Diagnóstico y manejo de la mastocitosis

Iván Alvarez-Twose

Coordinador del Instituto de Estudios de Mastocitosis de Castilla-La Mancha(CLMast) – CSUR de mastocitosis

H. U. Ramón y Cajal, Madrid 7 de junio de 2019

¿Dónde se clasifican las mastocitosis?

Akin et al., J Allergy Clin Immunol, 2010

Mastocitosis: definición (OMS 2017)

“Mastocytosis occurs due to a clonal, neoplastic proliferation of mast cells that accumulate in one

or more organ systems.”

OMS, 2017

Distribución normal de las diferentes poblaciones celulares hematopoyéticas de la médula ósea

SUBGRUPOS

CELULARES

% EN MO NORMAL

Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)

Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)

Cél. eritroides 4,7 + 2,1 (2-9)

Cél. monocíticas 4,3 + 1,4 (2-6,5)

Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)

Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)

Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)

CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)

Precursores cél. B 0,9 + 0,8 (0,1-3,9

Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)

Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)

Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)

SUBGRUPOS

CELULARES

% EN MO NORMAL

Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)

Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)

Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)

Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)

Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)

CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)

Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)

Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)

Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)

20 veces menos frecuente

SUBGRUPOS

CELULARES

% EN MO NORMAL

Neutrófilos 67 + 6,1 (57-80)

Linfocitos T 9,2 + 4,5 (2,6-18)

Cél. B maduras 2,9 + 1,5 (1,6-6,3)

Cél. NK 2,8 + 1,4 (0,7-5)

Eosinófilos 2,5 + 1,3 (0,8-5)

CD34+ 1,1 + 0,6 (0,3-2,6)

Basófilos 0,4 + 0,7 (<0,1-2,4)

Cél. plasmáticas 0,2 + 0,2 (0,01-0,5)

Mastocitos 0,02 + 0,01 (<0,03)

3.350 veces menos frecuente

Receptor KIT: función en condiciones normales

Grb2 SOS Ras

NF1 Raf

Bad FOXO3a

C-terminal

N-terminal

Membrana del mastocito

Espacio extracelular

Espacio intracelular

Receptor KIT: función en condiciones normales

PROLIFERACIÓN DIFERENCIACIÓN SUPERVIVENCIA

Grb2 SOS Ras

NF1 Raf

SUPERVIVENCIA

Bad FOXO3a

C-terminal

N-terminal

Receptor KIT: función alterada en SM con alteraciones del dominio TK2 (>90% de SM)

Membrana

celular

Espacio

extracelular

Espacio

intracelular

D. EXTRACELULAR

D. TRANSMEMBRANA

D. YUXTAMEMBRANA

D. TIROSINA-QUINASA 1

(544-581)

(521-543)

(1-520)

(582-684)

Dominios

(codones)

Exones

(762-937)

D. TIROSINA-QUINASA 2

C-terminal (937-976)

Inserto-quinasa (685-761)

NORMAL

Cambio de ASPÁRTICO (D) por VALINA (V) en posición 816

MASTOCITOSIS

Receptor KIT: función alterada en SM con alteraciones del dominio TK2 (>90% de SM)

Shc Grb2 SOS

NF1 Raf

SUPERVIVENCIA

Bad FOXO3a

C-terminal

N-terminal

Mutación de c-KIT

"Hiperactivación" del receptor KIT independiente de SCF

Proliferación celular

Acumulación en tejidos

Desgranulación

Síntomas relacionados

con mediadores

Consecuencias de la presencia de mutaciones activantes de KIT en mastocitosis

Mediadores liberados por el mastocito

Theoharides et al., NEJM, 2015.

Clasificación de las mastocitosis (OMS 2017)

1.Cutaneous mastocytosis (CM)

• UP/maculopapular CM (MPCM)

• Diffuse cutaneous mastocytosis (DCM)

• Mastocytoma of the skin

2.Indolent systemic mastocytosis (ISM)

3.Smoldering systemic mastocytosis (SSM)

4.Aggressive systemic mastocytosis (ASM)

5.Systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm (SM-AHNMD o SM-AHN)

6.Mast cell leukemia (MCL)

7.Mast cell sarcoma (MCS)

OMS, 2017

1.Cutaneous mastocytosis (CM)

• UP/maculopapular CM (MPCM)

• Diffuse cutaneous mastocytosis (DCM)

• Mastocytoma of the skin

2.Indolent systemic mastocytosis (ISM)

3.Smoldering systemic mastocytosis (SSM)

4.Aggressive systemic mastocytosis (ASM)

5.Systemic mastocytosis with associated hematologic neoplasm (SM-AHNMD o SM-AHN)

6.Mast cell leukemia (MCL)

7.Mast cell sarcoma (MCS)

Mastocitosis sistémicas avanzadas

Clasificación de las mastocitosis (OMS 2017)

Well-differentiated systemic mastocytosis (WDSM)

Criterios diagnósticos CM

OMS, 2017

“…requires the demonstration of typical clinical findings and

histological proof of abnormal mast cell infiltration of the dermis”.

“…In addition, the diagnostic criteria for systemic

mastocytosis are not fulfilled”.

Enfermedades cutáneas que cursan con incremento de MCs dérmicos

• Síndrome de Behçet.

• Penfigoide ampolloso.

• Dermatitis aguda.

• Dermatitis atópica.

• Tumores epidérmicos.

• Dermatofibroma.

• Enf. injerto contra huésped.

• Cicatrices queloides.

• Liquen plano.

• Liquen escleroso y atrófico.

• Neurofibromatosis.

• Nevus melanocítico.

• Prúrigo nodular.

• Sd. mano-pie.

• Psoriasis.

• Esclerodermia.

• Urticaria.

• Lupus eritematoso.

• Mucinosis cutánea.

• Vitíligo.

• Porfiria cutánea tarda.

• Angiomas.

• Telangiectasia nervoide.

• Mastocitosis.

¡¡Correlación clínico-patológica en casos con incremento moderado de MCs!!

Polymorphic variant of MPCM

Monomorphic variant of MPCM

Mastocitosis cutánea maculo-papular

Hartmann et al. J Allergy Clin Immunol, 2016

Mastocitosis cutánea maculo-papular

Mastocitosis cutánea difusa Engrosamiento generalizado de la piel sin lesiones cutáneas individualizadas

Frecuentes episodios de ampollas en los primeros meses

Con frecuencia asocian síntomas sistémicos potencialmente graves

Triptasa generalmente alta al inicio

Dermografismo

Inicio en edad infantil, rara vez persiste en edad adulta SM bien diferenciada

En ocasiones existe agregación familiar

Hudson et al. J Cutan Med Surg, 2016. Lange et al. Arch Med Sci, 2012. Leblanc et al. Arch Pédiatr, 2001. Heide et al. Dermatology, 2009. Selva et al. Anales Pediatr, 2015.

Engrosamiento generalizado de la piel sin lesiones cutáneas individualizadas

Frecuentes episodios de ampollas en los primeros meses

Con frecuencia asocian síntomas sistémicos potencialmente graves

Triptasa generalmente alta al inicio

Dermografismo

Inicio en edad infantil, rara vez persiste en edad adulta SM bien diferenciada

En ocasiones existe agregación familiar

La MPCM extensa con lesiones confluentes no es DCM!!

Mastocitoma cutáneo

Lesión típicamente nodular y circunscrita

La OMS ha eliminado el término “mastocitoma solitario”:

-Hasta 3 lesiones mastocitoma

-Si >3 lesiones MPCM

Típico de niños resolución en 100%. Excepcional en adultos

Frecuente aparición de ampollas en la lesión al inicio, sobre todo por roce o fricción evitar Darier

En ocasiones pueden asociar síntomas sistémicos

Triptasa generalmente normal

Criterios diagnósticos de los diferentes subtipos de SM

SM indolente (ISM)

SM smoldering (SSM)

SM agresiva (ASM )

SM asociada a hemopatía (SM-AHN)

Leucemia de mastocitos (MCL)

Criterios B

Criterios C

Presencia de hemopatía

>20% de MCs en MO

Criterios de SM

OMS, 2017

Histología de MO en SM

Citología de MO en mastocitosis

Inmunofenotipo aberrante en mastocitosis

Escribano et al., Blood 1998

Biología molecular en mastocitosis

Datos de la REMA

(actualizado octubre 2016)

Ausencia de agregados de MCs en ~50% Triptasa <20 μg/L en 40%

REMA, no publicado

Limitaciones de los criterios OMS

Criterio mayor:

• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO u otros órganos extracutáneos.

Criterios menores:

• Triptasa >20 μg/l.

• >25% de mastocitos con morfología anormal.

• Expresión aberrante de CD25 (y/o CD2).

• Mutación en codón 816 de KIT.

DIAGNÓSTICO DE SM:

1 criterio mayor + ≥1 criterio menor

≥3 criterios menores

Limitaciones de los criterios OMS

Criterio mayor:

• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO u otros órganos extracutáneos.

Criterios menores:

• Triptasa >20 μg/l.

• >25% de mastocitos con morfología anormal.

• Expresión aberrante de CD25 (y/o CD2).

• Mutación en codón 816 de KIT.

DIAGNÓSTICO DE SM:

ISMs- baja carga mastocitaria

5 CRITERIOS ESTUDIADOS

13% vs 98%

≥4 CRITERIOS ESTUDIADOS

49% vs 100%

Eficiencia diagnóstica en centros especializados vs. no especializados

Sánchez-Muñoz et al., Br J Haematol, 2016

Eficiencia diagnóstica en centros especializados vs. no especializados

Sánchez-Muñoz et al., Br J Haematol, 2016

Métodos de detección de la mutación D816V de KIT

Análisis molecular de la mutación de KIT en poblaciones celulares

independientes

Aumento de rendimiento del análisis molecular mediante purificación de mastocitos (“sorting”)

MCs: 0,001%

Score REMA para predecir ISMs-

Alvarez-Twose et al., J Allergy Clin Immunol, 2010

Especificidad: 0,81

Valor predictivo negativo: 0,87

Sensibilidad: 0,92

Valor predictivo positivo: 0,89

SCORE <2: baja probabilidad de mastocitosis SCORE 2: alta probabilidad de mastocitosis

VARIABLE MASTOCITOSIS HR

SEXO Hombre SÍ 4,77

Mujer NO 3,81

SÍNTOMAS

CLÍNICOS

No urticaria, picor ni AE SÍ 5,39

Urticaria, picor o AE NO 7,70

Mareo o síncope SÍ 14,6

TRIPTASA BASAL

<15 ng/mL NO 4,77

>25 ng/mL SÍ 10,4

Pacientes con anafilaxia sin lesiones cutáneas típicas de mastocitosis

Score REMA para predecir ISMs-

Alvarez-Twose et al., In Arch Clin Immunol, 2011

SCORE:2

sT:23.1

p<.0001 El score REMA tiene mayor eficiencia que los niveles de triptasa sérica para predecir

mastocitosis.

Cut off AUC P Sensib. Especif.

REMA SCORE 2 0.857 <.001 87% 73%

Triptasa sérica 23.1 0.693 <.001 62% 71%

Pacientes con anafilaxia sin lesiones cutáneas típicas de mastocitosis

SM como enfermedad dinámica

Síntomas activación mastocitaria

Carga mastocitaria total

Pronóstico adverso

Daño orgánico

ISMs– ISMs+ SSM ASM MCL

Adaptado de Pardanani et al., Am J Hematol 2016

Mastocitosis sistémica bien diferenciada (WDSM)

Alvarez -Twose et al. J Allergy Clin Immunol, 2016

Mastocitosis sistémica bien diferenciada (WDSM)

• Mastocitos de médula ósea redondos y bien granulados (morfología aparentemente normal).

• CD25 y CD2 negativo (o positivo débil).

• Mutación D816V infrecuente (~15%).

• Grados variables de infiltración medular.

• Otros datos de clonalidad. <5% de todas las SM

Limitaciones de criterios OMS para diagnóstico de WDSM

Eficiencia diagnóstica de los criterios OMS

~100% 27%

CRITERIO MAYOR SM clásica WDSM

Agregados de MCs (>15 MCs) en MO por

IHQ 80% 66%

CRITERIOS MENORES

>25% de MCs com morfología anormal 93% 0%

Expresión aberrante de CD25 y/o CD2 100% 21%

Mutación en codon 816 KIT 93% 15%

Triptasa sérica >20 ng/ml 70% 24%

Presentación clínica de WDSM

• Predominio en mujeres adultas (ratio mujer:hombre = 8:2).

• Típico inicio pediátrico (91%).

• Frecuente agregación familiar (39%).

• Afectación cutánea típica: nodular/micronodular o DCM.

Afectación cutánea típica de WDSM

Teodosio et al. J Allergy Clin Immunol, 2010

Inmunofenotipo de MCs en WDSM

Teodosio et al. J Allergy Clin Immunol, 2010

Morgado et al. Mod Pathol , 2011

Inmunofenotipo de MCs en WDSM

Aumento tamaño (FSC) y complejidad (SSC).

Sobreexpresión de proteasas citoplasmáticas.

Expresión aberrante de CD30 (80%).

Mutaciones de KIT en WDSM

Implicaciones terapéuticas posible respuesta a imatinib en

algunos pacientes

Mutaciones de KIT 10/33 (30%)

D816V 5/33 (15%)

I817V 1/33 (3%)

N819Y 1/33 (3%)

K509I 3/33 (9%)

Ausencia de mutaciones KIT 23/33 (70%)

HUMARA clonal 8/14 (57%)

Criterios diagnósticos de la REMA para WDSM

Criterio mayor:

• Agregados multifocales formados por >15 MCs en MO por IHQ o por citología.

Criterios menores:

• Mujer con lesiones cutáneas de inicio infantil y/o agregación familiar.

• Presencia de dobletes/tripletes de MCs fuera del grumo (citología).

• Expresión aberrante de CD30 o sobreexpresión de CPA.

• Cualquier mutación de KIT o HUMARA clonal.

DIAGNÓSTICO DE WDSM:

Aplicar solo si MCs redondos

y bien granulados, CD25–/+débil

Tratamiento antimediador en mastocitosis

Alvarez-Twose et al., Expert Opin Orphan Drugs 2014

Factores potencialmente desencadenantes de síntomas en mastocitosis

RECOMENDACIONES PARA: -Procedimientos anestésicos -Contrastes radiológicos -Embarazo y parto -Vacunas (niños) -Endoscopias (con/sin sedación) -Inmunoterapia con veneno de himenópteros -Fármacos citorreductores, quimioterapia y terapias biológicas TRADUCIDO A 9 IDIOMAS: -Español -Inglés -Francés -Alemán -Flamenco -Italiano -Rumano -Ruso -Portugués

corticoides

adrenalina

AntiH1

AntiH1, AntiH2

AntiPAF (rupatadina)

AntiLTs (montelukast)

AntiPGs (AAS)

Cromoglicato disódico

Tratamiento de base Tratamiento episodios agudos

1ª línea 2ª línea 3ª línea 1ª línea 2ª línea 3ª línea

Prurito antiH1 +antiH2 +CGD antiH1 +antiH2 +PDN

Flushing antiH1+CGD +antiH2 ±antiPAF

+AAS ±antiLT

antiH1 +antiH2 ±PDN

Síntomas GI

CGD +antiH1 ±antiH2

+antiLT antiH1±BDS +antiH2 +PDN +ICOX

Anafilaxia idiopática

CGD+antiH1+ antiH2

±antiPAF ±antiLT

antiIgE IFN ITK

antiH1+PDN+EPI

Anafilaxia por estrés

CGD+antiH1+ antiH2+

ansiolíticos

±antiPAF ±antiLT

antiIgE antiH1+PDN

Alvarez-Twose et al., Expert Opin Orphan Drugs 2014

Tratamiento antimediador de rescate en casos refractarios

• Fototerapia PUVA niños con afectación cutánea extensa

• Omalizumab (antic. monoclonal anti-IgE) adultos

• IFN, cladribina, HU, ITKs… excepcional

Medidas coadyuvantes en mastocitosis

• Psicoterapia/ansiolíticos anafilaxia por estrés.

• Tratamiento de la pérdida de calidad ósea (50% adultos):

• Suplementos de calcio + vitamina D.

• Ejercicio con impacto.

• Bifosfonatos, denosumab, raloxifeno…

• Inmunoterapia (indefinida) alergia a himenópteros.

Tratamiento citorreductor en mastocitosis IN

LIMITACIONES PARA DECIDIR EL TRATAMIENTO

ESCASEZ DE ENSAYOS CLÍNICOS

CRITERIOS RESPUESTA HETEROGÉNEOS

NO ESTUDIOS RANDOMIZADOS

FACTORES CRÍTICOS PARA DECIDIR EL TRATAMIENTO

Impacto pronóstico de la clasificación de las mastocitosis de la OMS

Lim et al., Blood 2009

Expected US survival

ISM (n=159)

ASM (n=41) SM-AHNMD (n=138) MCL (n=4)

Years from diagnosis

Impacto del grado de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT en el riesgo de progresión de ISM

Escribano et al., J Allergy Clin Immunol, 2009 (actualizado 2012)

La presencia de la mutación de KIT

multilineal es el factor de riesgo más

importante para la progresión de ISM.

MC MC+M MC+My+L

10 y 0% 7% 13%

20 y 0% 18% 26%

30 y 0% 34% 47%

40 y 0% 50% 80%

Probabilidad de progresión

Impacto pronóstico de mutaciones en genes diferentes de KIT en SM avanzadas

S/A/R gene panel

70 pacientes con MS avanzadas (SM-AHN)

Additional Mutations in SRSF2, ASXL1 and/or RUNX1 identify a

High Risk Group of Patients with KITD816V+ Advanced

Systemic Mastocytosis.

Jahwaret al., Blood 2014

Impacto pronóstico de mutaciones en genes diferentes de KIT en SM avanzadas

Muñoz-Gonzálezet al., Blood Advances 2018

S/A/R/E*

gene panel

18 SM avanzadas (11 ASM, 7 SM-AHN)

12 ISM KIT multilineal (alto riesgo) *EZH2

Características comunes de mastocitosis avanzadas

Diferentes grados de afectación de la hematopoyesis por la mutación de KIT en diferentes subtipos de SM

Impacto pronóstico de la carga alélica de la mutación D816V de KIT en SM

Hoermann al., Allergy 2014

Utilidad de la carga alélica de la mutación D816V de KIT en el seguimiento de las SM

ISM/SSM

AdvSM +

Manifestaciones clínicas en mastocitosis avanzadas

Valent et al., Allergy, 2014

Tratamiento citorreductor en mastocitosis

FÁRMACOS CITOSTÁTICOS

TERAPIAS DIRIGIDAS

ANTICUERPOS MONOCLONALES

TRASPLANTE DE PROGENITORES

HEMATOPOYÉTICOS

Fármacos citostáticos en SM

CLADRIBINA INTERFERÓN HIDROXIUREA

Respuestas

globales 50-70% 25-40% <20%

Respuestas

completas 0% 0% 0%

Toxicidad

Inmunosupresión

¿Tumores

secundarios?

Intolerancia

Depresión

Inmunosupresión

Cardiopatía

Alt. tiroides

Mielosupresión

Kluin-Nelemans et al., Blood, 2003; Lim et al., Am J Hematol, 2009; Barete et al., Blood, 2015.

Fármacos citostáticos en SM: cladribina

REMA, datos no publicados

Terapias dirigidas en SM: imatinib

Inhibidor selectivo de proteínas con actividad tirosina-quinasa:

• bcr/abl

• PDGFR

• KIT

CML con reordenamiento BCR-ABL

ALL con reordenamiento BCR-ABL

GIST KIT+ irresecable y/o metastásico

HES/CEL o MDS/MPN con reordenamiento PDGFRA / FIP1L1

Dermatofibrosarcoma protuberans irresecable, recurrente y/o metastásico

ASM sin mutación D816V o estado mutacional desconocido

FDA EMA INDICACIONES

KIT with mutation at TK2KIT

ATPATP

KIT with mutation at TK2KIT

ATPATP

KIT or BCR-ABL or PDGFR KIT or BCR-ABL or PDGFR

ImatinibATP

Mutaciones sensibles a

imatinib

Mutaciones resistentes a

imatinib

Pre-imatinib +6 meses

Mujer 25 años

KIT F522C

(exon 10)

Imatinib

Alvarez-Twose et al., Oncotarget, 2016

Varón 56 años

KIT K509I

(exon 9)

Akin et al., Blood, 2004

Alvarez-Twose et al., J Clin Oncol 2012

Varón 25 años - ISMWD - KIT-wild-type

Alvarez-Twose et al., Oncotarget 2016

La respuesta a imatinib depende de la existencia de mutaciones sensibles (en KIT o PDGFR), más que

de la ausencia de la mutación D816V

SM KIT wild-type FIP1L1/PDGFRA neg

SM con mutaciones KIT exones 8-10

SM-hemopatía FIP1L1/PDGFR pos

116 PACIENTES

3% RC 3% RP

100% RC

18% RC 18% RP

SM D816V no analizado

80% RC 20% RP

Terapias dirigidas en SM: midostaurina

25-mg soft gel caps

Cellular Inhibition of KIT Mutants (IC50 determined using Ba/F3 cells)4

> 200 to 1000 nM

≤ 30 nM

> 30 to 60 nM

> 60 to 90 nM

> 90 to 200 nM

↑ inhibition

↓ inhibition > 1000 nM

• Inhibits KIT, FLT3, and other oncogenic kinases (eg, protein kinase C and PDGFR isoforms)

• Inhibits a broad range of KIT-mutated kinase variants, including the D816V mutation

MUTATION MIDOSTAURIN IMATINIB

WT KIT with IL3

WT KIT without IL3

• Derivative of staurosporine

• Orally bioavailable

• Dose in advanced SM:

100 mg twice daily (bid)

Diagnóstico y manejo de la mastocitosis · 2019. 6. 12. · Diagnóstico y manejo de la...

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