D R A . M A R Y D O M I N G U E Z

Herencia ligada a X

Conceptos generales

Cromosomas X Y: determinación del sexo

1100 genes cromosoma X

40% asociado enfermedad

Sexo Genotipo Fenotipo

♂ Hemicigoto XH Sano

Hemicigoto Xh Enfermo

♀ Homocigoto XHXH Sano

Heterocigoto XHXh Sano***

Homocigoto XhXh Enfermo

Inactivación del X Relevancia clínica:Variación fenotípica

Recesividad vs. Dominancia asociada a X

No absolutaDistinción: heterocigotas

XHXh

Se manifiesta: dominante ligada a X

No se manifiesta: recesiva ligada a X

Depende de la inactivación del X

30% no clasificado

Penetrancia 15-85%

30% dominante ligado-X

Penetrancia 85%

40% recesivo ligado-X

Penetrancia reducida

Herencia Recesiva ligada a X

Se expresa en todos los ♂XhY

Se expresa solo en las ♀XhXh

Generalmente restringido a ♂

Si X♂ hY x X♀ HXH

100% hijos sanos 100% hijas portadoras

Si X♂ HY x X♀ HXh

50% hijos sanos 50% hijos enfermos 50% hijas sanas 50% hijas portadoras

Si X♂ hY x X♀ HXh

50% hijos sanos 50% hijos enfermos 50% hijas portadoras 50% hijas enfermas

↑ Cosanguinidad

Herencia Recesiva ligada a XHijos afectados

Hijas portadoras

Figure 7-17 Pedigree pattern demonstrating an X-linked recessive disorder such as hemophilia A, transmitted from an affected male through females to an affected grandson and great-grandson.

Downloaded from: StudentConsult (on 16 March 2009 09:12 AM)© 2005 Elsevier

Herencia Recesiva ligada a X

Figure 7-18 Consanguinity in an X-linked recessive pedigree for red-green color blindness, resulting in a homozygous affected female.

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Herencia Recesiva ligada a X

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNEHEMOFIL IA AHEMOFIL IA BDALTONISMO

Herencia Recesiva ligada a X

Distrofia Muscular de Duchenne

Miopatía progresivaMutación gene DMD

Distrofina Musculo y SNC Estabilidad sarcolema

Fenotipo Aparición en la infancia Debilidad muscular

Inicio proximal Progresiva

Pseudohipertrofia pantorrilla Contracturas Escoliosis Compromiso cardiaco** Compromiso intelectual leve CPK ↑

Silla de ruedas entre 12 y 20 anos

Distrofia muscular de Duchenne

Distrofia Muscular de Duchenne

Hemofilia

Defecto de la coagulaciónMutación genes F8 y F9

Deficiencia o disfunción factor VII y factor IX

Clásicamente afecta varones

Severidad dependiente de actividad del factor

Fenotipo Inicio variable

Nacimiento Infancia Adolescencia Adultez

Diátesis hemorrágica Hemartrosis Hematomas

Hemofilia

Heterocigosis manifiesta

Portadora que expresa la enfermedad

¿Por que? Inactivación no balanceada del X Penetrancia y expresividad variable

Herencia Dominante ligada a X

Expresión en heterocigotas XHXh

No transmisión varón - varónS i el padre esta afectado:

Todos los hijos sanos Todas las hijas enfermas

Si la madre es portadora 50% hijas enfermas 50% hijos enfermos

♀ mas afectadas que ♂ , pero fenotipo mas leve

Herencia Dominante ligada a XHijas afectadas

Hijos afectados

RAQUITISMO HIPOFOSFATEMICOSÍNDROME DEL X FRÁGILSÍNDROME DE RETT

Herencia Dominante ligada a X

Figure 7-19 Pedigree pattern demonstrating X-linked dominant inheritance.

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Herencia Dominante ligada a X

Síndrome del X frágil

Causa mas común de retardo mental moderado

2da cauda en varonesExpansión masiva CGC gen

FMR1

Fenotipo Iniciación infancia Retardo mental Anormalidades de conducta Fascie dismórfica

Cabezas grandes Caras largas Mentón y frente

prominentes Orejas grandes

Macroorquidismo

Síndrome del X frágil

Síndrome de Rett

Exclusivo de ♀Letalidad en ♂Mutación espontanea

gen MECP2 Proteína transcripcional

Transmisión materna hijas sanas: hijos sanos: hijas

enfermas 1:1:1

Fenotipo Crecimiento y desarrollo

normales hasta 6 a 18 meses Regresión neurológica

Microcefalia Movimientos de manos

estereotípico y repetitivos Ataxia y Convulsiones Retardo mental severo Espasticidad y rigidez

Escoliosis Muerte súbita

Figure 7-20 Pedigree pattern demonstrating an X-linked dominant disorder, lethal in males during the prenatal period.

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Síndrome de Rett

Figure 7-21 Typical appearance and hand posture of girls with Rett syndrome. (Courtesy of Dr. Huda Zoghbi, Baylor College of Medicine and Howard Hughes Medical Institute.)

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Síndrome de Rett

Mosaicismo

Presencia concomitante en un tejido de dos líneas genéticamente diferentes, pero originadas en el mismo cigoto

Mutación pre o postnatal Clona diferente al cigoto original

Explicación de fenómenos clínicos importantes NF segmentaria Osteogénesis imperfecta (padres sanos)

Mosaicismo

Mosaicismo

Somático • Afecta morfogénesis• Desarrollo embrionario• NF1

Germinal • Explica herencia ligada a X en padres sanos con varios hijos afectados• Hemofilia• DMD• OI

Mixto

Impronta genómica

Expresión del fenotipo dependiente de si el alelo mutado se heredo de la madre o el padre

Osteodistrofia hereditaria de Albright (AHO) Defecto genes GNAS

Transmisión de PTH cels. Renales Fenotipo

Obesidad Baja estatura Calcificaciones subcutáneas Braquidactilia Con o sin pseudohipoparatiroidismo

Herencia Mitocondrial

Herencia maternaAmbos sexos afectadosExpresión de enfermedad:

Miopatías Neuropatías

Segregación replicativa

Enfermedades Mitocondriales

Neuropatía óptica de Leber

MELAS

Epilepsia mioclónica con roturas de fibras rojas

Síndrome de Pearson

Síndrome de Kears Sayre

Neuropatía Óptica de Leber

Fenotipo: Atrofia nervio óptico Escotomas Ceguera

Mutación ADN mitocondrial Genes MT-ND1 y MT-

ND6 Codifican proteínas de

la cadena de transporte de electrones

Neuropatía óptica de Leber