DISTROFIA MUSCOLARE

dys

= cattivotrophía

= nutrimentodistrofia

M

SARCOMERO

Unità

strutturale

e funzionale

del muscolo

striato

Banda MDisco Z Disco Z

Disco Z

Nebuline

COSTAMERI

COSTAMERI

GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

•

Distrofie muscolari classiche–

Duchenne/Becker–

Emery-Dreifuss–

Limb-Girdle–

Facio-scapolo-omerale

•

Distrofie muscolari congenite–

DMC della

matrice

extracellulare–

DMC del sarcolemma–

Sindrome

della

spina

rigida

•

Miopatie da aggregati proteici–

Miopatie

congenite

(NM-CCD)–

Miopatie

miofibrillari

(MFM)

•

Malattie dei canali ionici–

Distrofie

miotoniche

(cloro)–

Paralisi

periodiche

(calcio)

•

Miastenie–

Malattie

della

giunzione

neuromuscolare

(AcChR)

•

Neuropatie

Malattie

della trasmissione

dell’impulso

Malattie

della cellula

muscolare

Membrana Cellulare DystrophinSarcoglycans

DysferlinCaveolin-3

Dystroglycan

DMD/BMDLGMD

LGMD / MMLGMD / DMLGMD / CMD

Matrice Extracellulare α2-LamininCollagen VI

CMDCMD

Sarcomero TitinTelethoninMyotilinActin

MyosinMyBP-C

TropomyosinNebulin

Troponin TZASP

Desmin

LGMD / TMD / CMLGMD

LGMD / MFM / DM / SBMNM

CM / DMCMNM

NM / DMNM

MFM / DMMFM

Nucleo EmerinLamin A/C

EMDEMD / LGMD

Citosol Calpain-3TRIM32

LGMDLGMD

• nuclei centrali• diametro

delle

fibre

• fibrosi• fiber splitting• vacuoli• necrosi• infiltrato

infiammatorio

normale

DISTROFIA di

DUCHENNE

• insorgenza

precoce

(DMD 3-5 anni; BMD 7-10) • erediarietà

recessiva, associata

al cromosoma

X

• gene distrofina ~

90 esoni

su

2.5 Mb• 1 / 3,000 maschi• >20% di

casi

sporadici

= nuove

mutazioni

DISTROFINOPATIA

• debolezza

muscolare

progressiva

(DMD>BMD)• inabilità

a deambulare

(DMD 10-12 anni; BMD 16-80)

• cardiopatia• scoliosi• ritardo

mentale

• morte

per insufficienza

respiratoria

o cardiaca

(DMD)• terapia

= steroidi

• livelli

molto

alti

di

Creatina

Kinasi nel

sangue• ipertrofia

muscolo

del polpaccio

(fibrosi)

DUCHENNEBECKER

Curva della perdita di deambulazionecon o senza trattamento con steroidi in pazienti DMD

PlaceboPrednisone

• mutazioni

DMD (Duchenne) proteina

tronca

• mutazioni

BMD (Becker) delezioni

della

regione

centrale

DMD

BMD

Normale

1A Myotilin

1B Lamin A/C

1C Caveolin-3

1D 6q23

1E 7q

1F 7q32

1G 4p21

2A Calpain 3

2B Dysferlin

2C α-sarcoglycan

2D β-sarcoglycan

2E γ-sarcoglycan

2F δ-sarcoglycan

2G Telethonin

2H TRIM2 (Ub-ligase)

2I Fukutin-related protein

2J Titin

2K POMT1

2L Anoctamin 5

2M Fukutin

2N POMT2

2O POMGnT1

Dominanti(Tipo

1)

Recessive(Tipo

2)

Limb-GirdleMuscular Dystrophy

Membrana

Membrana

Membrana

Membrana

Membrana

MembranaNucleo

Sarcomero

Citosol

Citosol

Sarcomero

Sarcomero

Membrana

Membrana

Membrana

Membrana

Membrana

Canali ionici

SARCOGLICANOPATIA• 6% delle

DM in Italia

• Quadro

clinico

tipo

Duchenne• Insorgenza

infantile

• Evoluzione

rapida

Membrana

SARCOGLICANOPATIA

Perdita

della

connessione

con la matrice

extracellulare

Stress meccanico

Rottura

della

membrana

plasmatica

Morte

cellulare

Distrofia muscolare

CALPAINOPATIA

• 10% delle

DM in Italia• 30% di

tutte

le LGMD

• età

media insorgenza: 14 anni• perdita

deambulazione: 17-20 anni

• muscoli

del bacino

e addominali• nessun

coivolgimento

del cuore

Citosol

CALPAINOPATIA Calpain 3

Cisteina-proteasi

calcio-dipendente

• Degradazione delle proteine danneggiate• Inibizione morte cellulare programmata

Mutazioni

di

calpain 3

Accumulo

proteine

danneggiate

Formazione

aggregati

proteici

Stress cellulare

CALPAINOPATIA

Distrofia muscolare

Accumulo

proteine

pro-apoptosi

Induzione

morte

cellulare

MIOTILINOPATIA

• Insorgenza

tardiva

(20-70 anni)• Decorso

mite

• Patologia

eterogenea• Distruzione

dei

dischi

Z

• Distrofia prossimale con disartria• Miopatia

distale

• Miopatia

mista

prossimale/distale• Miopatia

miofibrillare

con interessamento

cardiaco

e neuropatia

periferica

• Miopatia

miofibrillare

dei

corpi

sferoidi

Sarcomero

MIOTILINOPATIA

Z ZM

STREAMING DEI DISCHI Z

DISALLINEAMENTO MIOFIBRILLE

STRESS

MIOTILINOPATIA

ZZ MDistrofia muscolare

DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE

› Presenti

alla

nascita› Non progressive › Carattere

autosomico recessivo

Matrice ExtracellulareMembrana PlasmaticaReticolo Endoplasmico

• Collagene• Laminina-2• Distroglicano• Integrina

DISTROFIE MUSCOLARI CONGENITE

Nemaline myopathy Central core disease

• Da

mite a molto grave• Muscoli

facciali, collo, diaframma, arti

• Accumulo

di

materiale

fibrillare

(Z)• Mutazioni

in proteine

del filamento

sottile

• Muscoli

prossimali

degli

arti

inferiori• Accumulo

di

materiale

sferoide

• Zone di

distruzione

dei

sarcomeri• Mutazioni

in RYR-1

(canale

del Ca++)

MIOPATIE CONGENITE DA AGGREGATI PROTEICI

Proteine

mutate ripiegate

scorrettamente

Superfici

idrofobiche

esposte

Formazione

di

grossi

aggregati non degradabili

Morte

cellulare

Distrofia muscolare

MIOPATIE CONGENITE DA AGGREGATI PROTEICI

THE END