Post on 19-Sep-2018
GUÍA CLÍNICA
GARANTÍAS EXPLÍCITAS EN SALUD
GUIA CLINICA
HEMOFILIA
2006
1
Guía Clínica para el manejo de la Hemofilia
del niño y el adulto.
DDrraa.. PPaammeellaa ZZúúññiiggaa CCoonnttrreerraass
DDrraa.. LLoorreennaa CCiiffuueenntteess ÁÁgguuiillaa
DDrr.. MMaarriioo DDoonnoossoo SSccrrooppppoo
DDrraa.. MMaarrííaa MMeerrcceeddeess MMoorraalleess
2
INDICE Página
CAPITULO I.
DESCRIPCIÓN METODOLOGÍA Y GRUPO DE EXPERTOS
1.1 METODOLOGIA DE LA CONFECCION DE LA GUIA CLINICA 4
1.2 COMITÉ DE EXPERTOS 5 -6
CAPITULO II.
PROPUESTA DE GUIA CLINICA PARA EL DIAGNOSTICO
Y TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA DEL NIÑO Y DEL ADULTO
2.1 ANTECEDENTES 7-8
2.2 MAGNITUD DEL PROBLEMA 9
2.3 DEFINICIONES 10-11
2.4 DIAGNÓSTICO
2.4.1 Sospecha clínica 12
2.4.2 Sospecha de Laboratorio 12
2.4.3 Diagnóstico 13
2.5 TRATAMIENTO
2.5.1 Atención Integral del paciente hemofílico y equipo multidisciplinario 14
2.5.2 Medidas generales de tratamiento 15-16
2.5.3 Tratamiento específico de problemas hemorrágicos 17
Tratamiento Farmacológico de la Hemofilia 18
2.5.4 Cálculo de Dosis a Aportar en Cuadro Agudo 19
2.5.5 Evidencia existente para tratamiento con FAH 19-21
2.5.6 Tratamiento Profiláctico frente a tratamiento a demanda 22-25
2.5.7 Intervenciones recomendadas para el control y tratamiento
de pacientes hemofílicos 26-27
3
2.6 ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE PORTADORAS DE HEMOFILIA, CONSEJO
GENÉTICO.
2.6.1 Diagnóstico de Portadora 28
2.6.2 Manejo de Embarazo, Parto y Puerperio 29-32
Resumen de recomendaciones para el manejo de portadoras de hemofilia 33
2.7 COMPLICACIONES POTENCIALMENTE DERIVADAS DEL
TRATAMIENTO CON FACTOR ANTIHEMOFÍLICO (FAH)
2.7.1 Infecciones Potencialmente Trasmitidas por Transfusiones de FAH 34
2.7.2 Desarrollo de inhibidores 35-36
CAPITULO III
BIBLIOGRAFIA 37-44
ANEXO I
MANEJO CLÍNICO DE LAS HEMOFILIAS. Manejo clínico propuesto para AUGE.
4
CAPITULO I
DESCRIPCIÓN METODOLOGÍA Y GRUPO DE EXPERTOS
1.1. METODOLOGÍA DE CONFECCIÓN DE LA GUIA CLINICA
Esta guía clínica ha sido confeccionada tomando en cuenta las Normas para el tratamiento de
la Hemofilia del Programa Nacional de Hemostasia y Trombosis, subprograma de Hemofilia,
que resume evidencia de Nivel C y D. Anexo I.
Además de la revisión sistemática en relación a tratamiento con derivados sanguíneos, llevada
a cabo por la Unidad de Medicina Basada en la Evidencia de la Universidad de la Frontera por
encargo del Ministerio de Salud. Complementado con la evaluación de la evidencia para el
uso de Desmopresina en hemofilia A leve y moderada y el tratamiento de demanda versus
profilaxis efectuado por Unidad de Medicina Basada en Evidencia UMBE de la Pontificia
Universidad Católica de Chile.
Se utilizarán las escalas de Grados de evidencia según se detalla a continuación.
Tabla 1: Grados de Evidencia (Eccles M, Freemantle N, & Mason J 2001)
Grados
Evidencia
Tipo de Diseño de Investigación
Ia Evidencia obtenida de un meta-análisis de estudios randomizados controlados.
Ib Evidencia obtenida de al menos un estudio randomizado controlado.
IIa Evidencia obtenida de al menos un estudio controlado no randomizado.
IIb Evidencia obtenida de la menos un estudio cuasi-experimental.
III Evidencia obtenida de estudios descriptivos, no experimentales, tales como
estudios comparativos, estudios de correlación y casos – controles.
IV Evidencia obtenida de expertos, reportes de comités, u opinión y/o experiencia
clínica de autoridades reconocidas.
5
Tabla 2: Niveles de Recomendación de la Guías Clínica
Grado Fortaleza de las recomendaciones
A Directamente basada en categoría I de evidencia
B Directamente basada en categoría II de evidencia
C Directamente basada en categoría III de evidencia, o extrapoladas de las
categorías I y II
D Directamente basada en categoría IV de evidencia, extrapoladas de las
categorías I y II o III
AUTORES* Y COAUTORES** DE LAS GUÍAS CLÍNICAS DE HEMOFILIA 2005
Dra. Pamela Zúñiga Contreras*: Pediatra, Hemato-oncólogo infantil, especialista en
Hemostasia y Trombosis. Hospital Clínico Pontificia Universidad Católica de Chile. Instructor
departamento de Pediatría y Hematología Pontificia Universidad Católica de Chile.
Dra. Lorena Cifuentes Águila*: Pediatra, especialista en Pediatría Ambulatoria, miembro de
la Unidad de Medicina Basada en Evidencia PUC. Profesor auxiliar departamento de Pediatría
Pontificia Universidad Católica de Chile.
Dr. Mario Donoso Scroppo**: Hematólogo Hospital Salvador, Jefe de Banco de Sangre
Hospital Salvador, jefe Programa Hemostasia y Trombosis de Ministerio de Salud, Profesor
Asistente medicina Universidad de Chile.
Dra. María Mercedes Morales Gana**: Hemato-Oncólogo Pediatra. Jefe Laboratorio
Hospital Roberto del Río. Subdirector Centro de Hemofílicos Hospital Roberto del Río.
6
Miembro de Comité de Acreditación de Especialidades Médicas en Hemato-Oncología
Pediátrica. Profesor agregado Universidad de Chile.
AUTOR* Y COAUTORES** DE GUÍA NACIONAL DE TRATAMIENTO PARA LA
HEMOFILIA 2003, GRUPO DE EXPERTOS NACIONALES REFERENTE PARA LA
CONFECCION DE “MANEJO CLÍNICO DE LAS HEMOFILIAS 2005”.Propuesta para
auge (Anexo I)
Dr. Mario Donoso Scroppo*: Hematólogo Hospital Salvador, Jefe de Banco de Sangre
Hospital Salvador. Jefe Programa Hemostasia y Trombosis de Ministerio de Salud. Profesor
Asistente medicina Universidad de Chile.
Dra. María Mercedes Morales Gana**: Pediatra. Hemato-Oncólogo infantil. Jefe
Laboratorio Hospital Roberto del Río. Subdirector Centro de Hemofílicos Hospital Roberto
del Río.
Jorge Vildósola San Martín**: Hemato-Oncólogo Pediatra, Fundador y Director de Centro de
Hemofílicos Hospital Roberto del Río. Profesor agregado Universidad de Chile.
Dra. Ana Maria Gray Hidalgo**: Hematólogo Hospital Salvador.
Dr. Federico Liendo: Hematólogo. Jefe de Banco de Sangre Hospital Barros Luco Trudeau.
Dra. Esperanza Marzouka: Hematólogo Pediatra, Jefe de Banco de Sangre Hospital Luis
Calvo Mackenna.
Dra. Sandra Mellado: hemato oncólogo. Jefe Banco de Sangre Hospital San José y Clínica
Santa Maria. MBAUniversidad Adolfo Ibáñez.
7
CAPITULOII
PROPUESTA DE GUÍA CLÍNICA PARA EL DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA DEL NIÑO Y DEL
ADULTO.
2.1. ANTECEDENTES
La hemofilia es una enfermedad genética ligada al cromosoma X que se expresa por una
disminución de Factor de coagulación VIII o IX, según corresponda a Hemofilia A o B
respectivamente1.
Hasta un tercio de los casos son esporádicos, es decir no hay antecedentes en la familia de un
enfermo hemofílico produciéndose una mutación de novo2.
La hemofilia A afecta a uno de cada 5.000-10.000 varones, mientras que la hemofilia B lo
hace en uno de cada 30.000. Así la hemofilia A representa aproximadamente un 85% de los
casos de hemofilia y la hemofilia B se sitúa en torno al 15%.
Los síntomas dependen en gran parte, del grado de deficiencia de Factor de Coagulación y por
esto se clasifican en: severa <1% , moderada entre 1 y 5% y leve mayor de 5% de Factor
Anti Hemofílico (FAH)1.
Tabla 3: Manifestaciones Hemofilia según severidad
Severidad Nivel de Factor Episodio de sangrado
Severo < 1% Sangrado espontáneo articulaciones y músculos
Moderado 1 a 5% Sangrado espontáneo ocasional. Sangrado severo
con trauma y cirugía.
Leve 5 a 40% Sangrado severo con trauma o cirugía mayor.
Los pacientes con hemofilia severa tienen hemorragias espontáneas en articulaciones,
músculos, tejidos blandos o cavidades naturales, así como el paciente con déficit menores de
8
Factor, hemorragias secundarias a traumas o cirugía que pueden evolucionar hacia la gravedad
y la muerte si no se efectúa un tratamiento adecuado.
La hemartrosis o hemorragias intrarticulares representan entre el 65-80% de todas las
hemorragias en hemofílicos 3-4 y determinan en gran parte el deterioro de la calidad de vida,
especialmente en su presentación severa, ya que la evolución natural es hacia la llamada
“Atropatía hemofílica”5 de curso crónico e invalidante.
Ya en la década de los sesenta Ramgren y Alberg describen que los pacientes hemofílicos con
niveles de Factor VIII y IX por encima del 1% raramente presentan artropatía grave. A partir
de esta observación se inició el concepto de “Terapia Profiláctica”, que busca mantener
niveles de F VIII > 1% con una infusión intermitente del Factor deficitario. Muchos estudios
se han hecho desde entonces para encontrar las dosis y frecuencia más adecuadas para llegar a
prevenir no sólo las hemartrosis, sino, la aparición y progresión de la Artropatía hemofílica.
La instalación de tratamiento profiláctico en los países desarrollados ha logrado mejorar el
estado articular y la invalidez secundaria en los pacientes hemofílicos severos, traduciéndose
en una mejoría de la calidad de vida de ellos y sus familias.6-10
La mejora del tratamiento y el aumento de la expectativa de vida de los hemofílicos se vieron
frenados durante los años 1982-86, por la trasmisión del virus del SIDA a través de los
concentrados de Factor. A partir de esto se mejoró el tratamiento de inactivación viral para los
productos derivados plasmáticos. Con estos métodos, la posibilidad de transmisión de
enfermedades infecciosas es baja para la mayoría de los virus conocidos, excepto algunos
virus sin cubierta lipídica como el Parvovirus o VHA11. La tendencia es a buscar un máximo
de bioseguridad en los concentrados plasmáticos, llegando a productos de última generación
recombinantes y libres de albúmina.
Actualmente la principal complicación del tratamiento de la Hemofilia es el desarrollo de
inhibidores para el Factor administrado. La aparición de inhibidores hace inefectivo el
tratamiento sustitutivo en la prevención de artropatía, eleva la mortalidad por hemorragias
graves y disminuye la calidad de vida de los pacientes12,13. La causa de esta complicación aún
no está clara, pero se han descrito algunos factores relacionados, así como protocolos de
tratamiento en situaciones agudas y de desensibilización.
Por último, el desarrollo de la genética ha permitido caracterizar la alteración genética
específica en cada paciente hemofílico y con ello detectar en forma fehaciente las mujeres
9
portadoras de Hemofilia que pueden ser sintomáticas, requerir cuidados especiales durante el
embarazo o bien ante cirugía o trauma. 14,15.
2.2. Magnitud del problema En Chile existen 60 centros de atención que atienden a un total de 1680 hemofílicos. Este
registro se hace a partir de pacientes que acuden por problemas agudos y requieren tratamiento
de sustitución en los distintos centros de atención, por lo que esta cifra está subestimada. Se
requieren estudios epidemiológicos para incluir pacientes leves o moderados poco
sintomáticos que tienen una buena calidad de vida , con pocos o ningún episodio hemorrágico,
pero que en situaciones especiales (cirugía o trauma) pueden tener evoluciones catastróficas si
no se efectúa un tratamiento adecuado.
La mayor proporción de pacientes se encuentra en el Área metropolitana (56%).
Existen pacientes en control con hepatitis B o C y VIH, pero no hay un sistema de registro, por
lo que se desconoce la magnitud del problema.
No hay catastro ni registro de pacientes con inhibidores de FAH. En la literatura internacional
los datos a este respecto son variables, se estima que este problema se presenta en 30% de las
graves y aproximadamente 5% de las moderadas y leves.16,17
El grado de invalidez, calidad de vida y capacidad laboral no han sido estudiados en la
población general de hemofílicos chilenos.
Las causas de mortalidad en los pacientes hemofílicos chilenos están dadas, en primer lugar
por la hemorragia intracraneana, luego por VIH y Hepatitis C; estas tres causas dan cuenta del
75% de la mortalidad.
Estas cifras son posibles de mejorar en un futuro con un mejor conocimiento del tratamiento
de pacientes hemofílicos a nivel de los centros de atención de salud, uso de tratamientos
coadyuvantes como Desmopresina y Ácido Tranexámico y con productos derivados
sanguíneos con mayor bioseguridad, idealmente con algún proceso de inactivación viral.
Respecto a los centros de atención, a lo largo del país existen 60 centros, con lo cual se ha
evitado la migración de los pacientes hacia zonas donde exista un centro que pueda proveer
FAH. Estos centros no cuentan siempre con profesionales especialistas ni equipo
multidisciplinario lo cual dificulta el tratamiento integral de los pacientes. Estadísticas Chilenas actualizadas, presentadas en Congreso de la Sociedad Latino Americana de Hematología y Trombosis. Viña del Mar
Noviembre 2005.
10
2.3. DEFINICIONES
Hemofilia A: Déficit congénito de Factor VIII (FVIII) de la coagulación, de herencia recesiva
ligada al sexo.
Hemofilia B: Déficit Congénito de Factor IX (FIX) de la coagulación, de herencia recesiva
ligada al sexo.
Tratamiento a demanda: se refiere al aporte de Factor Anti hemofílico (FAH) una vez que el
proceso de sangrado se ha iniciado.
Tratamiento a demanda precoz: aporte del FAH al momento de los primeros síntomas de
sangrado, idealmente antes de las 4 horas de evolución o inmediatamente ocurrido un trauma.
Tratamiento Profiláctico:
Administración de FAH a intervalos regulares y en dosis programadas, que tiene por objeto
mantener el FAH deficiente sobre 1% en hemofílicos severos. La dosis internacionalmente
aceptada es de 20 a 40 Unidades por Kg, para ambos factores y la frecuencia es de tres veces
por semana para Hemofilia A y dos veces por semana para Hemofilia B.
Tratamiento Profiláctico Primario: El aporte de FAH se inicia antes de presentar
hemartrosis o luego de los primeros eventos (máximo 2).
Tratamiento Profiláctico secundario: es el que se programa en pacientes con sangrado
repetido especialmente si es en una misma articulación, para mantener por un período
determinado al paciente con niveles de FAH sobre 1%, permite la detención del daño articular
repetido sobre una misma articulación, facilita el tratamiento rehabilitación y / o artrodesis.
Portadora de Hemofilia: Mujer que tiene la alteración genética en uno de sus cromosomas X
y la trasmitirá a su descendencia con un 50% de posibilidades.
11
Portadora obligada: Hija de paciente hemofílico, madre de dos hijos hemofílicos o de un hijo
hemofílico más antecedentes familiares.
Hemartrosis: presencia de sangre intrarticular provocada por un traumatismo de mayor o
menor intensidad que incluso, como ocurre en la hemofilia, puede pasar inadvertido al
paciente.
Artropatía Hemofílica: Daño articular crónico y progresivo secundario a hemartrosis
repetidas.
Clasificación de la Artropatía Hemofílica.
Grado I: sinovitis transitoria, recuperación total
Grado II: sinovitis permanente, aumento del diámetro articular, engrosamiento sinovial y
disminución del arco del movimiento.
Grado III: artropatía crónica, deformidades axiales y rotacionales, atrofia muscular
Grado IV: anquilosis fibrosa u ósea.
Sinoviortesis: inyección intra-articular de una determinada sustancia capaz de disminuir el
grado de hipertrofia sinovial, y por tanto el número y la frecuencia de hemartrosis.
Sinovectomías: resección de la sinovial hipertrófica por procedimientos quirúrgicos, con el
objetivo de disminuir la frecuencia e intensidad de las hemartrosis.
Inhibidores de Factor: anticuerpo (generalmente IgG) dirigido contra el Factor de
coagulación deficiente que altera su función. Su unidad de medición son las Unidades
Bethesda. Títulos mayores de 5UB (Unidades Bedhesta) son considerados como alto y se
relacionan con persistencia en el tiempo y complicaciones mayores.
Unidad Bedhesta BU: Cantidad de inhibidor que es capaz de neutralizar la mitad del Factor
evaluado, luego de la incubación del plasma del paciente con el plasma control que contiene
1 UI/ ml, por dos horas.
12
2.4. DIAGNÓSTICO.
El diagnóstico de hemofilia es de responsabilidad médica. Se debe instruir al personal
paramédico y a los médicos no especialistas para la sospecha y derivación precoz. Para este
objeto se ha confeccionado el Manual para la detección y tratamiento de la hemofilia.
Flujo 1: ALGORITMO DE SOSPECHA DIAGNOSTICA
NIVEL ATENCIÓN PRIMARIO IDENTIFICACIÓN PACIENTES CON CLÌNICA
O ANTECEDENTES DE HEMOFILIA
MANUAL PARA LA DETECCIÓN Y TRATAMIENTO DE HEMOFILIA
ConfirmaDescarta
NIVEL SECUNDARIO CLÍNICA Y ESTUDIO DE
COAGULACIÓN – VIII Y IX
Centro Atención Integral de Hemofilia
EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO
13
2.4.1. Sospecha clínica
-Historia familiar de hemofilia: ya que sólo el 30% de los pacientes carecen de
antecedentes familiares.
-Clínica hemorrágica: puede presentarse en período de recién nacido, la incidencia de
hemorragia intracraneana en hemofílicos severos se estima en 1 a 4%18,19 y se ha relacionado
con maniobras del parto o fórceps. Es posible evidenciar sangrado anormal ante
inmunizaciones (hematomas, equímosis) y más característicamente presentar el primer
episodio de hemartrosis en relación al inicio del entrenamiento de la marcha20. Finalmente en
casos moderados o leves puede diagnosticarse tardíamente ante traumatismo o cirugía
complicados por evolución de sangrado especialmente en el postoperatorio tardío.
2.4.2. Sospecha de Laboratorio
TTPA prolongado: la disminución de F VIII o IX produce una prolongación del TTPA.
No discrimina entre Factores deficientes, puede ser interferido por otros elementos como es el
anticoagulante Lúpico. No es un elemento diagnóstico.
2.4.3. Diagnóstico
Hemofilia A:
La cuantificación del Factor VIII por método coagulante, en plasma del paciente, permite
hacer el diagnóstico y clasificar según severidad. En el caso que se sospeche diagnóstico de
Hemofilia A, debe tomarse muestra de sangre de cordón al momento del parto, de esta manera
se evitan punciones venosas y se toma precaución ante inmunizaciones, que en el caso de
hemofilia severa deben ser subcutáneas para prevenir hematomas musculares. (Nivel IIb,
Grado B).
Es importante descartar dentro del diagnóstico diferencial la Enfermedad de Von Willebrand,
específicamente tipo I severo, tipo II variante Normandía y tipo III.
También se han descrito casos de asociación con de deficiencia de FV.
14
Para confirmación diagnóstica efectuar:21
1. FVIII coagulante
2. Factor de Von Willebrand Antigénico y Co factor Ristocetina
3. Factor V, en lo posible para descartar la asociación que si bien es poco frecuente puede tener
implicancias clínicas.
Hemofilia B:
La cuantificación de FIX por método coagulante permite diagnosticar y clasificar de acuerdo a la
gravedad. Hay que recordar que el FIX es vitamino K dependiente por lo que su determinación en
período de RN puede no ser el valor real, se debe confirmar el diagnóstico luego de los tres meses
de vida. 21
2.5 TRATAMIENTO
2.5.1 Tratamiento Integral de la Hemofilia
Una vez diagnosticado es importante la derivación a un centro de tratamiento especializado que
debe contar con un equipo multidisciplinario para enfrentar el tratamiento integral de esta
enfermedad, que incluye tanto al paciente como a su familia.22,23 El tratamiento integral en un
centro especializado en Hemofilia permite una mejor utilización de recursos terapéuticos y
además disminuye las hospitalizaciones, el ausentismo laboral y escolar y la mortalidad.24,25,26
Según la Federación Mundial de la Hemofilia27, un Centro especializado en Hemofilia debería
contar al menos con:
a.- Un equipo multidisciplinario:
• Hematólogo especialista en Hemofilia
• Enfermera especialista en la atención de pacientes hemofílicos
• Kinesiólogo o rehabilitador.
• Asistente Social
b.- Un laboratorio clínico especializado para efectuar, al menos, cuantificación de FVIII y IX e
inhibidores de Factores.
15
Debe contar además con fluida derivación a :
• Traumatólogo
• Fisiatra
• Dentista
• Terapeuta ocupacional
• Infectólogo
• Genetista
Para fines prácticos dividiremos el tratamiento en medidas generales de tratamiento y
tratamiento específico de FAH.
2.5.2 Medidas Generales de tratamiento
• Un punto fundamental para el manejo de pacientes hemofílicos es la educación acerca
de la enfermedad, sus potenciales complicaciones y la consulta precoz ante episodios
de sangrado.23
• Debe hacerse énfasis en el auto cuidado y la autonomía cuya máxima expresión es
la administración domiciliaria de Factor, que conlleva una mejoría importante de la
calidad de vida y disminuye las hospitalizaciones 26.
• Es importante la estimulación de una actividad física saludable, para fortalecer la
musculatura, mantener un desarrollo armónico y orientar acerca de los deportes más
adecuados a practicar.
• Un control de salud dental, con controles frecuentes de modo de evitar patología que
requiera intervenciones mayores y, por lo tanto, riesgo de sangrado.
• Vacunación precoz contra hepatitis B y chequear la sero conversión.
• Apoyo de Asistente social para reforzar redes sociales
• Apoyo pedagógico ya que en muchos casos, los episodios de sangrado determinan
ausentismo escolar.28
16
Conocidos son los efectos beneficiosos que los Grupos de Apoyo tienen en otras patologías.
Se efectuó revisión sistemática de la literatura para evaluar la efectividad que tienen los grupos
de apoyo en el tratamiento de la hemofilia, concluyéndose que es recomendable 29.El trabajo
de grupo disminuye la carga psicosocial de la enfermedad y permite que los padres se apoyen
fuera del ámbito del hospital por lo que estaría indicado estimular la formación de grupos de
padres o familias de pacientes hemofílicos.
La terapia grupal en los pacientes con hemofilia y sus familias aporta apoyo y
confort intra y extra terapia
Nivel de Evidencia 2b
Grado de Efectividad Efectivo
Seguridad Segura
Grado de Recomendación C
17
2.5.3 TRATAMIENTO ESPECÍFICO DE PROBLEMAS HEMORRÁGICOS CON
FAH
El tratamiento de los problemas hemorrágicos del pacientes hemofílico incluye medidas
básicas de hemostasia local, pasando por la inmovilización y crioterapia en articulaciones
afectas, el tratamiento farmacológico sustitutivo y/o coadyuvante lo más precoz posible,
hasta una adecuada rehabilitación en las hemorragias osteomusculares o cirugía de las
complicaciones graves.
Se hará una revisión de los productos disponibles para tratamiento farmacológico y sustitutivo
y luego como punto fundamental nos referiremos a la evidencia existente respecto a:
• Uso de Desmopresina en Hemofilia A leve y moderada.
• FAH derivados plamáticos versus recombinante para el tratamiento de la Hemofilia A
y B.
• Ventajas del tratamiento profiláctico frente al tratamiento a demanda precoz para
Hemofilia A y B.
Las indicaciones específicas de dosis e intervalos de aplicación de FAH para casos específicos
se encuentran en las Manejo Clínico de las Hemofilias. Propuesta AUGE 2005. Anexo I
PRODUCTOS DISPONIBLES PARA EL TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO DE
LA HEMOFILIA.
1. Desmopresina (DDAVP), análogo sintético de la vasopresina, aumenta en 2 a 5 veces el
FVIII y el Factor Von Willebrand circulante al liberar este último desde los depósitos en
las células endoteliales. Es efectivo en Hemofilia A leve y moderada y en portadoras
sintomáticas de hemofilia A con FVIII < 30%. Su efecto dura entre 6 a 8 horas.31 Está
contraindicado en pacientes coronarios y en menores de dos años, especialmente si existen
18
antecedentes de convulsiones 31-32. No aumenta los niveles de Factor IX por lo que no está
indicado en Hemofilia B.
Se administra en dosis de 0,3 microgramos/Kg., diluido en 50cc de suero fisiológico a
pasar endovenosa en 30 minutos. Se deben controlar los niveles de Factor VIII a los 60
minutos de iniciada la infusión para confirmar el incremento33. Es posible evaluar la
calidad de respondedor de los pacientes hemofílicos leves y moderados ya que la
respuesta es, en general, reproducible,( se recomienda efectuar el “Test de Desmopresina o
DDAVP” previamente). Su uso repetido cada 12 horas produce efecto de taquifilaxis por
lo que disminuye su efectividad.34
2. Ácido Tranexámico (Espercil): es un análogo de Lisina que se une irreversiblemente a
los sitios de unión de Lisina en el Plasminógeno. Es un inhibidor de la fibrinolisis por lo
que estabiliza el coágulo. Es particularmente eficaz en epistaxis, hemorragia digestiva y de
cavidad oral (extracción dentaria). La dosis es de 15 a 25 mg/kg/dosis oral o 10
mg/kg/dosis endovenosa, se utiliza cada 8 horas. No debe usarse en hematuria por la
posibilidad de aumentar la sintomatología dolorosa. Deben ajustarse la dosis en pacientes
con insuficiencia renal. Se utiliza en Hemofilia A y B así como en otras alteraciones de
coagulación. Debe usarse con precaución en Hemofilia B si se usa en relación a Complejo
Protrombínico, por la posibilidad de trombosis.33
3. Crioprecipitado: Cada unidad de Crioprecipitado contiene FVIII (60 a 100 U), Factor de
Von Willebrand (125 a 200 U), Fibrinógeno (150 a 250 U), Fibrinógeno y FXIII. Se puede
usar para el tratamiento de hemofilia A pero tiene la limitante de que actualmente no se
aplican técnicas para inactivación viral y que las concentraciones de FVIII no están
estandarizadas, son variables según el procesamiento local.
4. Plasma Fresco congelado: es la fuente de todos los factores de coagulación. Cada unidad
contiene 400mg de Fibrinógeno y factores de coagulación V, VII, IX (15%), XI
19
Antitrombina III, Proteínas C y S. Su indicación en Hemofilia B está limitada por la baja
concentración de este Factor, lo que implica que debe administrarse un volumen
aproximado de 15 cc/kg/hr, además de la bioseguridad.33
5. Concentrados de FAH:
El tratamiento hematológico actual de la hemofilia está basado en el tratamiento sustitutivo
del déficit con concentrados del factor carente ( VIII o IX).
Los concentrados de factores actuales se obtienen del plasma tras diversos procesos de
purificación y de inactivación viral, derivados plasmáticos, o bien se obtienen por aplicación
de la tecnología recombinante a unas células de mamíferos mantenidas en cultivos, con
aplicación posterior de los correspondientes procesos de purificación, concentrados
recombinantes.
2.5.4. CALCULO DE DOSIS A APORTAR EN CUADRO AGUDO
La recuperación, nivel plasmático máximo de factor obtenido a los 10-15 minutos de la
administración del producto, es de 2 UI/dL por cada UI/Kg de factor VIII administrado y de 1
UI/dL por cada UI/Kg de factor IX. Se debe tener siempre en cuenta la vida media de los
factores que es de unas 12 horas para el factor VIII y de entre 18-24 horas para el factor IX.
La dosis a administrar dependerá de qué niveles terapéuticos queremos obtener según la
gravedad del proceso hemorrágico. En general, y a grandes rasgos para hemorragias leves
habrá que alcanzar en plasma unos niveles de al menos 30-40 UI/dl del factor y en
hemorragias graves de 80-100 UI/dl, cuya duración dependerá de la gravedad del problema.
Las dosis e intervalos para tratamiento de las diferentes situaciones clínicas se encuentran en
el Anexo I : Manejo Clínico de la Hemofilia. Propuesta AUGE 2005.
20
2.5.5 EVIDENCIA EXISTENTE PARA EL TRATAMIENTO CON FAH
Los concentrados plasmáticos de FAH son obtenidos a partir de pool de miles de donantes, por
lo que existe un riesgo potencial de infección. Aunque actualmente este riesgo es bajo (en
general virus con cubierta proteica), siempre existe la posibilidad de aparición de algún agente
resistente a las medidas de bioseguridad.
Los concentrados recombinantes son obtenidos por ingeniería genética y surgen a partir de la
capacidad de secuenciación y clonación del gen del factor VIII y IX en los años 80. Presentan
la misma eficacia clínica que los productos plasmáticos sin riesgo teórico de transmisión de
enfermedades virales conocidas, pero su costo es mayor. Ambos productos desarrollan
inhibidores de FAH.
RECOMENDACIONES
Toda vez que sea posible evitar la utilización de derivados plasmáticos, esto se refiere a
recomendaciones de tratamiento general (pag. 15). En hemofílicos A leves y moderados debe
evaluarse la respuesta al uso de Desmopresina efectuando el test de DDAVP y utilizar
antifibrinolíticos (Ácido Tranexámico) (Nivel IIb, Grado3).34,35
En hemofílicos A severos y no respondedores a DDAVP debe aportarse concentrado de
Factor VIII. El tratamiento de elección actualmente es el FVIII recombinante, si no se dispone
de éste, se debe utilizar Factor VIII derivado plasmático purificado, Liofilizado F VIII.( Nivel
IV, Grado C).33,34
Tabla 4: Efectividad y calidad de la evidencia para el tratamiento Hemofilia A UFRO
Hemofilia A: FVIII recombinante es el tratamiento de elección. Si no hay
disponibilidad del factor recombinante pueden ser usados concentrados derivados
del plasma. Liofilizado FVIII
21
Nivel de Evidencia 5
Grado de Efectividad Efectivo
Seguridad • Transmisión de VIH, Hepatitis B y C
en concentrados derivados del plasma
sin proceso de inactivación con calor
seco a 72 grados, pasteurización a 60
grados y SD.
• Posibilidad de trasmisión de virus con
cubierta proteica.
• Desarrollo de inhibidores en 6-20%
(25-28%).
• Sin evidencias de trasmisión de
enfermedad de Jacobs Creutzfeld.
• Riesgo de Tromboembolismo,
coagulación intravascular diseminada
e infarto al miocardio.
Grado de Recomendación D
Hemofilia B:
El DDAVP no es útil para el tratamiento de la Hemofilia B.
El tratamiento de elección es FIX recombinante, si no se dispone de éste, se pueden utilizar
FIX derivado plasmático concentrado, Liofilizado FIX (Nivel Ib, Grado A).34
Tabla 5: Efectividad y calidad de la evidencia para el tratamiento Hemofilia B UFRO
Hemofilia B: F IX recombinante es el tratamiento de elección. Si no hay disponible,
puede ser usado F IX derivado del plasma.
22
Nivel de Evidencia 1b
Grado de Efectividad Efectivo
Seguridad • Transmisión de VIH, Hepatitis B y C
en concentrados derivados del plasma
sin proceso de inactivación con calor
seco a 72 grados, pasteurización a 60
grados y SD.
• Posibilidad de transmisión de virus
con cubierta proteica.
• Desarrollo de inhibidores 1-3% con
riesgo de anafilaxis.
• Sin evidencias de trasmisión de
enfermedad de Jacobs Creutzfeld.
• Riesgo de Tromboembolismo,
coagulación intravascular diseminada
e infarto al miocardio.
Grado de Recomendación A
2.5.6. TRATAMIENTO PROFILÁCTICO FRENTE A TRATAMIENTO A
DEMANDA.
Los grandes progresos en seguridad y eficacia alcanzados en los últimos años con los
concentrados de factores, tanto de origen plasmático como recombinantes, han permitido el
desarrollo de programas de tratamiento que apuntan, no sólo al tratamiento del episodio
hemorrágico, tratamiento a demanda, si no más bien a la prevención del episodio de
sangrado, tratamiento profiláctico. Estos programas se basan en la observación de que los
pacientes con déficit moderados de factor VIII o IX raramente presentan secuelas de la
23
enfermedad en forma de artropatía. Con este tipo de tratamiento se trata de conseguir niveles
de FAH por encima de un 1 ó 2 % de manera constante, por medio de la administración en
dosis y frecuencia programada, según corresponda a hemofilia A o B. De esta manera se
consigue convertir una hemofilia severa en una hemofilia moderada.
Existe un importante número de estudios observacionales que muestran la mayor eficacia del
tratamiento profiláctico sobre el tratamiento a demanda para la prevención de las secuelas a
largo plazo de la hemofilia, especialmente de la artropatía.35-43 Además de aportar claros
beneficios en el terreno psicológico y social del paciente y de su familia.44-47
Instituciones científicas y organismos internacionales como la WHO, Organización Mundial
de la Salud, la WFM Federación Mundial de Hemofilia y la NHF National Hemophilia
Fundation, han manifestado que el tratamiento profiláctico debe ser considerado como el
tratamiento óptimo de los niños con hemofilia A o B grave. 44-45
Aún no hay consenso en varios puntos del tratamiento profiláctico. De acuerdo con la
definición del European Pediatric Network for Hemophilia Management, la profilaxis
primaria debe iniciarse antes de los 2 años de vida o antes o después del primer episodio de
hemartrosis47. Se administran dos dosis semanales en la hemofilia B y tres en la hemofilia A,
para mantener niveles mínimos superiores al 1% de manera permanente. Otra opción es una
dosis cada dos días en la hemofilia A y cada tres en la hemofilia B. Las dosis oscilan entre las
20 y las 50 UI por kg de peso48-49, lo ideal es ajustarlo a las características farmacocinéticas
en cada paciente y para cada producto 50,51. Se mantiene el programa hasta el final de la etapa
del crecimiento. Luego se pasa a un régimen a demanda, intercalado con períodos de
profilaxis, denominada secundaria, en caso de presentar hemartrosis a repetición en una
articulación Diana.
En el caso de que la familia no acepte un tratamiento de profilaxis o el paciente no tenga la
posibilidad de acceder a él por problemas de vía venosa u otros, se efectúa tratamiento a
demanda con períodos de profilaxis secundaria cuando fuera necesario. Este tratamiento es de
menor costo y, efectuado en forma precoz disminuye, aunque no a nivel del tratamiento
profiláctico, las secuelas articulares.39,43,46
24
Flujo 2: ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA GRAVE.
e
Hemofilia Grav
Propuesta de Profilaxis
Acepta
Pr
No acepta
Profilaxis primaria
Tratamiento a demanda precoz Hemartrosis repetidas2 o 3 años
ofilaxis secundaria
25
El análisis de efectividad y calidad de la evidencia efectuado en la Pontificia Universidad
Católica de Chile no encontró estudios randomizados publicados, que comparen tratamiento
profiláctico con tratamiento a demanda precoz. Sabemos que existen estudios de este tipo en
curso y esperamos tener pronto publicaciones al respecto. Se analizó la información obtenida
concluyéndose que se recomienda tratamiento profiláctico precoz, ajustado a los
requerimientos individuales de cada paciente. Nivel de evidencia 2 b.
Profilaxis primaria individualizada, escalonada o progresiva.
Para obviar las dificultades que, en lo relativo a los accesos venosos, plantea una profilaxis
primaria estricta y tratando de evitar tener que recurrir al uso de catéteres implantables,
algunos grupos 51-53 proponen una modificación de esta modalidad de tratamiento. Esta
consiste en un inicio igualmente de precoz de los tratamientos profilácticos, antes de cumplir
los 2 años de vida, pero suavizando los intervalos y acortando éstos, de acuerdo con el
comportamiento clínico de cada paciente. Es decir, se inicia con una o dos dosis a la semana
para aumentar a dos o tres si el paciente presenta problemas hemorrágicos con las dosis e
intervalos anteriores. Es lo que se conoce con el nombre de tratamiento a medida,
individualizado, escalonado o progresivo. Se basa en la observación de que en los primeros
años de vida, las dosis y los intervalos de administración no se muestran como unos
predictores independientes para el desarrollo de la artropatía, mientras que sí lo demuestra ser
la edad de inicio 52,53,54. La eficacia en la prevención de la artropatía parece similar a la
obtenida con protocolos más rigurosos. Aplicando este sistema se puede evitar los problemas
de vías venosas y además se consigue una incorporación mucho más suave y progresiva de la
familia al programa de tratamiento, idealmente domiciliario, del paciente.
El costo de la profilaxis primaria, como consecuencia del alto consumo en concentrados de
FAH es alto, sobre todo durante los primeros años de vida, pero disminuye sensiblemente las
secuelas del paciente y de su familia permitiéndole una mejor calidad de vida y la integración
al mundo laboral y social sin discapacidades55.
26
2.5.7 INTERVENCIONES RECOMENDADAS PARA EL CONTROL Y
TRATAMIENTO DE PACIENTES HEMOFÍLICOS (Grado C, D y E)
- Para hemofilia severa, control mensual desde el diagnóstico con médico especialista en
Hemofilia.
- Para hemofilia moderada y leve control por lo menos una vez al año y ante sangrado
según evolución poniendo énfasis en la educación y prevención.
- En caso de Hemofilia A leve y moderada , efectuar Tests de DDAVP para clasificar en
respondedor o no respondedor.
- Vacuna Hepatitis A y B en todos los pacientes, en caso que no la haya recibido por
plan nacional. La vacuna es altamente efectiva para prevenir la infección luego de la
exposición. (Nivel IIb, Grado B). Controlar la sero-conversión una vez al año y
revacunar si fuera necesario.
- Vacunas deben ser puestas por vía subcutánea para evitar la posibilidad de hematomas
(Nivel IIb, Grado B).
- Tratamiento Profiláctico primario en pacientes cuya familia acepte el tratamiento,
iniciar con 20U/Kg de Liofilizados de FVIII o IX, tres dosis por semana para
Hemofilia A y dos dosis para Hemofilia B. Debe tomarse en cuenta las características
individuales para determinar variaciones en las dosis. Iniciar a los 2 ó 3 años o luego
de la segunda hemartrosis según condiciones del niño y hasta los 8 años como mínimo,
evaluando cada caso individual.
- Tratamiento Profiláctico secundario por 4 u 8 semanas, según evolución, para
pacientes que presenten hemartrosis repetidas, especialmente cuando sea en una
misma articulación y se planifique terapia que requiera tratamiento de sustitución,
fisioterapia o artrodesis.
- Tratamiento a demanda precoz con Liofilizados de Factor VIII o IX según tipo de
Hemofilia en dosis adecuadas según hemorragia, antes de las 6 horas del trauma o de
iniciados los síntomas, se debe acudir a un centro hospitalario y antes de 2 horas si
tiene tratamiento domiciliario.
- Detección de Inhibidores, luego de la exposición número 10 a FAH, en controles, una
vez al año y siempre antes de cirugía.
27
- Serología para Hepatits B, C, VIH, Parvovirus B19, Toxoplasmosis, Chagas, siempre
antes de primera exposición a FAH y luego una vez al año.
- Examen articular completo una vez al año y luego de episodio repetido de hemartrosis
en una misma articulación, incluyendo evaluación radiológica de articulaciones
comprometidas.
- Control dental desde 2 años de vida, cada 6 meses, idealmente efectuar tratamiento
preventivo.
- Educación permanente para autocuidado, incluyendo actividad física adecuada para
mantener buen trofismo muscular y en casos que sea posible educar a la familia para
tratamiento domiciliario con Liofilizados.
- Apoyo Psicológico, social y pedagógico al paciente y su grupo familiar.
28
2.6 ESTUDIO Y TRATAMIENTO DE PORTADORAS Y CONSEJO GENÉTICO
El diagnóstico de portadoras está basado en tres pilares básicos:
1-El árbol genealógico: al hacer un análisis podemos clasificar a las mujeres de una familia
de hemofílicos en tres tipos:
a) Portadora obligada, sería la hija de un hemofílico, mujeres con dos hijos
hemofílicos, siempre que no sean gemelos univitelinos, y la mujer con
antecedentes familiares de hemofilia y que tenga un hijo hemofílico.
b) No portadora, sería, por ejemplo, la hija de un hombre con antecedentes de
hemofilia, pero que él no es hemofílico.
c) Posible portadora, el resto de mujeres con antecedentes de hemofilia y que no
cumplan los criterios anteriores. En estas es donde será necesario utilizar los
estudios de laboratorio para aclarar su estado portador.
2-Estudios fenotípicos:
Están basados en la medición del FIX coagulante para la hemofilia B, la medición del FIX
antigénico no aportaría grandes ventajas56. En la hemofilia A se mide el FVIII coagulante y el
factor von Willebrand antigénico (FvW:Ag), así, el cuociente FVIII/FvW:Ag, es el parámetro
que más nos aproximaría al estado de portadora. Cuanto menor sea este cuociente más
probabilidad de ser portadora 57. El problema de estos estudios es el solapamiento que se
produce entre los cocientes de las portadoras y no portadoras generando imprecisión. En
cualquier caso, los estudios funcionales son necesarios para conocer el nivel de factor
plasmático y así, intentar predecir los riesgos hemorrágicos de la portadora.
Los niveles plasmáticos de estos factores tienen variaciones dentro del mismo individuo,
sobre todo el FVIII y FvW, por ello es recomendable que la medición se realice en más de una
muestra tomada en días diferentes.
3-Estudios moleculares.
Los avances en la biología molecular han hecho que desde hace más de una década los
estudios de portadoras se efectúen básicamente mediante análisis genéticos moleculares.
Los métodos de estudios genéticos moleculares pueden ser directos o indirectos.
29
Los métodos directos están basados en la detección de la mutación causante de la
enfermedad. Mediante ellos se identifica directamente la alteración genética, no hay que ligar
la enfermedad a un haplotipo determinado, por esta razón son especialmente útiles en los
casos esporádicos de nueva aparición. Con los estudios directos se podría diagnosticar a las
posibles portadoras incluso sin disponer de ADN del individuo afecto, como nos sucede en
ocasiones cuando el hemofílico ha fallecido. Dentro de los estudios directos podemos destacar
la inversión en el intrón 22 que se da en el 40-50% de los hemofilicos A graves 58 y la
secuenciación de determinados fragmentos del gen en los que se sospecha que está la
alteración. La secuenciación es más factible en la hemofilia B debido al menor tamaño del gen
del FIX.
Los métodos indirectos están basados en el análisis de segregación de polimorfismos
o marcadores genéticos tanto intragénicos como extragénicos, los cuales sirven para seguir el
rastro del gen defectuoso en una familia determinada. Los intragénicos dado el pequeño
tamaño de estos genes ofrecen una fiabilidad prácticamente del 100% y los extragénicos
debido a las posibles recombinaciones, la fiabilidad disminuye a medida que están más
alejados del gen.
Si bien la herencia de la hemofilia es recesiva ligada al sexo, es decir, las mujeres portadoras
tienen un gen alterado y el otro sano, cabría esperar que los niveles plasmáticos de FVIII o
FIX estuvieran en torno a 50 UI/dL. La realidad es que hay una gran variabilidad en los
niveles de factor de las portadoras, desde niveles absolutamente normales, ligeramente
descendidos y en ocasiones bastante descendidos. Esto sería debido al fenómeno de
lyonización o de inactivación al azar de uno de los dos cromosomas X. Estas últimas
portadoras con niveles de factor más bajo son las que pueden presentar problemas
hemorrágicos similares a los hemofílicos leves.
A continuación describiremos el manejo durante el puerperio y embarazo.
30
SOPORTE HEMOSTÁTICO DURANTE LA GESTACIÓN
Los niveles de FVIII y FvW aumentan durante el embarazo, el aumento es más
acusado durante el último trimestre de gestación, pudiendo aumentar al doble o más de los
valores basales. En cambio, los niveles de FIX no cambian significativamente, por ello es más
probable que las portadoras de hemofilia B requieran con mayor probabilidad aporte
hemostático si se producen complicaciones hemorrágicas durante el embarazo o en el parto,
que las portadoras de hemofilia A59-61. No obstante, también se debe dejar claro que los déficit
de FVIII son más hemorrágicos que los de FIX.
Es recomendable conocer los niveles plasmáticos basales de FVIII/IX de toda
portadora y disponer de un nivel del factor deficitario a partir de la semana 34 de gestación o
antes de todo proceso invasivo, para poder prever los posibles riesgos hemorrágicos del
proceso y planificar aporte hemostático si se considera necesario. Niveles de FVIII superiores
a 50 UI/dL y de FIX superiores a 40 UI/dL serían suficientes para la mayoría de los procesos
invasivos incluido una cesárea. Los niveles de FVIII descienden a los niveles basales en los
días siguientes al parto, por tanto, puede haber hemorragias tardías en el puerperio.
Existe controversia acerca del uso de DDAVP o desmopresina durante el embarazo.
Los efectos adversos comunicados en el embarazo son la precipitación de partos prematuros y
convulsiones en relación con hiponatremia causada por la retención hídrica. Debe emplearse
con precaución en mujeres con preeclampsia, ya que por el efecto antidiurético podría
conducir a una excesiva retención de líquidos con aumentos de la tensión arterial.
En el momento actual los concentrados de origen plasmático son muy seguros para la
transmisión de hepatitis y VIH, pero pueden transmitir parvovirus62. En el hemofílico esto no
suele ser problemático, pero en la embarazada, sobre todo si es una primoinfección, existe
mayor riesgo de contagio fetal. Alrededor del 10% de los recién nacidos con infección
congénita por citomegalovirus presentan afectación multiorgánica con una mortalidad del 20%
y de los que sobreviven, la mayoría presenta secuelas neurológicas. Por este motivo cuando
sea necesario emplear concentrados de factores durante el embarazo, es recomendable utilizar
preparados de origen recombinante libres de albúmina humana como estabilizante. En el caso
de los concentrados de FVIII deberían ser recombinantes de segunda generación.
31
Toda portadora con niveles bajos de factor debe ser vacunada de hepatitis B antes de
estar embarazada.
MANEJO DEL PARTO
En el momento del parto la colaboración entre los diferentes equipos, ginecología, expertos en
hemofilia y neonatólogos, es fundamental. Es aconsejable disponer de protocolos por escrito y
una buena comunicación para asegurar que el parto se lleva a cabo de la forma más adecuada
posible.
Es recomendable comprobar los niveles del factor al principio del parto para poder
decidir si es necesario el soporte hemostático; en el caso de disponer de un nivel normal
posterior a la semana 34 esta medición preparto se podría evitar. En caso de necesitar soporte
hemostático puede ser con concentrados de FAH y en las portadoras de hemofilia A también
DDAVP. Este último se administraría una vez pinzado el cordón umbilical, para evitar el
efecto antidiurético en el recién nacido.
Es fundamental conocer el sexo fetal previo al parto. En el momento actual se puede
realizar con precisión mediante ecografía en el 2º trimestre; en el caso de ser niño tiene un
50% de probabilidad de ser hemofílico y por tanto tendremos que tomar las precauciones
necesarias como si lo fuese. El riesgo de hemorragia cerebral en un parto eutócico es bajo.
Hay que evitar el uso de fórceps y maniobras obstétricas bruscas ya que hay clara relación con
la aparición de cefalohematoma y hemorragia intracraneana. No hay indicación de efectuar
cesárea por el mero hecho de ser hemofílico62-64. Aunque no hay publicaciones de incremento
de riesgo hemorrágico con el empleo de monitorización invasiva, deberían ser evitados por el
riesgo teórico de sangrado, particularmente si se dispone de una monitorización externa. 65-67
En cuanto a la anestesia epidural no debería ser aplicada si los niveles de factor no son
superiores de 50 UI/dL, por el riesgo de compresión aguda medular por hematomas en el
punto de punción.
Después del parto, en los varones se tomará una muestra de sangre de cordón para evitar
posteriores punciones. Con una muestra de 0.5-1mL en un tubo citratado es suficiente, la toma
de volúmenes superiores puede exacerbar cualquier posible anemia del neonato66.
32
En el caso de ser hemofílico es recomendable que un experto en hemofilia explique a los
padres la enfermedad y las recomendaciones terapéuticas, con seguimiento periódico en
unidades especializadas.
Aunque algunos grupos consideran conveniente el administrar concentrados de factor a
los hemofílicos graves después del parto67, en realidad no estaría indicado después de un parto
vaginal eutócico, salvo que haya evidencia de hemorragia. Sí es recomendable después de un
parto instrumentado o traumático. En cualquier caso es aconsejable efectuar ecografías
cerebrales rutinarias en las horas siguientes al nacimiento a todo hemofílico.
La administración de la vitamina K se efectuaría por vía oral o subcutánea con
compresión posterior durante unos 15 minutos. Del mismo modo la administración de las
vacunas se efectuará por vía subcutánea.
CUIDADOS EN EL PUERPERIO.
En el caso de necesitar tratamiento sustitutivo para el parto, este se deberá mantener
durante el periodo de mayor riesgo hemorrágico, unos 3 días en un parto vaginal y unos 5 en
el caso de cesárea. Después del parto se producen modificaciones hormonales que llevan
implícitas descensos en los niveles de FVIII y otros factores de la coagulación. Por ello el
puerperio es un periodo también crítico, desde el punto de vista hemostático, para las
portadoras de hemofilia con niveles basales bajos de FAH. El DDAVP no interfiere con la
lactancia materna por lo que puede emplearse durante la misma en el caso de una hemorragia
tradia.
33
RESUMEN DE RECOMENDACIONES PARA PACIENTES PORTADORAS DE
HEMOFILIA.
1. Los diagnósticos de portadoras debe aclararse antes de decidir tener descendencia, para
poder efectuar un consejo genético adecuado.
2. Las portadoras de hemofilia, sobre todo si tienen un nivel de factor descendido, deben ser
vacunadas contra la hepatitis B.
3. Siempre que sea posible, efectuar un manejo conjunto entre médico de Centro de
Hemofilia con equipo obstétrico que atiende a la portadora de hemofilia.
4. Se efectuará una valoración del FAH, alrededor de la semana 34 de gestación y, en el caso
de estar descendido, también en el pre-parto. Valores superiores a 50 UI/dL pueden ser
suficientes incluso para una cesárea.
5. El sexo fetal se debe averiguar antes del parto y en el caso de ser varón, se debe evitar el
uso de fórceps.
6. Aunque la indicación de cesárea en una portadora con feto varón es controvertida, no hay
razones suficientes para aconsejarla.
7. Se puede efectuar anestesia epidural siempre que los niveles de factor sean superiores a
50UI/dL.
8. Se debe tomar una muestra de cordón umbilical para un diagnóstico precoz de la
enfermedad.
9. La administración de la vitamina K intramuscular al recién nacido no se efectuará hasta
conocer el diagnóstico, en cualquier caso se puede dar por vía oral.
10. Se debe efectuar una exploración cuidadosa del neonato hemofílico, incluida ecografía
cerebral para intentar descartar hemorragias intracraneales. La exploración de luxación
congénita de cadera, maniobra de Ortolani, debe efectuarse con cuidado.
11. Ante toda hemorragia puerperal, además de descartar las posibles causas ginecológicas, es
necesario conocer los valores del factor deficitario para poder decidir el aporte
hemostático.
34
2.7. COMPLICACIONES POTENCIALMENTE DERIVADAS DEL TRATAMIENTO
CON FAH.
2.7.1 Infecciones Potencialmente Trasmitidas por Transfusiones de FAH
Debe mantenerse una vigilancia epidemiológica de las infecciones potencialmente
transmitidas por FAH.
Control de serología de Hepatitis B y C, VIH, Parvovirus B19 al ingreso al programa y luego
una vez al año o cuando exista algún síntoma que o requiera.
Vacunar a todos los pacientes con serología negativa para Hepatitis A y B y chequear
seroconversión ya que la vacuna con buena seroconversión es efectiva en prevenir infección
Virus Hepatitis (Nivel IIa, Grado B )
El tratamiento de las infecciones debe ser precoz y por profesional especializado.
2.7.2 Desarrollo de inhibidores
El desarrollo de inhibidores es actualmente la complicación más seria y que condiciona en
mayor medida el tratamiento de los hemofílicos. Este problema es mucho más frecuente en
hemofilia A grave, donde se estima una incidencia acumulada de aparición de inhibidores del
25-35% 68-70. En hemofilia B el problema es bastante menor (1 a 5%), sin embargo, puede dar
lugar a reacciones anafilácticas graves 69.
Los pacientes con inhibidores se clasifican en bajos respondedores, cuando tienen un título
inferior a 5 unidades Bethesdas (UB) y la exposición reiterada al factor no supone un
incremento de este título; y altos respondedores cuando presentan un título superior a 5 UB
mantenido en el tiempo y con títulos altos de respuesta al contacto con FAH.
El objetivo fundamental a largo plazo con estos pacientes es erradicar el inhibidor, sin
embargo, es posible que mientras lo consigamos el paciente presente un episodio agudo de
sangrado que requiera tratamiento.
Para el tratamiento de los episodios hemorrágicos en pacientes altos respondedores,
disponemos de Concentrados de Complejo Protrombínico activado (aPCC), Factor siete
activado (rFVIIa) y los concentrados de FVIII o IX a dosis altas cuando el título de inhibidor
35
es bajo. El Factor VIII porcino es una buena herramienta terapéutica, pero tiene problemas de
bioseguridad. Actualmente se encuentra en desarrollo un F VIIII porcino recombinante.
La idea actual es identificar los factores que intervienen en el desarrollo de inhibidores y ver la
posibilidad de modularlos para evitar la aparición de éstos, más que tratarlos. Dentro de los
factores relacionados con la aparición de inhibidores está el tipo de mutación72,73, (mayor en
las grandes elecciones) y la severidad de la hemofilia. También se ha descrito relación con
exposición temprana a FAH (menor de 6 meses) y la raza 71 (mayor en afroamericanos).
El tratamiento de los pacientes con inhibidores se divide en tratamiento para disminuir o
eliminar los anticuerpos y tratamiento ante urgencias de sangrado.
Se ha propuesto el siguiente algoritmo para enfrentar el tratamiento agudo.:
AlgoritmoAlgoritmotratamientotratamientoInhibidoresInhibidores de de altaaltarespuestarespuesta
Definir tipode inhibidory título
Alto Alto respondedorrespondedor títulotítulo<10 BU<10 BU Alto Alto respondedorrespondedor títulotítulo>10 BU>10 BU
Episodiode sangrado
TratamientoagudoPlanificarPlanificar tratamientotratamiento PlanificarPlanificar tratamientotratamiento
ConsiderConsider•• Alta Alta dosisdosisFVIIIFVIII•• Porcine FVIIIPorcine FVIII•• rFVIIarFVIIa•• aPCCaPCC
ConsiderConsider•• rFVIIarFVIIa•• aPCCaPCC
ConsiderConsider•• rFVIIarFVIIa•• aPCCaPCC•• Porcine FVIIIPorcine FVIII•• InmunoabsorciónInmunoabsorción
36
Para disminuir los valores de anticuerpos o desaparecerlos en lo posible, se han descrito varios
protocolos. Éstos se deben considerar según la realidad local ya que la evidencia para el uso de
uno u otro no está aún valorada. La mayoría de las publicaciones corresponden a revisiones
retrospectivas (GradoD,E) .
A continuación se da ejemplo de algunos protocolos.
RespuestaRespuesta %%
ProtocolosProtocolos de de tratamientotratamiento hemofiliahemofilia con con inhibidoresinhibidores
ProtocoloProtocolo RegimenRegimen
FVIII 100-150U/kg c/12 hrs (78)
+ FEIBA 50U/Kg/12 hrs86.7%Bonn
Aznar FVIII 50 U/kg /día + prednisone (79) 80%
Dutch FVIII 25 U/kg/48 o72 hrs (80,81) 83%
Malmö Inmunoadsorción, Alta dosis FVIII,IVIG + ciclofosfamida(82,83)
62.5%
El desarrollo de inhibidores es el principal problema en el tratamiento de la hemofilia ya que
su tratamiento es, muchas veces, complejo y de alto costo. En Chile, el primer paso a seguir es
completar los estudios epidemiológicos al respecto para planificar la estrategia de tratamiento
que más se ajuste a los requerimientos y a las posibilidades económicas. (existen guías
clínicas76-77, pero deben adaptarse a la realidad local una vez que ésta sea evaluada.)
Se requiere un estudio de evidencia para planificar una guía de tratamiento de complicaciones
de la terapia de la Hemofilia, tanto infecciosas como desarrollo de inhibidores.
37
BIBLIOGRAFIA 1 Definitions in Hemophilia. Recommendation of the scientific subcommitte on factor VIII and Factor IX of the scientific and standardisation committee of the international society on thrombosis and haemostasis. Thromb Haemost 2001; 85: 560. 2 Casaña P, Espinós C. Caracterización de las bases moleculares en hemofilia y enfermedad de von Willebrand. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia 1999; 12 (Supl. 1): 73-102. 3- Aledort LM, Haschmeyer RH, Pettersson H and The Orthopaedic Outcome Study Group. A longitudinal study of orthopaedic outcomes for severe factor-VIII-deficient haemophiliacs. J Intern Med 1994; 236-391. 4 Fernández Palazzi F, Battistella LM. Ortopedia y rehabilitación en hemofilia. Enciclopedia Iberoamericana de Hematología. Universidad de Salamanca, 1992; Cap. 182; 367-376. 5 Aznar JA, Magallon M. Querol F, Gorina E, Tusell JM. The orthopaedic status of severe haemophiliacs in Spain. Haemophilia 2000; 6: 170-176. 6 Petrini P. How to start prophylaxis. Haemophilia. 2003 May;9 Suppl 1:83-5; discussion 86-7 7 Blanchette VS, McCready M, Achonu C, Abdolell M, Rivard G, Manco- Johnson MJ. A survey of factor prophylaxis in boys with haemophilia followed in North American haemophilia treatment centres. Haemophilia. 2003 May;9 Suppl 1:19-26. 8 Hacker MR, Geraghty S, Manco-Johnson M. Barriers to compliance with prophylaxis therapy in haemophilia. Haemophilia. 2001 Jul;7(4):392-6. 9 Miners AH, Sabin CA, Tolley KH, Lee CA. Primary prophylaxis for individuals with severe haemophilia: how many hospital visits could treatment prevent? J Intern Med. 2000 Apr;247(4):493-9. 10 Astermark J, Petrini P, Tengborn L, Schulman S, Ljung R, Berntorp E. Primary prophylaxis in severe haemophilia should be started at an early age but can be individualized. Br J Haematol. 1999 Jun;105(4):1109-13.
38
11 Brackmann HH, Oldenburg J, Eis-Hubinger AM, Gerritzen A, Hammerstein U, Hanfland P. Hepatitis A virus infection among the hemophilia population at the Bonn Hemophilia Center. Vox Sang 1994; 67 (Suppl. 1): 3-7. 12 Sharrer I and Neutzling O. Incidence of inhibitors in haemophiliacs. A review of the literature. Blood Coag Fibrinol 1993, 4: 753-758. 13 Hay CRM, Baglin TP, Collins PW, Hill FGH, Keeling DM. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a guideline from the UK haemophilia centre doctors´ organisation (UKHCDO). Brit J Haematol 2000; 111: 78-79. 14 Greer IA, Lowe GD, Walker JJ, Forbes CD. Haemorrhagic problems in obstetrics and gynaecology in patients with congenital coagulopathies. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1991;98:909-18.
15 Kadir RA, Economides DL, Braithwaite J, Goldman E, Lee CA. The obstetric experience of carriers of haemophilia. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1997;104:803-10.
16 Adverse events in the prophylaxis of haemophilia. Haemophilia. 2003 May;9 Suppl 1:50-4; discussion 55-6. Review. 17 Shapiro AD. A global view on prophylaxis: possibilities and consequences Haemophilia. 2003 May;9 Suppl 1:10-7; discussion 18. Review 18 Kulkarni R, Lusher JM, Henry RC, Kallen DJ. Current practices regarding newborn intracranial haemorrhage and obstetrical care and mode of delivery of pregnant haemophilia carriers: a survey of obstetricians, neonatologists and haematologists in the United States, on behalf of the National Hemophilia Foundation's Medical and Scientific Advisory Council. Haemophilia. 1999;5:410-15.
19 Kulkarni R, Lusher J. Perinatal Management of Newborns with Haemophilia. Br.J Haematol 2001;112:264-74.
20 Aledort LM, Haschmeyer RH, Pettersson H and The Orthopaedic Outcome Study Group. A longitudinal study of orthopaedic outcomes for severe factor-VIII-deficient haemophiliacs. J Intern Med 1994; 236-391.
39
21 Definitions in Hemophilia. Recommendation of the scientific subcommittee on factor VIII and Factor IX of the scientific and standardisation committee of the international society on thrombosis and haemostasis. Thromb Haemost 2001; 85: 560. 22.Sohail, Muhammad Tariq AND Lily Heijnen, edds 2001. Montreal :Worl Federation of Hemophilia. Comprehensive Haemophilia Care in Developing Countries 23 Marilyn J. Manco –Johnson, MD, Brenda Riske, M.S., MBA, M.P.A. and Carol K. Kasper, MD. Advances in Care of Children with Hemophilia. Seminars in Trombosis and Haemostasis/ volume 29, number6 2003 24 Smith PS, Levine PH. The benefits of comprehensive care of hemophilia: five-year study of outcomes. Am. J Public Healt 1984;74:616-617. 25 Soucie JM, Nuss R, Evatt Bet al, and the Haemophilia Surveillance System Proyect Investigators. Mortality among men with hemophilia: relations with source of medical care. Blood 2000;96:437-442 26 Soucie JM, Symons J IV, Evatt B, Brettler D, Huszti H, Linden J. The hemophylia Surveillance System Project Investigators. Home- based factor infusions therapy and hospitalization for bleeding complications among males with haemophilia. Haemophilia 2001;7:198-206 27 Guidelines for the management of Hemophilia. World federation of hemophilia
28Stehbens, Scottie L. Hunsberger, Sharon Tonetta and Edward D. Gomperts Amy D. Shapiro, Sharyne M. Donfield, Henry S. Lynn, Valerie A. Cool, James A Defining the Impact of Hemophilia: The Academic Achievement in Children. 2001;108;105- Pediatrics 29 G. Goldstein and Kenet, The National Haemophilia Center, Sheba Medical Center, Israel. The impact of chronic disease on the family. Haemophilia 2002,8461-465 30 Mannucci PM, Ruggeri ZM, Pareti F, Capitanio A. DDAVP. A new pharmacological approach to the management of hemophilia and von Willebrand disease. Lancet 1977; 1: 869. 31Mannucci PM, Carlsson S, Harris AS. Desmopressin, surgery and thrombosis. Thromb Haemost 1994; 71: 154.
32 Smith TJ, Gill JC, Ambroso DR, Hathaway WE. Hyponatremia and Zeisures in Young Children given DDAVP. Am J Hematol. 1989;31:199-202.
33 Hemophilia of Georgia, USA. Protocols for treatment of haemophilia and Von Willebrand disease. Haemophilia 2000, 6(suppl.1), 84-93.
40
34 United Kingdom Haemophilia Centre Doctors Organisation (UKHCDO). Guidelines on the selection and use of therapeutic products to treat haemophilia and other hereditary bleeding disorders. Haemophilia 2003, 9; 1-23 35 Aledort LM, Hishmeyer RH, Pettersson H. A longitudinal study of orthopedic outcomes for severe factor-VIII-deficient haemophiliacs. J Intern Med 1994; 236: 391-399 36 Berntorp E. Methods of haemophilia care delivry: regular prophylaxis versus episodic treatment. Haemophilia 1995; 1(suppl.1): 3-7 37 Liesner RJ, Khair K, Hann IM. The impact of prophylactic treatment on children with severe haemophilia. Brit J Haematol 1996; 92: 973-978 38 Löfqvist T, Nilsson IM, Petersson C. Orthopedic surgery in haemophilia. 20 years’ experience in Sweden. Clin Orthop Rel Res 1996; 332: 232-241 39 Manco-Jonhson MJ, Nuss R, Geraghty S, Funk S, Kilcoyne R. Results of secondary prophylaxis in children with severe hemophilia. Am J Hematol 1994; 47: 113-117 40 Nilsson IM, Berntorp E, Löfqvist T, Pettersson H. Twenty-five year’s experience of prophylactic treatment in severe haemophilia A and B. J Intern Med 1992; 232: 25-32 41 Petrini P, Lindvall N, Egberg N, Blombäck M. Prophylaxis with factor concentrates in preventing hemophilic artrhopathy. Am J Pediatr Hematol/Oncol 1991; 13: 280-287 42 Van den Berg HM, Nieuwenhuis HK, Mauser-Bunchoten EP, Rosendal G. Haemophilia prophylaxis in the Netherlands. Seminars in Haematology 1994; 31 (suppl.2): 13-15 43 Ljung R. Can haemophilic arthropathy be prevented? Br J Haematol 1998; 101: 215-219 44 Berntorp E, Boulyjenkov V, Brettler D, Chandy M, Jones P, Lee C, Lusher J, Mannucci P, Peak I, Rickard K et al. Modern Treatment of haemophilia. Bull World Health Organ 1995; 73: 691-701 45 The National Hemophilia Fundation. Medical and Scientific Advisory Council (MASAC). Recomendations Concerning Prophylaxis. National Hemophilia Fundation Medical Bulletin 1994: 193 46Tusell JM, Lorenzo JI, Magallón M, Aznar JA, Lucía JF, Moreno M. Estudio epidemiológico de la hemofilia en España. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia 2000; 13: 69-75 47 Ljung R. Second Workshop of the European Paediatric Network for Haemophilia Management, 17-19 September 1998 in Viztnau/Switzerland. Haemophilia 1999; 5: 286-291
41
48 Ljung R. Prophylactic infusions regimens in the management of hemophilia. Thromb Haemostas 1999; 82: 525-530 49 Ljung R, Aronis S, Kurnik-Auberger K, Van den Berg M, Chambost H, Claeyssens S, Van Geet C, Glomstein A, Hann I, Hill F, Kobelt R, Kreuz W, Mancuso G, Muntean W, Petrini P, Rosado L, Scheibel E, Siimes M, Smith O, Tusell J. Treatment of children with haemophilia in Europe: a survey of 20 centres in 16 countries. Haemophilia 2000; 6: 619-624 50 Van den Berg HM, Fischer K, Van der Bon JG, Roosendaal G, Mauser-Bunschoten EP Effects of prophylactic treatment regimens in children with severe hemophilia .Haemophilia. 2002 8;suppl2:43-46. 51 Feldman BM, Rivard G, Israelis S, Robinson S, Hedden D, Babyn P et al. Preliminary results from de Canadian Hemophilia Prophylaxis Trial. Haemophlia 2000; 6: 272 52 Astermark J, Petrini P, Tengborn L, Schulman S, Ljung R, Berntorp E. Primary profilaxis in severe haemophilia shold be started at an early age but can be individualized. Brit J Haematol 1999; 105: 1109-1113 53 Astemark J, BerntorpE. Prophylactic treatment of hemophiliacs- When to start and how to dose? Thromb Haemost 1997; Suppl 1: 245 54 Petrini P. What factors should influence the dosage and interval of prophylaxis treatment in patients with severe haemophilia. Haemophilia 2001; 7: 99-102 55 Barbara Lippert, Karin Berger, Erick Berntorp, Paul Giangrande,Marijke Van den Berg, Wolfgang Schramm, Uwe Siebert and The European Haemophilia Economic Study Group. Cost effectiveness of haemophilia treatment: a cross-national assessment. Blood Coagulation and Fibrinolysis. October 2005 477-485 56Pechet L, Tiarks CY, Stevens J, Sudhindra RR, Lipworth L. Relationship of factor IX antigen and coagulant in hemophilia B patients and carriers. Thromb.Haemost. 1979;40:465-77.
57 Green PP, Mannucci PM, Briet E, Ljung R, Kasper CK, Essien EM et al. Carrier detection in hemophilia A: a cooperative international study. II. The efficacy of a universal discriminant. Blood 1986;67:1560-67.
58 Antonarakis SE, Rossiter JP, Young M, Horst J, De Moerloose P, Sommer SS et al. Factor VIII gene inversions in severe hemophilia A: results of an international consortium study. Blood 1995;86:2206-12.
42
59. Stirling YWL, North WRS, Seghatchian MJ, Meade TW. Haemostasis in normal pregnancy. Thromb.Haemost. 1984;52:176-82.
60 Greer IA, Lowe GD, Walker JJ, Forbes CD. Haemorrhagic problems in obstetrics and gynecology in patients with congenital coagulopathies. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1991;98:909-18.
61Kadir RA, Lee CA, Sabin CA, Pollard D, Economides DL. Pregnancy in women with von Willebrand's disease or factor XI deficiency. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1998;105:314-21.
62 Aygoren-Pursun E, Scharrer I. A multicenter pharmacosurveillance study for the evaluation of the efficacy and safety of recombinant factor VIII in the treatment of patients with hemophilia A. German Kogenate Study Group [see comments]. Thromb.Haemost. 1997;78:1352-56.
63 Kadir RA, Economides DL, Braithwaite J, Goldman E, Lee CA. The obstetric experience of carriers of haemophilia. Br.J.Obstet.Gynaecol. 1997;104:803-10.
64 Ljung R, Lindgren AC, Petrini P, Tengborn L. Normal vaginal delivery is to be recommended for haemophilia carrier gravidae. Acta Paediatr. 1994;83:609-11.
65. Kulkarni R, Lusher JM, Henry RC, Kallen DJ. Current practices regarding newborn intracranial haemorrhage and obstetrical care and mode of delivery of pregnant haemophilia carriers: a survey of obstetricians, neonatologists and haematologists in the United States, on behalf of the National Hemophilia Foundation's Medical and Scientific Advisory Council. Haemophilia. 1999;5:410-15.
66. Kulkarni R, Lusher J. Perinatal Management of Newborns with Haemophilia. Br.J Haematol 2001;112:264-74.
67 Buchanan GR. Factor concentrate prophylaxis for neonates with hemophilia [comment]. J.Pediatr.Hematol.Oncol. 1999;21:254-56.
68 Ehrenforth S, Kreuz W, Scharrer I et al. Incidence of development of Factor VIII and Fctor IX inhibitors in Haemophiliacs. Lancet 1992;339:594-8
69 Warrier I. Factor IX inhibitor and anaphylaxis. In Rodriguez-Merchan EC, Lee C, Inhibitors in patients with Haemophilia. Oxford: Blackwell Science, 2002:87-91.
70 Key NS. Inhibitors in congenital coagulation disorders. J Haematol 2004; 127:379-391.
71 Aledort LM, DiMichele DM. Inhibitors occur more frequently in African-American and Latino haemophiliacs [letter]. Haemophilia 1998;4:68.
43
72 Astermark J, Berntorp E, White GC, Kroner BL. The Malmo International Brother Study
(MIBS): further support for genetic predisposition to inhibitor development in hemophilia patients. Haemophilia 2001;7:267-72.
73 Cox-Gill J. The role of genetics in inhibitors formation. Thromb.Haemost. 1999;82:500-04.
74 Frommel D, Allain JP, Saint-Paul E, Bosser C, Noel B, Mannucci PM et al. HLA antigens and factor VIII antibody in classic hemophilia. European study group of factor VIII antibody. Thromb.Haemost. 1981;46:687
75 Hay CR, Ollier W, Pepper L, Cumming A, Keeney S, Goodeve AC et al. HLA class II profile: a weak determinant of factor VIII inhibitor development in severe haemophilia A. UKHCDO Inhibitor Working Party. Thromb.Haemost. 1997;77:234-37.
76 A. Gringeri and P.M. Mannucci, for the Italian association of Haemophilia Centres. Italian guidelines for the diagnosis and treatment of patients with hemophilia and inhibitors. Haemophilia 2005, 11,611-619
77 Hay Cr, Baglin TP, Collins PW, Hill FG, Keeling DM. The diagnosis and management of factor VIII and IX inhibitors: a Guideline from UK Haemophilia Centre Doctor Organization (UKHCDO). Br. J. Haematolol 2000;111:78-90
78 Brackmann HH, Gormsen J. Massive factor-VIII infusion in haemophiliac with factor-VIII inhibitor, high responder [letter]. Lancet 1977;2:933. Aznar JA, Jorquera JI, Peiro A, Garcia I. The importance of corticoids added to continued treatment with Factor VIII concentrates in the suppression of inhibitors in haemophilia A. Thromb.Haemost. 1984;51:217-21.
79 Aznar JA, Jorquera JI, Peiro A, Garcia I. The importance of corticoids added to continued treatment with Factor VIII concentrates in the suppression of inhibitors in haemophilia A. Thromb.Haemost. 1984;51:217-21.
80 van Leeuwen EF, Mauser-Bunschoten EP, van Dijken PJ, Kok AJ, Sjamsoedin-Visser EJM, and Sixma JJ. Disappearance of factor VIII:C antibodies in patients with haemophilia A upon frequent administration of factor VIII in intermediate or low dose. Br.J.Haematol. 1986;64:291-97.
81 Mauser-Bunschoten EP, Nieuwenhuis HK, Roosendaal G, van den Berg HM. Low-dose immune tolerance induction in hemophilia A patients with inhibitors. Blood 1995;86:983-88.
82 Nilsson IM. Immune Tolerance. Semin.Hematol. 1994;31:44-48.
44
83 Freiburgghaus C, Berntorp E, Ekman M, Gunnarsson M, Kjellberg BM, Nilsson IM. Tolerance induction using the Malmö treatment model 1982-1995. Haemophilia 1999;5:32-39.
45