chicago David A.
Fidock, PhD Associate Professor of Microbiology and Medicine
College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York
Garret A. FitzGerald, MD Professor of Medicine, Pharmacology and
Translational Medicine and Therapeutics; Chair of Pharmacology
University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia Charles
W. Flexner, MD Professor of Medicine, Pharmacology and Molecular
Sciences, and International Health The Johns Hopkins University
School of Medicine and Bloomberg School of Public Health Baltimore,
Maryland Peter A. Friedman, PhD Professor of Pharmacology and
Chemical Biology School of Medicine University of Pittsburgh,
Pennsylvania John W. Funder, AO, MD, BS, PhD, FRACP Professor of
Medicine, Prince Henrys Institute Monash Medical Centre Clayton
Victoria, Australia James C. Garrison, PhD Professor of
Pharmacology, School of Medicine University of Virginia,
Charlottesville Kathleen M. Giacomini, PhD Professor and Chair of
Biopharmaceutical Sciences School of Pharmacy University of
California, San Francisco Alfred G. Gilman, MD, PhD Professor
(Emeritus) of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical
School Chief Scientific Officer, Cancer Prevention and Research
Institute of Texas, Dallas Lowell A. Goldsmith, MD, MPH Professor
of Dermatology, School of Medicine University of North Carolina,
Chapel Hill, North Carolina Frank J. Gonzalez, PhD Chief,
Laboratory of Metabolism Center for Cancer Research, National
Cancer Institute Bethesda, Maryland Tilo Grosser, MD Assistant
Professor of Pharmacology Institute for Translational Medicine and
Therapeutics University of Pennsylvania, Philadelphia Tawanda
Gumbo, MD Associate Professor of Internal Medicine University of
Texas Southwestern Medical School, Dallas Stephen R. Hammes, MD,
PhD Professor of Medicine, Chief of Endocrinology and Metabolism
School of Medicine and Dentistry University of Rochester, New York
R. Adron Harris, PhD Professor of Molecular Biology; Director,
Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research University of
Texas, Austin Lisa A. Hazelwood, PhD Research Fellow, Molecular
Neuropharmacology Section National Institute of Neurological
Disorders and Stroke Bethesda, Maryland Jeffrey D. Henderer, MD
Professor and Chair of Ophthalmology Temple University School of
Medicine Philadelphia, Pennsylvania Ryan E. Hibbs, PhD Research
Fellow, Vollum Institute Oregon HealthScience University, Portland
Randa Hilal-Dandan, PhD Lecturer in Pharmacology University of
California, San Diego Brian B. Hoffman, MD Professor of Medicine,
Harvard Medical School Physician, VA-Boston Health Care System
Boston, Massachusetts Peter J. Hotez, MD, PhD Professor and Chair
of Microbiology, Immunology, and Tropical Medicine George
Washington University Washington, DC Preliminares.indd 12 6/21/11
5:57:39 PM
- 14. xiii colaboradores Nina Isoherranen, PhD Assistant
Professor of Pharmaceutics, School of Pharmacy University of
Washington, Seattle Edwin K. Jackson, PhD Professor of Pharmacology
and Chemical Biology School of Medicine University of Pittsburgh,
Pennsylvania Allen P. Kaplan, MD Clinical Professor of Medicine
Medical University of South Carolina, Charleston Robert S. Kass,
PhD Professor and Chair of Pharmacology Vice Dean for Research
College of Physicians and Surgeons Columbia University, New York
Kenneth Kaushansky, MD Dean, School of Medicine and Senior Vice
President of Health Sciences SUNY Stony Brook, New York Thomas J.
Kipps, MD, PhD Professor of Medicine, Moores Cancer Center
University of California, San Diego Ronald J. Koenig, MD, PhD
Professor of Metabolism, Endocrinology and Diabetes Department of
Internal Medicine University of Michigan Health System, Ann Arbor
Alan M. Krensky, MD Senior Investigator, National Cancer Institute,
Bethesda, Maryland Nora Laiken, PhD Lecturer in Pharmacology and
Medicine University of California, San Diego Andrew A. Lane, MD,
PhD Fellow, Dana-Farber Cancer Institute Massachusetts General
Hospital Cancer Center, Boston Richard J. Lee, MD, PhD Professor of
Medicine, Harvard Medical School Physician, Massachusetts General
Hospital Boston, Massachusetts Ellis R. Levin, MD Professor of
Medicine; Chief of Endocrinology Diabetes and Metabolism University
of California, Irvine, and Long Beach VA Medical Center, Long Beach
Dan L. Longo, MD Scientific Director, National Institute on Aging
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland Alex Loukas, PhD
Professor of Public Health, Tropical Medicine and Rehabilitation
Sciences James Cook University, Cairns, Australia Conan MacDougall,
PharmD, MAS Associate Professor of Clinical Pharmacy School of
Pharmacy University of California, San Francisco Kenneth P. Mackie,
MD Professor of Neuroscience Indiana University, Bloomington
Bradley A. Maron, MD Fellow in Cardiovascular Medicine Harvard
Medical School and Brigham and Womens Hospital Boston,
Massachusetts James McCarthy, MD Associate Professor of Clinical
Tropical Medicine University of Queensland Brisbane, Australia
James O. McNamara, MD Professor and Chair of Neurobiology Director
of Center for Translational Neuroscience Duke University Medical
Center Durham, North Carolina Jonathan M. Meyer, MD Assistant
Adjunct Professor of Psychiatry University of California, San Diego
Thomas Michel, MD, PhD Professor of Medicine and Biochemistry
Harvard Medical School Senior Physician in Cardiovascular Medicine
Brigham and Womens Hospital Boston, Massachusetts S. John Mihic,
PhD Professor of Neurobiology Waggoner Center for AlcoholAddiction
Research Institute for Neuroscience and CellMolecular Biology
University of Texas, Austin Constantine S. Mitsiades, MD, PhD
Professor of Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute, Harvard
Medical School Boston, Massachusetts Perry Molinoff, MD Professor
of Pharmacology, School of Medicine University of Pennsylvania,
Philadelphia Dean S. Morrell, MD Associate Professor of Dermatology
University of North Carolina, Chapel Hill Beverly Moy, MD, MPH
Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School
Massachusetts General Hospital, Needham Preliminares.indd 13
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- 15. xiv colaboradores Hamza Mujagic, MD, MR. SCI, DR. SCI
Visiting Professor of Hematology and Oncology Harvard Medical
School Massachusetts General Hospital, Needham Joel W. Neal, MD,
PhD Assistant Professor of Medicine-Oncology, Stanford University
School of Medicine, Palo Alto, California Charles P. OBrien, MD,
PhD Professor of Psychiatry, School of Medicine University of
Pennsylvania, Philadelphia James ODonnell, PhD Professor of
Behavioral Medicine and Psychiatry School of Medicine West Virginia
University, Morgantown Erin M. Olson, MD Fellow in Medical Oncology
Dana-Farber Cancer Institute Boston, Massachusetts Taylor M. Ortiz,
MD Clinical Fellow in Medical Oncology Dana-Farber Cancer Institute
General Hospital Cancer Center Boston, Massachusetts Kevin
Osterhoudt, MD, MSCE, FAAP, FACMT Associate Professor of Pediatrics
School of Medicine, University of Pennsylvania; Medical Director,
Poison Control Center, Childrens Hospital of Philadelphia,
Pennsylvania Keith L. Parker, MD, PhD (fallecido) Professor of
Internal Medicine and Pharmacology Chief of Endocrinology and
Metabolism University of Texas Southwestern Medical School, Dallas
Hemal H. Patel, PhD Associate Professor of Anesthesiology
University of California, San Diego Dean, School of Medicine and
Senior Vice President of Health Sciences SUNY Stony Brook, New York
Piyush M. Patel, MD, FRCPC Professor of Anesthesiology University
of California, San Diego Trevor M. Penning, PhD Professor of
Pharmacology Director, Center of Excellence in Environmental
Toxicology School of Medicine University of Pennsylvania,
Philadelphia William A. Petri, Jr, MD, PhD Professor of Medicine;
Chief, Division of Infectious Diseases University of Virginia,
Charlottesville Margaret A. Phillips, PhD Professor of Pharmacology
University of Texas Southwestern Medical School, Dallas Alvin C.
Powers, MD Professor of Medicine, Molecular Physiology and
Biophysics Vanderbilt University Medical Center Nashville,
Tennessee Christopher Rapuano, MD Director, Cornea Service and
Refractive Surgery Department, Wills Eye Institute Philadelphia,
Pennsylvania Robert F. Reilly, Jr, MD Professor of Internal
Medicine University of Texas Southwestern Medical School, Dallas
Chief of Nephrology VA-North Texas Health Care System, Dallas Mary
V. Relling, PharmD Chair of Pharmaceutical Sciences St. Jude
Childrens Research Hospital Memphis, Tennessee Paul G. Richardson,
MD Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School Clinical
Director, Lipper Center for Multiple Myeloma Dana-Farber Cancer
Institute Boston, Massachusetts Suzanne M. Rivera, PhD, MSW
Assistant Professor of Clinical Sciences University of Texas
Southwestern Medical Center, Dallas Erik Roberson, MD, PhD
Assistant Professor of Neurology and Neurobiology University of
Alabama, Birmingham Thomas P. Rocco, MD Associate Professor of
Medicine Harvard Medical School VA-Boston Healthcare System Boston,
Massachusetts David M. Roth, MD, PhD Professor of Anesthesiology
University of California, San Diego VA-San Diego Healthcare System
David P. Ryan, MD Associate Professor of Medicine Harvard Medical
School Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Kevin
J. Sampson, PhD Postdoctoral Research Scientist in Pharmacology
Columbia University, New York Elaine Sanders-Bush, PhD Professor
(Emerita) of Pharmacology School of Medicine, Vanderbilt University
Nashville, Tennessee Preliminares.indd 14 6/21/11 5:57:40 PM
- 16. xv colaboradores Bernard P. Schimmer, PhD Professor
(Emeritus) of Medical Research and Pharmacology University of
Toronto, Ontario Marc A. Schuckit, MD Distinguished Professor of
Psychiatry University of California, San Diego Director, Alcohol
Research Center VA-San Diego Healthcare System Lecia Sequist, MD,
MPH Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School,
Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston Keith A.
Sharkey, PhD Professor of PhysiologyPharmacology and Medicine
University of Calgary, Alberta Richard C. Shelton, MD Professor of
Psychiatry and Pharmacology School of Medicine, Vanderbilt
University Nashville, Tennessee Danny Shen, PhD Professor and Chair
of Pharmacy Professor of Pharmaceutics, School of Pharmacy
University of Washington, Seattle Randal A. Skidgel, PhD Professor
of Pharmacology and Anesthesiology College of Medicine, University
of Illinois-Chicago Matthew R. Smith, MD, PhD Associate Professor
of Medicine, Harvard Medical School Physician, Massachusetts
General Hospital, Boston Emer M. Smyth, PhD Research Assistant,
Professor of Pharmacology University of Pennsylvania, Philadelphia
Peter J. Snyder, MD Professor of Medicine University of
Pennsylvania, Philadelphia David Standaert, MD, PhD Professor of
Neurology Director, Center for Neurodegeneration and Experimental
Therapeutics University of Alabama, Birmingham Samuel L. Stanley,
Jr, MD Professor of Medicine and President SUNY Stony Brook, New
York Yuichi Sugiyama, PhD Professor and Chair of Molecular
Pharmacokinetics University of Tokyo, Japan Jeffrey G. Supko, PhD
Associate Professor of Medicine, Harvard Medical School
Massachusetts General Hospital, Boston Palmer W. Taylor, PhD
Professor of Pharmacology, School of Medicine Dean, Skaggs School
of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences University of California,
San Diego Kenneth E. Thummel, PhD Professor and Chair, Department
of Pharmaceutics University of Washington, Seattle Robert H. Tukey,
PhD Professor of Pharmacology and Chemistry/ Biochemistry
University of California, San Diego Flavio Vincenti, MD Professor
of Clinical Medicine Medical Director, Pancreas Transplant Program
University of California, San Francisco Joseph M. Vinetz, MD
Professor of Medicine, Division of Infectious Diseases University
of California, San Diego Mark S. Wallace, MD Professor of Clinical
Anesthesiology University of California, San Diego John L. Wallace,
PhD, MBA, FRSC Professor and Director, Farncombe Family Digestive
Health Research Institute McMaster University, Hamilton, Ontario
Jeffrey I. Weitz, MD, FRCP(C), FACP Professor of Medicine,
Biochemistry and Biomedical Sciences McMaster University Executive
Director, ThrombosisAtherosclerosis Research Institute, Hamilton,
Ontario David P. Westfall, PhD Professor (Emeritus) of Pharmacology
University of Nevada School of Medicine, Reno Thomas C. Westfall,
PhD Professor and Chair of Pharmacological and Physiological
Science St. Louis University School of Medicine, Missouri Wyndham
Wilson, MD, PhD Senior Investigator and Chief of Lymphoid
Therapeutics Section, Center for Cancer Research, National Cancer
Institute Bethesda Maryland Tony L. Yaksh, PhD Professor of
Anesthesiology and Pharmacology University of California, San Diego
Alexander C. Zambon, PhD Assistant Professor of Pharmacology
University of California, San Diego Preliminares.indd 15 6/21/11
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- 17. Preliminares.indd 16 6/21/11 5:57:40 PM
- 18. Dr. Antonio Aguilar Ros Departamento de Farmacologa
Facultad de Farmacia Universidad San Pablo CEU Madrid (Espaa) Prof.
Jordi Camarasa Garca Departamento de Farmacologa y Qumica
Teraputica Facultad de Farmacia Universidad de Barcelona Barcelona
(Espaa) Prof. Lourdes Carbonell Bardera Departamento de Patologa y
Teraputica Experimental Facultad de Medicina Universidad de
Barcelona Barcelona (Espaa) Prof. Juan Jos Criado lvarez
Departamento de Medicina Centro de Estudios Universitarios
Universidad de Castilla la Mancha Toledo (Espaa) Prof. Francisco
Javier Egea Miquez Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina
Universidad Autnoma de Madrid Madrid (Espaa) Prof. Leandro Fernndez
Prez Departamento de Ciencias Clnicas Universidad de Las Palmas de
Gran Canaria Gran Canaria (Espaa) Prof. Mara Jos Garca Barrado
Departamento de Fisiologa y Farmacologa Facultad de Medicina
Universidad de Salamanca Salamanca (Espaa) Prof. M Teresa Iglesias
Lpez Departamento de Enfermera Universidad Francisco de Vitoria
Madrid (Espaa) Dra. M Carmen Iglesias-Osma Departamento de
Fisiologa y Farmacologa Facultad de Medicina Universidad de
Salamanca Salamanca (Espaa) Prof. Luis Martn Arias Departamento de
Farmacologa Universidad de Valladolid Valladolid (Espaa) Prof.
Severiano Risco Acedo Departamento de Farmacologa Facultad de
Farmacia Universidad de Granada Granada (Espaa) Dr. en C. Jos Luis
Alvarado Acosta Profesor-Investigador del Doctorado en Farmacologa
Unidad de Medicina Humana. UAZ Dr. en Educacin Cirilo Rosas
Espinoza Mdico anestesilogo adscrito al servicio de urgencias IMSS.
Veracruz Maestra en Programacin neurolingustica Maestra en Ciencias
forenses Maestra en Investigacin clnica DC Guillermo Muoz Zurita
Departamento de Farmacologa Facultad de Medicina Benemrita
Universidad Autnoma de Puebla, Mxico Comit de revisin tcnica
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- 19. xviii Jos Sergio S. Melndez Mdico anestesilogo Profesor de
Tiempo Completo de la Universidad Regional del Sureste Dra. Rosa
Luca Reynoso Salazar Mdico Anestesilogo. Coordinadora del
Departamento de Farmacologa y Toxicologa. Universidad Autnoma de
Guadalajara, Jalisco, Mxico Dra. Lourdes Garza Ocaas Profesor
Titular de la Ctedra de Farmacologa y Toxicologa Jefe del
Departamento de Farmacologa y Toxicologa, Facultad de Medicina,
Universidad Autnoma de Nuevo Len, Monterrey, N. L., Mxico
Comitderevisintcnica Preliminares.indd 18 6/21/11 5:57:41 PM
- 20. Prlogo La publicacin de la decimosegunda edicin de esta
obra es un testamento a la visin e ideales de los autores
originales Alfred Gilman y Louis Goodman, quienes en 1941 estable-
cieron los principios que guiaron esta obra a lo largo de 11
ediciones: correlacionaron la farmacologa con las ciencias mdicas
para reinterpretar las acciones y usos de los frma- cos a la luz de
los avances en la medicina y en las ciencias biomdicas bsicas; para
hacer nfasis en las aplicaciones de la farmacodinmica en el
tratamiento y para crear una obra que sea til para estudiantes de
farmacologa y para mdi- cos. Estos preceptos continuaron como gua
de esta edicin. Al igual que con las ediciones a partir de la
segunda, expertos han contribuido en captulos individuales. Una
obra de este tipo con varios autores y adiciones impone retos a los
editores, pero ofrece informacin valiosa al lector. As, parte de la
edicin previa persiste en la edicin actual y el editor desea
reconocer la contribucin de los editores y au- tores previos,
muchos de los cuales observarn un texto que parece familiar. Sin
embargo, esta edicin difiere en forma notable de su predecesora
inmediata. Alrededor de 50 cient- ficos nuevos, lo que incluye
varios provenientes de fuera de Estados Unidos, han participado
como colaboradores y los captulos se han actualizado de manera
extensa. El objetivo de los principios bsicos contina, con nuevos
captulos rela- cionados con la invencin de frmacos, mecanismos
molecu- lares de la accin farmacolgica, toxicidad medicamentosa y
envenenamientos, principios de tratamiento antimicrobiano y
farmacologa de trastornos obsttricos y ginecolgicos. Las figuras se
presentan a todo color. Los editores han conti- nuado la
estandarizacin de los captulos; as, los estudiantes encontrarn con
facilidad las bases fisiolgicas, bioqumicas y farmacolgicas para un
tipo en particular; se resaltan as- pectos importantes en el texto;
los mdicos y los expertos encontrarn detalles en los encabezados de
los ttulos. El texto completo, actualizaciones y revisiones de fr-
macos aprobados en fechas recientes, animaciones de accio- nes
farmacolgicas e intervnculos a textos relevantes en las ediciones
previas se encuentran disponibles en la seccin de GoodmanGilman en
las pginas electrnicas de McGraw- Hill, AccessMedicine.com y
AccessPharmacy.com. El libro contiene un CD que permite utilizar
los cuadros y figuras para presentaciones. El proceso de edicin
trajo a la luz hechos, teoras y observaciones notables. Tres
sobresalen: la invencin de nuevas clases de frmacos ha disminuido a
cifras mnimas; la teraputica apenas ha iniciado la capitalizacin de
la in- formacin obtenida del proyecto del genoma humano y el
desarrollo de resistencia a antimicrobianos, principalmente por su
uso excesivo en medicina y agricultura, pone al ser humano en
riesgo de regresar a la edad previa a la existencia de los
antibiticos. Se cuenta con la capacidad e ingenuidad para corregir
estos inconvenientes. Muchas personas, adems de los colaboradores,
me- recen el agradecimiento por su trabajo en esta edicin; los
reconocimientos se presentan en otra pgina. Adems, el autor desea
agradecer a los profesores Bruce Chabner (Har- vard Medical
School/Massachusetts General Hospital) y Bjrn Knollmann (Vanderbilt
University Medical School) por aceptar participar como editores
asociados en esta edi- cin hasta ltimo momento, lo que fue
necesario por la de- funcin del colaborador y amigo Keith Parker a
finales del ao 2008. El Dr. Parker y el editor trabajaron en
conjunto en la undcima edicin y la planificacin de esta
decimosegun- da edicin. Anticipando su trabajo editorial, el Dr.
Parker envi sus captulos antes que cualquier otro colaborador y
justo unas cuantas semanas antes de su defuncin; as, l est bien
representado en este volumen, el cual se dedica a su memoria.
Laurence L. Brunton San Diego, California Diciembre 1, 2010
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- 22. Prefacio a la primera edicin Tres objetivos han guiado la
redaccin de este libro: la co- relacin de la farmacologa con las
ciencias mdicas relacio- nadas, la reinterpretacin de las acciones
y los usos de los frmacos desde el punto de vista de los
importantes avances en la medicina, as como el nfasis en las
aplicaciones de la farmacodinamia a la teraputica. Aunque la
farmacologa es una ciencia mdica bsica por derecho propio, toma
prestado libremente de la mate- ria y la tcnica de muchas
disciplinas mdicas, clnicas, as como preclnicas, y contribuye de
manera generosa a ellas. Por consiguiente, la correlacin de la
informacin estric- tamente farmacolgica con la medicina en su
conjunto es esencial para una buena presentacin de la farmacologa a
los estudiantes y los mdicos. An ms, la reinterpretacin de las
acciones y los usos de agentes teraputicos estableci- dos, a la luz
de los recientes avances en las ciencias mdi- cas, hace tan
importante la funcin de un libro de texto mo- derno de farmacologa,
as como la descripcin de nuevos frmacos. En muchos casos, estas
nuevas interpretaciones requieren salidas radicales a partir de
conceptos aceptados, pero obsoletos, de las acciones de los
frmacos. Por ltimo, el nfasis a lo largo de todo el libro, como se
indica en su ttulo, ha sido de tipo clnico. Esto es obligatorio
porque a los estudiantes de medicina se les debe ensear farmacolo-
ga desde el punto de vista de las acciones y los usos de los
medicamentos en la prevencin y el tratamiento de la enfer- medad.
Para el estudiante, los datos farmacolgicos por s solos tienen poco
valor a menos que l o ella sea capaz de aplicar esta informacin en
la prctica de la medicina. Este libro tambin ha sido escrito para
el mdico en ejercicio, a quien le ofrece la oportunidad de
mantenerse al corriente de los avances recientes en la teraputica y
adquirir los princi- pios bsicos necesarios para el uso racional de
los frmacos en su prctica diaria. Los criterios para la seleccin de
referencias biblio- grficas requieren un comentario. Es obviamente
impropio, si no imposible, documentar todos los hechos incluidos en
el texto. Por tanto, se ha dado preferencia a los artculos que
poseen un carcter de revisin, a la literatura sobre nuevos frmacos
y a las contribuciones originales en los campos de controversia. En
la mayora de los casos slo se han citado las investigaciones ms
recientes. Con el propsito de fomentar el uso libre de la
bibliografa, las referencias corresponden sobre todo a la
literatura disponible en el idioma ingls. Los autores estn en deuda
con sus muchos colegas en la Escuela de Medicina de la Universidad
de Yale por su generosa ayuda y crtica. En particular, estamos
profunda- mente agradecidos al profesor Henry Gray Barbour, cuyo
aliento constante y consejos han sido inestimables. Louis S.
Goodman Alfred Gilman New Haven, Connecticut 20 de noviembre de
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- 24. Reconocimientos Los editores agradecen la colaboracin de:
Rajni Pisharody Senior Project Manager Glyph International L.
Jackson Roberts II, MD Professor of Pharmacology and Medicine
Vanderbilt University School of Medicine Sherri Souffrance Senior
Production Supervisor McGraw-Hill Cynthia E. Stalmaster, MS, MPH
Editorial Assistant University of California, San Diego James F.
Shanahan Editor-in-Chief, Internal Medicine McGraw-Hill Russell A.
Wilke, MD, PhD Associate Professor of Medicine Director, Genomics
and Cardiovascular Risk Reduction Vanderbilt University School of
Medicine Bobbi Sherg, Mike Vonderkret FedEx Office RBLCE, San
Diego, CA John E. Bennett, MD Chief of Clinical Mycology National
Institute of Allergy and Infectious Diseases Nancy J. Brown, MD
Professor and Chair of Medicine Professor of Pharmacology
Vanderbilt University School of Medicine Laura Collins Editorial
Assistant Massachusetts General Hospital Randa Hilal-Dandan, PhD
Lecturer in Pharmacology University of California, San Diego Rene
Johnson Executive Assistant Massachusetts General Hospital Laura
Libretti Administrative Assistant McGraw-Hill Nelda Murri, PharmD,
MBA Consulting Pharmacist Christie Naglieri Senior Project
Development Editor McGraw-Hill Preliminares.indd 23 6/21/11 5:57:42
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- 25. Preliminares.indd 24 6/21/11 5:57:42 PM
- 26. CAPTULO1 Seccin Principios generales Captulo 1.Invencin de
frmacos e industria farmacutica / 3 Captulo 2.Farmacocintica:
dinmica de la absorcin, distribucin, metabolismo y eliminacin de
frmacos / 17 Captulo 3.Farmacodinmica: mecanismos moleculares de
accin de los frmacos / 41 Captulo 4. Toxicidad e intoxicacin por
frmacos / 73 Captulo 5.Transportadores de membrana y respuesta a
los frmacos / 89 Captulo 6. Metabolismo de los frmacos / 123
Captulo 7. Farmacogentica / 145 Capitulo 01.indd 1 6/14/11 4:39:45
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- 27. SECCINI Capitulo 01.indd 2 6/8/11 5:06:42 PM
- 28. Laprimeraedicindeestaobra,publicadaen1941,amenudo acredita
haber organizado el campo de la farmacologa, pro- porcionndole
validez intelectual y una identidad acadmi- ca. La primera edicin
iniciaba: El tema de la farmacologa es amplio e incluye el
conocimiento de los orgenes, propie- dades fsicas y qumicas,
compuestos, acciones fisiolgicas, absorcin, distribucin, excrecin y
usos teraputicos de los frmacos. Un frmaco puede definirse en
trminos genera- les como un agente qumico que afecta el protoplasma
de organismos vivos y pocas sustancias podran escapar de su
inclusin en esta definicin. Estas dos afirmaciones an tie- nen
validez. La primera seccin de las 12 de esta obra pro- porciona las
bases para estas definiciones al explorar los procesos de invencin
de frmacos y su desarrollo hacia una entidad teraputica, seguida
por las propiedades bsicas de las interacciones entre los frmacos y
los sistemas biolgi- cos: farmacodinmica, farmacocintica (que
incluye trans- porte y metabolismo de frmacos) y farmacogenmica. En
las secciones siguientes se revisa el uso de frmacos como agentes
teraputicos en seres humanos. Los autores utilizaron de manera
intencional el trmi- no invencin para describir el proceso por el
cual se identifi- ca un nuevo frmaco y llevado a la prctica mdica,
en lugar del trmino ms convencional descubrimiento. Este cambio
semntico significativo fue sugerido por Michael S. Brown, MD,
colaborador de los autores, y se considera apropiado. En el pasado
se descubrieron frmacos como productos na- turales y se utilizaron
como tales. Hoy en da, los frmacos tiles rara vez se descubren del
sitio donde se ocultan en es- pera de ser encontrados; ms bien, son
producidos y hechos realidad a travs de la experimentacin y
optimizacin de muchas propiedades independientes. El trmino
invencin hace nfasis en este proceso; existe poca probabilidad de
que esto ocurra por accidente. DE LAS EXPERIENCIAS INICIALES CON
LAS PLANTAS A LA QUMICA MODERNA La fascinacin del hombre (y en
ocasiones la necedad) con los compuestos qumicos (frmacos) que
alteran la funcin biolgica es muy antigua y surgi como resultado de
la ex- periencia con las plantas y la dependencia con las mismas.
La mayor parte de las plantas cuenta con races y muchas son capaces
de sintetizar productos qumicos, produciendo compuestos nocivos con
fines de defensa y que los animales han aprendido a evitar y el
hombre ha adquirido los conoci- mientos para explotarla. En las
ediciones anteriores se des- cribieron muchos ejemplos que ahora se
presentan en esta obra: la observacin de un prior de un convento
rabe de que el caf (cafena) modificaba la conducta de las cabras,
quienes retozaban toda la noche despus de consumir ba- llas de la
planta de caf; el uso de hongos o de la planta de la belladona (que
contiene alcaloides de la belladona como atropina y escopolamina)
por envenenadores profesionales y el uso diferente de la belladona
(bella dama) para pro- ducir dilatacin de las pupilas. Otros
ejemplos incluyen el uso de la hierba china ma huang (que contiene
efedrina) por ms de 5000 aos como estimulante circulatorio; el uso
de flechas envenenadas con curare utilizadas por varios siglos por
indgenas sudamericanos para paralizar y cazar para ali- mentarse o
el jugo de amapola (opio) que contiene morfina (del griego, Morfeo,
el dios del sueo) para el alivio del do- lor y control de la
disentera. La morfina tiene propiedades adictivas bien conocidas
que son similares en cierta forma con otros productos naturales
problemticos (recreativos) como nicotina, cocana y etanol. Muchos
organismos terrestres y marinos son una fuen- te valiosa de
compuestos naturales con diversas actividades farmacolgicas, en
especial los efectos letales de los micro- organismos y clulas
eucariotas, y la invencin de frmacos se inclin ms hacia el uso de
la qumica orgnica de snte- sis, una disciplina que floreci en los
ltimos 150 aos. Esta revolucin inici con la industria de los
colorantes. Por defi- nicin, los colorantes son compuestos con
afinidad selectiva por tejidos biolgicos. Los estudios de estas
interacciones fueron estimulados por Paul Ehrlich para postular la
exis- tencia de receptores qumicos en los tejidos que interactua-
ban y fijaban los colorantes. De la misma forma, Ehrlich pens que
receptores singulares en los microorganismos o parsitos podran
reaccionar de manera especfica con cier- tos colorantes y que tal
selectividad no incluira a los tejidos Invencin de frmacos e
industria farmacutica Suzanne M. Rivera y Alfred Goodman Gilman
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- 29. principiosgeneralesSECCINI normales. El trabajo de Ehrlich
culmin con el invento de la arsfenamina en 1907, que fue patentada
con el nombre salvarsan lo que sugera la esperanza de que los
compues- tos qumicos podran ser la salvacin de la humanidad. Este
compuesto con arsnico y otros compuestos orgnicos de arsnico fueron
de gran utilidad para la quimioterapia de la sfilis hasta el
descubrimiento de la penicilina. Durante este periodo y gracias a
los trabajos de Gerhard Domagk otro colorante mostr ser
notoriamente eficaz en el tratamien- to de infecciones
estreptoccicas, el prontosil (que fue la primera sulfonamida de
utilidad clnica). Haba surgido la era de la quimioterapia y la
fascinacin con los colorantes se extendi a la totalidad y al
espectro casi infinito de com- puestos qumicos orgnicos. La
colaboracin resultante de la farmacologa con la qumica por una
parte y con la medi- cina clnica por la otra fue el principal
factor que contribuy al tratamiento eficaz de las enfermedades, en
especial desde mediados del siglo xx. ORIGEN DE LOS FRMACOS Las
molculas pequeas son la tradicin Con excepcin de unas cuantas
hormonas naturales, como la insulina, la mayor parte de los frmacos
eran molculas or- gnicas pequeas (por lo comn 500 daltones [Da])
hasta que la tecnologa de DNA recombinante permiti la sntesis de
protenas por diversos microorganismos (bacterias, leva- duras) y
clulas de mamfero, procedimiento que inici en el decenio de 1980.
El mtodo habitual para la invencin de frmacos de molculas pequeas
consiste en la revisin de un grupo de compuestos qumicos
(biblioteca) para compuestos con las caractersticas deseadas. Una
alternati- va consiste en sintetizar y centrarse en compuestos
qumicos muy relacionados de una sustancia que se sabe participa en
reacciones biolgicas de inters (p. ej., molculas similares de
sustratos enzimticos especficos elegidos por ser posi- bles
inhibidores de una reaccin enzimtica), una estrategia de particular
importancia en el descubrimiento de frmacos antineoplsicos. Los
descubrimientos de frmacos en el pasado a me- nudo eran
consecuencia de observaciones casuales de los efectos de extractos
de plantas o compuestos qumicos indi- viduales administrados a
animales o ingeridos por el hom- bre, pero los mtodos actuales se
basan en la deteccin de bibliotecas que contienen cientos o miles,
incluso millones de compuestos por su capacidad para interactuar
con ob- jetivos moleculares especficos o para desencadenar una
respuesta biolgica especfica (vase la seccin Sitio de accin del
frmaco ms adelante en este captulo). Las bi- bliotecas qumicas se
sintetizan utilizando mtodos moder- nos de sntesis de compuestos
orgnicos usando qumica de combinacin para crear grandes colecciones
de compuestos qumicos relacionados, que pueden analizarse para
conocer su actividad con el uso de sistemas de alto rendimiento.
Los mtodos de sntesis de orientacin diversa tambin son de utilidad
o va, mientras los productos naturales (colecciones de plantas o
animales marinos) son fuentes de estructuras qumicas novedosas y en
ocasiones extremadamente com- plejas. Los procedimientos de revisin
automtica utilizan siste- mas robticos que pueden procesar cientos
o incluso miles de muestras en unos cuantos das. Las reacciones se
llevan a cabo en contenedores pequeos con una matriz de frascos
pequeos (por lo comn 384 o 1 536). Los reactivos y muestras a las
cuales se les realizar la prueba se cubren en placas o se
distribuyen por medio de robots utilizando tecnologa de inyeccin de
tinta. Se utilizan volmenes pequeos y de esta forma se conservan
las muestras qumicas. El anlisis debe ser sensible, especfico y di-
seado para producir resultados fcilmente detectables utilizando un
cambio en la absorcin o en la emisin de luz (fluorescencia,
luminiscencia, fosforescencia) o la alteracin de un sustrato ra-
diactivo. Puede surgir la seal por la interaccin de un compuesto
qumico estudiado con una protena especfica, por ejemplo una enzima
o una protena que acta como receptor biolgico y que se espera que
se inhiba o active con un frmaco. Puede emplearse otro mtodo en el
que se utilizan mecanismos de deteccin de alto desempeo utilizando
clulas. Por ejemplo, puede modifi- carse una clula por ingeniera
gentica para que emita una seal fluorescente cuando entre Ca2+ a la
clula como consecuencia de la interaccin entre un ligando y un
receptor. La ingeniera gentica celular se lleva a cabo al
introducir por transfeccin los genes necesarios hacia la clula, con
lo que se permite que realice la fusin de inters. Es de gran
utilidad que la protena especfica estudiada en un anlisis o las
molculas utilizadas para la inge- niera gentica de una clula en
pruebas de alto desempeo sean de origen humano, obtenidas por
transcripcin y traduccin de genes humanos clonados. Los frmacos
potenciales que se iden- tifican con estos blancos reaccionan con
protenas humanas y no con su compuesto relacionado (ortlogo)
contenido de un ratn o de otra especie animal. Diversas variables
afectan la frecuencia de reaccio- nes positivas obtenidas con estos
mtodos. Entre las ms importantes se encuentran la posibilidad de
que un com- puesto modifique de alguna manera el sitio donde ejerce
su efecto (drugability) y la dificultad del estudio en trminos de
la concentracin de los compuestos que se estn anali- zando. Esto se
refiere en trminos generales a la facilidad con la cual la funcin
de un sitio efector puede alterarse en la forma deseada por medio
de una molcula orgnica pe- quea. Si la protena estudiada tiene un
sitio de unin bien definido para una molcula pequea (p. ej., un
sitio catalti- co o alostrico), es excelente la posibilidad que se
obtenga la respuesta deseada. Si el objetivo es utilizar una
molcula pequea para simular o alterar la interaccin entre las pro-
tenas, el reto es mucho mayor. Del hallazgo al xito Rara vez una
deteccin inicial da origen a un frmaco sus- ceptible de ser
comercializado. Los compuestos descubier- tos por primera vez a
menudo tienen escasa afinidad por el Capitulo 01.indd 4 6/8/11
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- 30. InvencindefrmacoseindustriafarmacuticaCAPTULO1 objetivo
farmacolgico y carecen de la especificidad y pro- piedades
farmacolgicas de un frmaco exitoso. Los qu- micos farmaclogos
expertos sintetizan derivados de estos productos iniciales,
realizando sustituciones de posiciones accesibles e iniciando de
esta forma la definicin de las relaciones entre la estructura
qumica y la actividad bio- lgica. Muchos parmetros podran requerir
optimizacin, lo que incluye la afinidad por el sitio de unin,
actividad agonista/antagonista, permeabilidad a travs de las mem-
branas celulares, absorcin y distribucin en el cuerpo, metabolismo
del frmaco y efectos indeseables. Este mto- do dependa en el pasado
en gran medida de procedimientos de ensayo y error, pero los mtodos
modernos para el desa- rrollo de frmacos con frecuencia toma
ventaja del anlisis de la estructura de alta resolucin de un
posible frmaco unido a su sitio de accin. La cristalografa de rayos
X ofrece informacin estructural ms detallada si la protena a la
cual se unir el frmaco puede cristalizarse con el fr- maco unido a
ella. Utilizando tcnicas de modelado mole- cular y qumica
computacional, la estructura proporciona al qumico informacin con
respecto a las sustituciones que probablemente mejoraran la
afinidad del frmaco con el sitio con el que se unir (y tal vez
mejor en la selectividad del frmaco de manera simultnea). La
espectroscopia por resonancia magntica nuclear (NMR, nuclear
magnetic re- sonance) es otra tcnica til para conocer la estructura
del complejo farmacorreceptor. Los estudios de NMR se reali- zan en
solucin, lo que tiene la ventaja de que el complejo no debe ser
cristalizado. Sin embargo, las estructuras obte- nidas por
espectroscopia por NMR por lo general no son tan precisas como las
obtenidas por cristalografa de rayos X y la protena estudiada no
debe tener un tamao mayor de 35 a 40 kDa. El Santo grial de este
mtodo para la invencin de fr- macos se lograr cuando sea posible la
creacin completa- mente exitosa por medio de ordenadores. Podra
imaginarse una base de datos que contenga informacin qumica deta-
llada con respecto a millones de compuestos qumicos y una segunda
base de datos que contenga informacin estructural detallada con
respecto a todas las protenas humanas. El m- todo por ordenador
compara todos los compuestos qumi- cos con las protenas de inters
para encontrar aquellos con interacciones de alta afinidad. El sueo
se torna ms audaz si se adquiere la capacidad de comparar los
compuestos qu- micos que se unen al sitio de inters sobre todas las
dems protenas humanas para descartar compuestos que poseen
interacciones indeseables. Por ltimo, se desea predecir las
consecuencias estructurales y funcionales de la unin de frmacos a
su sitio efector (un reto mayor) as como todas las propiedades
farmacolgicas relevantes de las molculas de inters. An se encuentra
muy lejana la posibilidad de hacer realidad este sueo fabuloso; sin
embargo, se ha avan- zado lo suficiente para imaginar y notar que
esto podra ser una realidad algn da. Los mtodos de anlisis por
ordena- dor han sugerido nuevos usos para frmacos antiguos y han
ofrecido explicaciones para fracasos de nuevos frmacos en etapas
avanzadas de desarrollo clnico (p. ej., torcetrapib; vase adelante)
(Kim et al., 2010; Kinnings et al., 2009; Xie et al., 2007, 2009).
Las molculas grandes cada vez son ms importantes El tratamiento con
protenas era poco comn hasta el adve- nimiento de la tecnologa de
DNA recombinante. La insu- lina se introdujo en la medicina clnica
para el tratamiento de la diabetes despus de los experimentos
realizados por Banting y Best en 1921. La insulina se produca en
grandes cantidades por la purificacin de pncreas porcino o bovino
obtenido de mataderos. Estas insulinas tenan actividad en seres
humanos, aunque los anticuerpos contra protenas ex- traas en
ocasiones constituan un problema. La hormona del crecimiento,
utilizada para el trata- miento del enanismo hipofisario, es un
caso de especifici- dad ms estricta entre especies: slo puede
utilizarse la hor- mona humana obtenida de hipfisis recolectadas
durante autopsias. El riesgo de este mtodo se hizo ms evidente en
pacientes que sufrieron enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (el
equivalente en seres humanos de la enfermedad de va- cas locas)
despus de haber recibido hormona humana. sta es una enfermedad
neurolgica degenerativa causada por priones que contaminaban las
preparaciones farmacol- gicas. Gracias a la clonacin de genes y la
capacidad de producir grandes cantidades de protenas por las
bacterias clonadas con genes y cultivadas en biorreactores enormes
(30 000 L), las protenas teraputicas utilizadas hoy en da son
preparaciones altamente purificadas de protenas huma- nas (o
humanizadas). Hoy en da es posible producir pro- tenas poco comunes
en grandes cantidades con reduccin de las acciones inmunitarias.
Pueden disearse, ajustarse y optimizarse protenas utilizando mtodos
de ingeniera gentica. Tambin pueden utilizarse otros tipos de
macro- molculas con fines teraputicos. Por ejemplo, se utilizan
oligonucletidos no codificantes para bloquear la transcrip- cin o
traduccin gnica como los RNA pequeos de inter- ferencia (siRNA).
Lasprotenasutilizadasconfinesteraputicosincluyen diversas hormonas,
factores de crecimiento (p. ej., eritropo- yetina, factor
estimulador de las colonias de granulocitos) y citocinas as como un
nmero creciente de anticuerpos mo- noclonales que hoy en da se
utilizan ampliamente en el tra- tamiento de cncer y enfermedades
autoinmunitarias. Los anticuerpos murinos monoclonales pueden
humanizarse (al sustituir secuencias de aminocidos murinas por
huma- nas). Otro mtodo consiste en realizar ingeniera gentica en
ratones al sustituir genes murinos crticos con sus equi- valentes
humanos, de forma que pueden producir anticuer- pos completamente
humanos. Las protenas teraputicas se administran por va parenteral
y sus receptores o sitios efectores deben encontrarse accesibles en
el espacio extra- celular. Capitulo 01.indd 5 6/8/11 5:06:44
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- 31. principiosgeneralesSECCINI SITIOS DE ACCIN DEL FRMACO Los
primeros frmacos se obtuvieron por la observacin de los efectos de
las plantas despus de su ingestin por anima- les. Pueden observarse
al menos algunos de los efectos de los compuestos qumicos en una
planta, que tienen efecto beneficioso y se sabe que el estrato de
la planta tena ac- tividad cuando se consuma por va oral. Se
descubrieron frmacos tiles sin el conocimiento de sus mecanismos o
sitios de accin. Este mtodo an es de utilidad (p. ej., en la
bsqueda de la capacidad de productos naturales para des- truir
microorganismos o clulas malignas), pero los mtodos modernos de
invencin de frmacos por lo comn siguen un camino opuesto; se inicia
con la propuesta (hiptesis) de que cierta protena o va desempea una
funcin decisiva en la patogenia de algn proceso patolgico y que la
alteracin de la actividad de una protena podra ser eficaz contra la
enfermedad. Surge la pregunta crtica: Puede encontrarse un frmaco
que posee el efecto deseado en el objetivo teraputico? La modulacin
de la protena estudiada afecta la evolu- cin de la enfermedad? El
proyecto es viable desde el punto de vista econ- mico? Los
esfuerzos que se realizan para encontrar el frmaco de- seado deben
decidirse con base en el grado de confianza de las respuestas a las
ltimas dos preguntas. Es el objetivo susceptible de modificacin por
la accin de un frmaco (drugable)? La posibilidad de que un
compuesto modifique un sitio o funcin por la accin de una molcula
orgnica de bajo peso molecular depende de la presencia de un sitio
de unin para el frmaco para el que tenga afinidad y selectividad
consi- derables. Si el sitio de accin es una enzima o un receptor
para un ligando pequeo, esto constituye un aliciente. Si, por
ejemplo, el objetivo est relacionado con otra protena que se sabe
tiene un sitio de unin para un ligando regula- dor, esto puede ser
esperanzador. Sin embargo, si se sabe que el ligando es un pptido
grande o protenas con un gru- po amplio de contactos con su
receptor, el reto es mucho mayor. Si el objetivo es alterar las
interacciones entre dos protenas, podra ser necesario encontrar un
punto activo que ser crucial para la interaccin entre protenas y
tal re- gin podra no detectarse. La accesibilidad del frmaco a su
sitio de accin tambin es fundamental. Los objetivos extra-
celulares son intrnsecamente de fcil acceso y en trminos generales,
slo los objetivos extracelulares son accesibles a los frmacos
constituidos por macromolculas. El sitio de unin ha sido validado?
sta es una pregunta fundamental. Con frecuencia se obtie- ne una
respuesta negativa slo despus del anlisis retros- pectivo, al
realizar el anlisis de causas comunes de fracaso en la invencin de
un frmaco. Con base en estudios am- plios de un proceso biolgico
dado, se podra creer que la protena X desempee una funcin crtica en
las alteracio- nes patolgicas de un proceso. Sin embargo, los
sistemas biolgicos con frecuencia contienen elementos redundantes y
son adaptables. Por ejemplo, cuando se inhibe la actividad de la
protena X por la accin de un frmaco, un sistema re- dundante podra
permitir la compensacin. El sistema tam- bin podra adaptarse a la
presencia del frmaco, quizs al regular la expresin del sitio de
accin de ste o de la fun- cionalidad de los productos gnicos
relacionados. En tr- minos generales, mientras ms importante sea la
funcin, mayor es la complejidad del sistema. Por ejemplo, muchos
mecanismos controlan la alimentacin y el apetito y ha sido muy
difcil encontrar frmacos para el control de la obesi- dad. El
descubrimiento de la hormona leptina, que suprime el apetito, se
bas en mutaciones de ratones que produjeron la prdida en la
produccin de leptina o en sus receptores; cualquier mutacin de este
tipo produce obesidad grave tan- to en ratones como en personas.
As, la leptina pareca una maravillosa oportunidad para el
tratamiento de la obesidad. Sin embargo, los individuos obesos
tenan altas concentra- ciones de leptina circulante y parecan
bastante insensibles a su accin. Las tcnicas modernas de biologa
molecular ofrecen herramientas novedosas y poderosas para la
validacin de posibles objetivos farmacolgicos, hasta el grado de
que los modelos de sistemas biolgicos se comportan de la misma
forma que la biologa humana. Los genes pueden introdu- cirse,
alterarse y modificarse en ratones. Tambin es posi- ble crear
modelos de enfermedad en animales o simular los efectos de la
alteracin o activacin a largo plazo de un pro- ceso biolgico dado.
Por ejemplo, si la alteracin de un gen que codifica una enzima
especfica o su receptor tiene efec- tos beneficiosos en un modelo
murino vlido de enferme- dad de seres humanos, podra creerse que se
ha validado un posible objetivo farmacolgico. Las mutaciones en se-
res humanos tambin pueden proporcionar informacin de gran utilidad.
Por ejemplo, las mutaciones de prdida de la funcin en el gen PCSK9
(que codifica la proprotena sub- tilisina convertasa/quexina tipo
9) reduce en gran medida las concentraciones de colesterol LDL en
plasma y dismi- nuye el riesgo de infarto miocrdico (Horton et al.,
2009). Esta observacin aislada e importante sugiere un objetivo
farmacolgico bien validado. Con base en estos resultados, muchas
compaas farmacolgicas buscan de manera activa inhibidores de la
funcin de PCSK9. La invencin del frmaco es viable desde el punto de
vista econmico? La invencin y desarrollo de frmacos es sumamente
costo- sa, como se revisa ms adelante en este captulo. La realidad
econmica influye en la direccin de la ciencia. Por ejem- plo, las
compaas que poseen sus propios investigadores por lo general no
realizan esfuerzos para producir frmacos para enfermedades raras o
para aquellas que son comunes Capitulo 01.indd 6 6/8/11 5:06:44
PM
- 32. InvencindefrmacoseindustriafarmacuticaCAPTULO1 slo en pases
subdesarrollados. Los fondos para la inven- cin de frmacos
dirigidos a enfermedades poco comunes o enfermedades que afectan
principalmente a los pases en vas de desarrollo (en especial las
enfermedades parasita- rias) pueden provenir del pago de impuestos
o de filntro- pos; tales fondos por lo comn no vienen de
inversiones privadas, que ms bien participan en compaas en busca de
beneficios econmicos. INVESTIGACIN PRECLNICA ADICIONAL Siguiendo el
camino que se acaba de describir puede obte- nerse una molcula con
actividad farmacolgica potencial que interacta con un objetivo
farmacolgico validado y que altere su funcin en la forma deseada
(ya sea al incrementar o inhibir las funciones del sitio donde
ejerce su efecto). Na- die puede considerar todos los aspectos de
la molcula en cuestin; su afinidad y selectividad para la
interaccin con el sitio efector, sus propiedades farmacocinticas
(absor- cin, distribucin, excrecin, metabolismo), aspectos rela-
cionados con su sntesis o purificacin a gran escala a partir de una
fuente natural, sus propiedades farmacuticas (estabilidad,
solubilidad, aspectos de la formulacin) y su seguridad. Los
investigadores esperan poder corregir, en la medida de lo posible,
cualquier deficiencia o va mediante la modificacin de la molcula o
por cambios en la forma en que la molcula se presenta para su uso.
Antes de su administracin a seres humanos, un posi- ble frmaco debe
ser analizado en busca de toxicidad general al vigilar la actividad
de varios sistemas en dos especies de animales por un periodo
prolongado. Los compuestos tambin se evalan en cuanto a su
carcinognesis, geno- toxicidad y toxicidad reproductiva. Se
utilizan animales en gran medida para este grupo de pruebas, aunque
el valor predictivo de los resultados obtenidos en especies no
huma- nas no es perfecto. Por lo comn se utiliza un roedor (con
mayor frecuencia un ratn) y un animal no roedor (a menu- do un
conejo). Se utilizan anlisis in vitro y ex vivo cuando sea posible,
para evitar el sacrificio de los animales y para reducir los
costos. Si se observa un efecto indeseable, una pregunta obvia es
si se debe al mecanismo (p. ej., causado por la interaccin del
frmaco con su objetivo farmacolgi- co) o por un efecto no
relacionado con el sitio de accin. Si ocurre esto ltimo, existe la
posibilidad de reducir el efecto al optimizar la molcula. Antes de
que puedan llevarse a cabo estudios clnicos en Estados Unidos de un
posible nuevo frmaco (es decir, antes de que el posible frmaco
pueda administrarse a un ser humano), el patrocinador debe hacer
una solicitud de investigacin de nuevo frmaco (IND, Investigational
New Drug) que es solicitada por la Food and DrugAdministration
(FDA; vase la siguiente seccin) para obtener los permisos para
administrar el frmaco a seres humanos en etapa de prueba. La
solicitud de IND describe las bases y la eviden- cia preliminar
para la eficacia en sistemas experimentales, as como los aspectos
farmacolgicos, toxicolgicos, qu- micos y de fabricacin del frmaco
en seres humanos. La FDA tiene 30 das para revisar la solicitud,
tiempo en el cual la agencia puede rechazar la solicitud, solicitar
ms datos o permitir que se lleven a cabo las pruebas clnicas
iniciales. En ausencia de objecin o despus de 30 das de realizada
la solicitud, puede iniciarse un estudio clnico. ESTUDIOS CLNICOS Y
PARTICIPACIN DE LA FDA La FDA es una agencia reguladora que
pertenece a los U.S. Department of Health and Human Services. La
misin pu- blicada indica que la FDA: tiene la responsabilidad de
proteger la salud pblica al verificar la seguridad y eficacia de
los frmacos, productos biolgicos, dispositivos mdicos, alimen- tos,
cosmticos y productos que emitan radiacin para su uso con fines
veterinarios y para seres humanos. La FDA tambin tiene la
responsabilidad de favorecer la salud pblica al acelerar
innovaciones para la pro- duccin de medicamentos y alimentos ms
eficaces, ms seguros y ms accesibles; a ayudar al pblico en general
a obtener la informacin precisa, cientfica ne- cesaria para el uso
de medicamentos y alimentos con el fin de mejorar su salud (FDA,
2009). La primera legislacin relacionada con un frmaco en Es- tados
Unidos fue la Federal Food and Drug Act de 1906, que revisaba slo
el transporte interestatal de alimentos y frmacos adulterados o con
violacin de marcas. No exista la obligacin de establecer la
eficacia o seguridad de los frmacos. En 1938, se realizaron
enmiendas a esta acta, despus de la muerte de 105 nios por el
consumo de la solucin elixir de sulfanilamida, una solucin de
sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente exce- lente pero
sumamente txico que se utiliza como ingrediente en los
anticongelantes. La aplicacin de la ley del acta enmendada fue
asignada a la FDA. Se hicieron obligatorios los estudios de
toxicidad y la solicitud de aprobacin de nuevos frmacos (NDA, New
Drug Application) antes de que un frmaco pudiera ser publi- citado
y distribuido. Aunque era necesario demostrar la seguridad de los
nuevos frmacos, no se requeran pruebas de su eficacia. En el
decenio de 1960, se introdujo en Europa la talidomida, un frmaco
hipntico sin ventajas obvias sobre otros frmacos. La investigacin
epidemiolgica estableci que este frmaco, cuando se consuma al
inicio de la gestacin, era causante de una epidemia de defectos
congnitos graves y relativamente poco comunes, la focomelia. En
reaccin a esta catstrofe, el Congreso estado- unidense autoriz las
enmiendas de Harris-Kefauver en la Food, Drug, and Cosmetic Act de
1962. Estas enmiendas establecieron la obligatoriedad de pruebas de
eficacia as como documentar la seguridad relativa en trminos de
riesgo/beneficio para el trastorno patolgico a tratar (mientras ms
grave es la enfermedad se acepta un mayor riesgo). Una de las
responsabilidades de la ciencia es proteger al pblico de
medicamentos nocivos. Sin embargo la FDA enfrenta un reto enorme,
en especial por la creencia general de que no puede cumplirse su
misin con los recursos dis- Capitulo 01.indd 7 6/13/11 12:33:27
PM
- 33. principiosgeneralesSECCINI ponibles. Adems, los peligros
por los frmacos que causan efectos adversos no esperados no
constituyen el nico ries- go de un sistema imperfecto; tambin puede
ocurrir dao cuando el proceso de aprobacin retrasa la
comercializacin de un nuevo frmaco con importantes efectos
beneficiosos. Determinar la seguridad y eficacia antes de la
comercializa- cin masiva requiere una gran precaucin. Realizacin de
estudios clnicos Los estudios clnicos (como se llevan a cabo para
los fr- macos) son investigaciones en seres humanos dirigidas a
obtener informacin con respecto a las propiedades farma- cocinticas
y farmacodinmicas de un frmaco potencial. Dependiendo de la
naturaleza y fase del estudio, puede estar diseada para valorar la
seguridad de un frmaco, su eficacia para el tratamiento o prevencin
de trastornos especficos y su tolerabilidad y efectos secundarios.
Debe demostrarse que la eficacia tiene un margen adecuado de
seguridad establecida para que se apruebe la comercia- lizacin del
medicamento en Estados Unidos. Los U.S. National Institutes of
Health hacen nfasis en siete reque- rimientos ticos que deben
satisfacerse antes de iniciar un estudio clnico. stos incluyen
utilidad social, validez cientfica, justicia y la seleccin objetiva
de los sujetos, consentimiento informado, razn favorable de
riesgo/be- neficios, aprobacin y vigilancia por un comit revisor
independiente (IRB, independent review board) y respeto por los
seres humanos. Los estudios clnicos regulados por la FDA por lo
comn se llevan a cabo en cuatro fases. Las primeras tres fases se
disearon para establecer la seguridad y eficacia, mientras que la
fase IV, que corresponde a los estudios realizados despus de la
comercializacin, proporcionan informacin adicional con respecto a
nuevas indicaciones, riesgos y dosis y esquemas ptimos. En el
cuadro 1-1 y en la figura 1-1 se resumen caractersticas importantes
de los estudios clnicos de cada fase, en especial el agotamiento de
cada etapa sucesiva sobre un proceso relativamente largo y costoso.
Cuando se han completado los estudios de fase III, el patrocinador
(por lo comn una compaa farmacutica) solicita la aprobacin ante la
FDA para la comercializacin del frmaco; esta solicitud se conoce
como solicitud de un nuevo frmaco (NDA, New Drug Application) o
como soli- citud de licencia biolgica (BLA, Biologics License
Appli- cation). Dichas solicitudes contienen informacin amplia, lo
que incluye reportes de casos de cientos o miles de indi- viduos
que han recibido el frmaco durante las pruebas de fase III. Las
solicitudes son realizadas por grupos de espe- cialistas y la FDA
podra solicitar el auxilio de grupos de expertos externos para la
valoracin de casos complejos. El uso de tales comits revisores
externos incrementa en gran medida el talento disponible para
ayudar en la toma de de- cisiones difciles e importantes. Bajo las
previsiones de la Prescription Drug Use Fee Act (PDUFA; promulgada
en 1992 y revisada en el ao 2007), las compaas farmacuticas
proporcionan una parte Caractersticas tpicas de las diversas fases
de estudios clnicos necesarios para la comercializacin de un nuevo
frmaco Fase I Primera vez en seres humanos Fase II Primera vez en
pacientes Fase III Estudio clnico multicntrico Fase IV Vigilancia
despus de la comercializacin 10 a 100 participantes 50 a 500
participantes Cientos a miles de participantes Varios miles de
participantes Por lo comn voluntarios sanos; en ocasiones pacientes
con enfermedades avanzadas o poco comunes Sujetos que reciben el
frmaco experimental Sujetos que reciben el frmaco experimental
Pacientes en tratamiento con el frmaco aprobado Abierto Asignacin
al azar, con grupo testigo (que puede ser un grupo testigo que
recibe placebo); puede ser ciego Asignacin al azar y con grupo
testigo (que puede ser un grupo testigo que recibe placebo); puede
ser ciego Abierto Seguridad y tolerabilidad Eficacia e intervalo de
la dosis Confirmacin de la eficacia en una poblacin ms grande
Eventos adversos, apego teraputico, interacciones medicamentosas
Meses a un ao Uno o dos aos Tres a cinco aos Sin duracin fija 10
millones de dlares estadounidenses 20 millones de dlares
estadounidenses 50 a 100 millones de dlares estadounidenses Tasa de
xito: 50% Tasa de xito: 30% Tasa de xito: 25 a 50% Cuadro 1-1
Capitulo 01.indd 8 6/8/11 5:06:46 PM
- 34. InvencindefrmacoseindustriafarmacuticaCAPTULO1
significativa del presupuesto de la FDA a travs del pago de
honorarios, en un esfuerzo legislativo para hacer ms expe- dito el
proceso de aprobacin de nuevos frmacos. PDUFA tambin ampli el
programa de seguridad farmacolgica de la FDA e increment los
recursos para la publicacin de anuncios televisivos de frmacos. Con
el incremento en el personal de la FDA, se ha acortado el tiempo
necesario para la revisin; no obstante el proceso es an prolongado.
Se considera como estndar un tiempo de revisin de un ao y de seis
meses si el posible frmaco ha logrado un estado de prioridad por su
importancia al satisfacer una necesidad no satisfecha. Por
desgracia, casi nunca se cumplen estos objetivos. Antes de que un
frmaco se apruebe para comerciali- zacin, la compaa y la FDA deben
estar de acuerdo en el contenido del prospecto de envase, la
informacin oficial para prescripcin. Dicho prospecto describe las
indicacio- nes aprobadas para el frmaco e informacin farmacolgica
clnica lo que incluye dosis, reacciones adversas y precau- ciones
especiales (con mucha frecuencia publicadas en un recuadro negro).
Los materiales promocionales utilizados por las compaas
farmacuticas no deben desviarse de la informacin contenida en el
prospecto de envase. Es de gran importancia que el mdico no est
limitado a la informacin contenida en el prospecto de envase; un
mdico en Estados Unidos puede prescribir de manera legal un frmaco
para cualquier propsito que considere razonable. Sin embargo, las
compaas aseguradoras por lo general no reembolsan los gastos por
frmacos utilizados con indicaciones no re- conocidas a menos que el
nuevo uso se apoye por al menos en uno de varios compendios como la
farmacopea estado- unidense. Adems, un mdico est expuesto a
demandas si aparecen efectos indeseables por el uso de un frmaco
con indicacin no aprobada. Estableciendo la seguridad y eficacia
Para demostrar la eficacia, la FDA requiere la realizacin de
investigaciones adecuadas y bien controladas, por lo general
interpretadas por medio de dos estudios clnicos que dupliquen los
resultados y que habitualmente, aunque no siempre, son realizados
con asignacin al azar, doble ciego y con grupo testigo que recibi
placebo. Es el pla- cebo un mecanismo de control apropiado? La
declaracin de Helsinki de la World Medical Association (2000) no
recomienda el uso de grupos testigos con placebo cuan- do se
dispone de un tratamiento alternativo con fines de comparacin. Qu
debe cuantificarse en los estudios cl- nicos? En un estudio simple,
prospectivo, se mide un pa- rmetro fcilmente cuantificable (un
criterio de valoracin secundario) que sea capaz de predecir
resultados clnicos relevantes y se compara con los grupos que
recibieron el frmaco de referencia o el placebo. Ejemplos de puntos
de valoracin secundarios incluyen la concentracin de coles- terol
LDH como factor pronstico de infarto miocrdico, la densidad mineral
sea para el pronstico de fracturas, o la hemoglobina A1c como
pronstico de la diabetes melli- tus. Los estudios ms estrictos
requieren la demostracin de una reduccin en la incidencia de
infarto miocrdico en pacientes que reciben un inhibidor de la
HMG-CoA reductasa (estatinas) u otro frmaco que reduzca las con-
centraciones de LDL o bien, reduccin en la incidencia de fracturas
al comparar el frmaco estudiado con aquellos pacientes que reciben
bisfosfonatos. El uso de criterios de valoracin reduce de manera
significativa los costos y el tiempo necesario para completar los
estudios clnicos, pero existen muchos factores atenuantes, lo que
incluye la im- portancia del punto de valoracin para la enfermedad
que se intenta tratar. 12 Introduccin Registro Aos Nmero de
entidades qumicas Desarrollo 1 2-5 5-10 10-20 10000-25000 2
Investigacin bsica Vigilancia despus de la comercializacin Pruebas
clnicas (en seres humanos) Fase IV Fase III Fase II Fase I Pruebas
preclnicas (en animales) Sntesis, examen, deteccin 0 1 2 3 4 5 6 7
8 9 10 11 Figura 1-1. Fases, lneas de tiempo y desgaste que
caracterizan a la invencin de un nuevo frmaco. Vase tambin el
cuadro 1-1. Capitulo 01.indd 9 6/8/11 5:06:48 PM
- 35. 10 principiosgeneralesSECCINI Algunas de las dificultades
se ilustran bien con experien- cias recientes con ezetimiba, un
frmaco que inhibe la absorcin de colesterol del tubo digestivo y
reduce las concentraciones de LDL en plasma, en especial cuando se
utiliza en combinacin con una estatina. Se supuso que la reduccin
de LDL era un punto de valoracin apropiado para conocer la eficacia
de ezetimiba en la reduccin de infarto miocrdico y apopleja como
consecuencia de acumulacin del colesterol en clulas espinosas que
se encon- traban por debajo del endotelio vascular. De manera
sorprendente, el estudio clnico ENHANCE demostr que la combinacin
de ezetimiba con una estatina no disminua el grosor de las capas
ntima y media de las arterias cartidas (una medicin ms di- recta de
la acumulacin de colesterol subendotelial) en compara- cin con el
grupo que recibi solamente estatinas, pese al hecho que la
combinacin farmacolgica redujo las concentraciones de LDL de manera
muy sustancial en comparacin con cualquiera de los frmacos solos
(Kastelein et al., 2008). Los crticos del es- tudio ENHANCE
argumentaron que los pacientes en el estudio tenan
hipercolesterolemia familiar, que haban recibido estatinas por aos
y que no tenan engrosamiento de las arterias cartidas al inicio del
estudio. Debera aprobarse la ezetimiba? Es necesario regresar a las
mediciones de los dos criterios de valoracin (p. ej., infarto
miocrdico) antes de la aprobacin de frmacos que redu- cen el
colesterol por mecanismos novedosos? Alguien debe pagar los costos
relacionados con la realizacin de estudios amplios y costosos (los
costos se revisan ms adelante en este captulo). Se est llevando a
cabo un estudio de ese tipo (IMPROVE-IT) y en pocos aos se conocern
los resultados de miles de pacientes in- cluidos en el estudio. El
frmaco torcetrapib proporciona un ejemplo relaciona- do en la misma
rea teraputica; incrementa la concentracin de colesterol HDL
(colesterol bueno) y las concentraciones eleva- das de HDL tienen
asociacin estadstica con disminucin en la incidencia de infarto
miocrdico (un criterio de valoracin). De manera sorprendente, la
administracin clnica de torcetrapib oca- sion incremento
significativo en la tasa de mortalidad por even- tos
cardiovasculares, terminando una va de desarrollo de 15 aos de
duracin con una inversin de 8000 millones de dlares (un anlisis de
sistemas biolgicos por ordenador pueden explicar el fracaso, vase
Xie et al., 2009). En este caso, la aprobacin de un frmaco basado
en un criterio de valoracin secundario hubiera sido un error
(Cutler, 2007). El concepto de seguridad farmacolgica es quiz an ms
complejo (Institute of Medicine, 2007). Ningn frma- co es por
completo seguro; todos los medicamentos produ- cen efectos
indeseables en al menos algunas personas con la misma dosis. Muchos
efectos graves e indeseables ocurren con baja frecuencia, quiz slo
una vez en varios miles de pacientes, de forma que permaneceran sin
deteccin en po- blaciones relativamente pequeas (unos cuantos
miles) en los estudios clnicos de fase III (cuadro 1-1). Para
detectar y verificar tales eventos relacionados con los frmacos,
se- ra necesaria la administracin de un frmaco a decenas o cientos
de miles de personas durante los estudios clnicos, lo que aadira
enormes costos y tiempo para el desarrollo de frmacos y el retraso
de posibles beneficios teraputicos. En general, el verdadero
espectro e incidencia de efectos indeseables se conoce slo despus
de la comercializacin del frmaco a un mercado ms amplio y el uso
por grandes cantidades de personas (vigilancia despus de la
comercia- lizacin, estudios de fase IV). Los costos del desarrollo
de frmacos y por tanto de los precios de los medicamentos, se
podran reducir de manera sustancial si el pblico estu- viera
dispuesto a aceptar mayores riesgos. Esto requerira un cambio en la
forma en que se piensa con respecto a la responsabilidad de las
compaas farmacuticas por daos producidos por efectos indeseables de
un medicamento que no se detectaron en los estudios clnicos que
parecieron ade- cuados para la FDA. Mientras que el concepto es
obvio, muchos pierden de vista el hecho de que los efectos
indeseables extremada- mente graves de un medicamento, lo que
incluye la muer- te, podran parecer aceptables si su efecto
teraputico es suficientemente til y singular. Tales dilemas se
vuelven tema de gran debate. La suficiencia del efecto terapu- tico
en presencia de un efecto indeseable de un frmaco puede ser
bastante subjetivo. Lo que beneficia a una perso- na puede ser
veneno para otro. Se han realizado grandes es- fuerzos para
cuantificar la razn de riesgo/beneficio, pero las respuestas con
frecuencia no son simples. Existen varias estrategias para detectar
reacciones adversas despus de la comercializacin de un frmaco, pero
contina el debate con respecto al mtodo ms eficiente y eficaz. Los
mto- dos formales para la estimacin de la magnitud de una respuesta
adversa a medicamentos incluye estudios de vigilancia de pacien-
tes que recibieron un frmaco en particular; el estudio de casos y
testigos, donde la frecuencia del uso del frmaco en casos de
respuestas adversas se compara con un grupo de testigos y meta-
anlisis de estudios realizados antes y despus de la comercializa-
cin. Por los inconvenientes de este tipo de estudios para detectar
acontecimientos relativamente poco comunes, pueden utilizarse
mtodos adicionales. Los informes espontneos de reacciones adversas
han demostrado ser una manera eficaz para generar sig- nos
tempranos de que un frmaco podra causar eventos adversos (Aagard y
Hansen, 2009). Es la nica forma prctica de detec- tar eventos poco
comunes, eventos que ocurren despus del uso prolongado de frmacos,
aquellos que aparecen de manera tarda y muchas interacciones
farmacolgicas. En fecha reciente se han realizado esfuerzos
considerables para mejorar los sistemas de re- porte en Estados
Unidos, con un procedimiento conocido como MedWatch (Brewer y
Colditz, 1999; Kessler et al., 1993; vase tambin el Apndice 1). Los
sistemas de reporte voluntario en Es- tados Unidos no son tan
potentes como los sistemas de informa- cin obligatorio de otros
pases. Un nmero considerable de mdi- cos no est consciente de que
la FDA tiene un sistema de reporte de reacciones farmacolgicas
adversas, incluso aunque el sistema se ha publicado de manera
repetida en las principales publicacio- nes mdicas (Trontell,
2004). Relativamente pocos mdicos repor- tan en realidad respuestas
farmacolgicas adversas; aqullas que se reciben con frecuencia estn
incompletas o son de mala calidad, de forma que los datos no se
consideran fiables (Fontarosa et al., 2004). Los reportes
espontneos ms importantes son aquellos que describen reacciones
graves. Los reportes sobre frmacos de co- mercializacin reciente
(en los primeros cinco aos despus de la introduccin del
medicamento) son los ms significativos, aunque los mdicos podran no
tener la capacidad de atribuir una funcin causal a un medicamento
en particular. Este sistema proporciona seales de alarma de efectos
adversos inesperados y que pueden investigarse por medio de tcnicas
ms formales. Sin embargo, Capitulo 01.indd 10 6/8/11 5:06:49
PM
- 36. 11 InvencindefrmacoseindustriafarmacuticaCAPTULO1 el
sistema tambin sirve para vigilar cambios en la naturaleza o
frecuencia de reacciones medicamentosas adversas por enveje-
cimiento de la poblacin, cambios en la enfermedad misma o la
introduccin de nuevos tratamientos concomitantes. La fuente pri-
maria de los reportes son los mdicos alertas y responsables; otras
fuentes potencialmente tiles son farmacuticos, enfermeras y
estudiantes en estas disciplinas. Adems, los comits de farmacia y
de teraputica en los hospitales y los comits para asegurmiento de
la calidad con frecuencia se encargan de vigilar las reacciones
medicamentosas adversas en pacientes hospitalizados y los re-
portes de estos comits deben ser enviados a la FDA. Las formas para
reporte pueden obtenerse 24 horas al da, siete das a la se- mana al
llamar en Estados Unidos al nmero telefnico 800-FDA- 1088; tambin
pueden reportarse de manera directa utilizando la Internet
(www.fda.gov/medwatch). Asimismo, los profesionales de la salud
pueden establecer contacto con el fabricante farmacu- tico, quien
est legalmente obligado a reportarlo a la FDA. Con este sistema de
reporte fcil, el mdico puede actuar como centine- la en la deteccin
de reacciones adversas inesperadas a frmacos. CONSIDERACIONES DE
POLTICA PBLICA Y CRTICAS A LA INDUSTRIA FARMACUTICA No hay duda de
que los frmacos pueden salvar vidas, pro- longar la vida y mejorar
la calidad de vida de las personas.Al igual que la nutricin
adecuada, las vacunas y medicamen- tos son de importancia para la
salud pblica. Sin embargo, en una economa de libre mercado, el
acceso a frmacos seguros y eficaces (o a cualquier tipo de atencin
de salud) no es equitativa. No es de sorprender que exista tensin
sus- tancial entre aquellos que desean considerar a los frmacos
como bien social y aquellos que perciben a los medicamen- tos como
productos de alta tecnologa de una sociedad ca- pitalista. Los que
apoyan la posicin de los frmacos como bien social argumentan que el
derecho constitucional a la vida debe garantizar el acceso a los
frmacos y otras me- didas de salud y critican a las compaas
farmacuticas y aquellos que obtienen beneficios de la produccin y
venta de frmacos. Los que apoyan la comercializacin mencio- nan que
sin un beneficio econmico, sera difcil generar los recursos e
innovacin necesarios para el desarrollo de nuevos frmacos. Los
medios tienden a enfocarse en las polticas pbli- cas con respecto a
la tica de la realizacin de pruebas farma- colgicas, la eficacia de
las regulaciones gubernamentales y el conflicto de intereses de
parte de los investigadores, mdicos y otros que pueden obtener
beneficios personales mediante el xito de los frmacos. Adems, en
fechas re- cientes han ocurrido batallas legales con respecto a los
fr- macos experimentales (no aprobados por la FDA) y sobre las
lesiones y muertes que son consecuencia del uso de fr- macos
experimentales y aprobados por la FDA. Es claro que el pblico tiene
inters tanto en la farmacutica como en la vigilancia de dicha
industria. En consecuencia, el desarrollo de frmacos no es
solamente un proceso cientfico, sino que tambin tiene tintes
polticos en los que las actitudes pueden cambiar con rapidez. Hace
poco ms de una dcada Merck fue denominada como la compaa ms
admirada en Esta- dos Unidos por la revista Fortune durante siete
aos con- secutivos, un rcord que an no ha sido superado. Hoy en da,
Johnson and Johnson es la nica compaa farmacu- tica en la lista de
50 compaas ms admiradas, lo que pro- bablemente refleje sus ventas
de productos al consumidor, como los apsitos autoadheribles del
aceite para nios, ms que por el aspecto farmacutico. En las
siguientes secciones se revisan algunos de l