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Evaluación y Tratamiento Analítico de Impurezas de
Activos Farmacéuticos !!! Dra. María Emilia Széliga BIOELIGA SRL Asunción – Paraguay 5 de Junio 2014
Definiciones: ImpurezaCualquier componente de una sustancia
activa (API o IFA) que no es la entidad química propiamente dicha
Para un producto farmacéutico, cualquier componente que no es un ingrediente de formulación (API o Excipiente)
!
Impurities <1086> USP 37
Guía de la Industria Q3A(R2) Q3B(R2)
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Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API
4
Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API Residuos del Precursor del API Residuo de intermediarios de Síntesis
5
Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API Residuos del Precursor del API Residuo de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API
Impurezas Precursor API
6
Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores
Impurezas Precursor API
Reactivos Solventes Catalizadores
Reactivos Solventes Catalizadores
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Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos
Impurezas Precursor API
Reactivos Solventes Catalizadores
Reactivos Solventes Catalizadores
Co-Productos
Co-productos
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Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos Productos de Degradación API
Impurezas Precursor API
Reactivos Solventes Catalizadores
Reactivos Solventes Catalizadores
Co-Productos
Co-productos
Degradación
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Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos Productos de Degradación API
Impurezas Precursor API
Reactivos Solventes Catalizadores
Reactivos Solventes Catalizadores
Co-Productos
Co-productos
Degradación
Solventes
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Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos Productos de Degradación API Productos de Interacción API-Exp
Impurezas Precursor API
Reactivos Solventes Catalizadores
Reactivos Solventes Catalizadores
Co-Productos
Co-productos
Degradación
SolventesInteracción API-Excipiente
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Reacciones Intermedias
API
Forma Farmacéutica
Impurezas Potenciales
Precursor API Residuos del Precursor del API Residuos de intermediarios de Síntesis Impurezas Precursor del API Reactivos Solventes Catalizadores Co-Productos Productos de Degradación API Prod. de Interacción API-Exp Prod. Interacción API-Env.
Impurezas Precursor API
Reactivos Solventes Catalizadores
Reactivos Solventes Catalizadores
Co-Productos
Co-productos
Degradación
SolventesInteracción API-Excipiente
Interacción API-Envase
Tipos de Impurezas
Impurezas Orgánicas
Impurezas Inorgánicas: Metales Pesados <231>, Residuos de Ignición <281> , Absorción Atómica, Plasma <730>,
Solventes Residuales: ICH Q3C, USP <467>
Activos (API o IFA)
Tipos de Impurezas
Productos de degradación del API
Productos de la reacción del API con excipientes o envase primario
Producto Terminado
Primer Paso: Investigación
• Búsqueda Bibliográfica: papers, patentes, etc
• Información del Proveedor: DMF
• Estudio de la Estructura Molecular del API: análisis de enlaces lábiles
!
Chemical Decomposition of 5-Aza-2′-deoxycytidine (Decitabine): Kinetic Analyses and Identification of Products by NMR, HPLC, and Mass Spectrometry
ADaniel K. Rogstad, Jason L. Herring, Jacob A. Theruvathu, Artur Burdzy, Christopher C. Perry, JonathanW. Neidigh and Lawrence C. Sowers
Chem. Res. Toxicol., 2009, 22 (6), pp 1194–1204
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FTable 1: Retention time for decitabine and α-anomer impurityigure 2: Chromatogram of decitabine and !
!
!Figure 2: Chromatogram of decitabine and its α-anomer impurity!
Table 1: Retention time for decitabine and α-anomer impurity!
No Peak_Name Retention_
TimePeak_ Area
Peak _Area_pc
Peak_ Height
Peak_ Height_pc
Plates_( USP)
Resolution (USP)
Tailing_Factor (USP)
1 Decitabine 5.300 10.373 88.12 112.882 89.52 22394 5.94 1.01
2 Alfa Anomer 6.221 1.398 11.88 13.219 10.48 21849 n.a. 0.97
! Applications Library
Run Time Length 10.001 min
Injection volume 5.0 µL
Tray temperature 8.0 °C
Oven Temperature 40.0 °C
Detection UV 244.0 nm
Flow_Rate 0.500 ml/min
Mobile_Phase_A Buffer
Mobile_Phase_B Acetonitrile
! Thermo Scientific
Grupos Químicos sensible a Hidrólisis
Chemical Stability of Pharmaceuticals:
A Handbook for Pharmacists
Connors, Amidon, Stella
Hidrólisis del Cloranfenicol
Chemical Stability of Pharmaceuticals: A Handbook for Pharmacists
K. L. Connor, G.L Amidon, Valentino J. Stella
Coeficiente de Partición Octanol/Agua – log P
Predicción de orden de elución en HPLC a través del cálculo del Log P
Cálculo por Programas de computación: Ej HyperChem
Calculo experimental:
• Hidrólisis Neutras
• Hidrólisis Acida / Alcalina
• Oxidación
• Luz (Fotólisis sólida y líquida)
• Calor (Termólisis sólida)
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Decitabina: Patente WO 2010/129211 A2. Método 1 para impurezas A, B, D, E, F y G. Método 2 para impureza C
Trr Patente Tiempo de elución
Impureza A 0,81 7,47
Impureza D 0,52 4,80
Impureza E 0,42 3,88
!
!
1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 min
0
25000
50000
75000
100000
125000
150000
uVE
DecitabinaA
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Se observa que a medida que pasa el tiempo la impureza E se “degrada” partiéndose el pico y desplazándose el equilibrio hacia el degradado.
3.00 3.25 3.50 3.75 4.00 4.25 4.50 4.75 5.00 min
0
10000
20000
30000
40000
50000
60000
70000
80000uV
Negro: 1 primera inyección Trr 0,44 RT 4,132 minutos Verde 2 inyección Azul Tercera inyección
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Es importante realizar varias degradaciones forzadas en condiciones de strees controladas, para así poder evaluar los picos de las degradaciones
Doripenem
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Pureza de Pico: Peak Purity and Spectral Matching Principles: Spectral contrast angle:
Abso
rban
ce
Time
Standard
Time
Unknown
Matching compares the unknown apex spectrum of the peak with a reference spectrum in a library
Library identification
Abso
rban
ce
Time
Peak Purity analyzes all spectra (minimum 15) within a peak Apex spectrum is the reference spectrum
Purity verification Apex
sin T��j ��
( B ij ���s j A i ) 2
i ��1
N
6��
B ij 2
i ��1
N
6��
��d Sin T�d��
��deg�d T��d������deg
26
27CAROTENOIDS
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
Minutes
24.50 25.00 25.50 26.00
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
nm 350.00 400.00 450.00 500.00 550.00
24.700 24.650 24.600 24.550 24.500
nm 350.00 400.00 450.00 500.00 550.00
24.700 24.650 24.600 24.550 24.500
Spectra collected from Peak 8 are all the same after normalization
Peak is Pure
AU
Deg
rees
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
0.00
20.00
40.00
60.00
80.00
Minutes 24.40 24.50 24.60 24.70 24.80 24.90 25.00 25.10 25.20
Purity Auto Threshold
Purity Angle Purity Threshold Purity Flag 0.413 0.684 No
Overlay Normalized
Overlay
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29Impurezas: !Existen tres niveles (umbrales de acción) a considerar para determinar si: !Se reportan las impurezas Se se tiene que Identificar Se se tiene que Cuantificar !Estos niveles varían según se trate de un Activo o un Producto Farmacéutico !!!
Limites de Impurezas Nuevos Activos : ICH Q3A(R2)
Dosis Máxima Diaria
Umbral de Reporte
Umbral de Identificación (lo que sea menor)
% de API Dosis Diaria
!!!
API
≤ 2 g/día 0,05 % 0,10% 1.0 mg
> 2 g/día 0,03 % 0,05 % 0,05 %
Producto Farmacéutico
< 1 mg 1,0% 5 µg
1 mg – 10 mg 0,5% 20 µg
> 10 mg – 2 mg 0,2% 2 mg
> 2 g 0,10% -
<= 1 g 0,1% >1 g 0,05%
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Si hasta el momento se trabajo bajo la suposición de que la Absortividad del Activo es igual a la de la Impureza se deberá una vez identificado la impureza corroborar nuevamente la cantidad de impureza.
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Máxima Dosis Diaria Umbral de Cuantificación - (lo que sea menor)% of API TDI
API < 2g 0.15% 1.0 mg
> 2g 0.05% -
Producto Farmacéutico
< 10 mg 1.0% 50 ug
10 mg - 100 mg 0.5% 200 ug
> 100 mg - 2 g 0.2% 3 mg
> 2 g 0.15% -
Limites de Impurezas Nuevos Activos : ICH Q3A(R2)
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Ensayo Identificación
Limite Impurezas Valoracion
Cuantificacion LimiteExactitud - + - +
Precisión Repetibilidad
Precisión Intermedia
!-
!+
- +
- + - +
Specificidad + + + +
Limite Detección - + + -
Limite de Cuantificación
- + - -
Linearidad y Rango - + - +
Ensayos a realizar para una Validación según USP 37
34Como ensayos adicionales a la validación es recomendable realizar: !Estabilidad de la Solución: evaluación del titulo encontrando a través del tiempo una vez preparada la muestra analítica. Es recomendable evaluar tiempos hasta 24 o 48 hs. Se considera como limite de aceptación una variación del +/- 2%) !!Filtros: determinar la cantidad de filtrado mínimo de la solución analítica para que la variación del titulo no sea inferior a 98% (recuperación +/- 2%)
Gracias por su atención!
meszeliga@bioeliga.com.ar
www.bioeliga.com.ar