Diagnóstico de la Aspergilosis Diagnóstico de la Aspergilosis

invasiva en el paciente con invasiva en el paciente con

profilaxis antifúngicaprofilaxis antifúngica

Dra. Carlota GudiolDra. Carlota Gudiol

Enfermedades InfecciosasEnfermedades Infecciosas

IDIBELL- Hospital Universitari de BellvitgeIDIBELL- Hospital Universitari de Bellvitge

Hospital Duran i Reynals, ICOHospital Duran i Reynals, ICO

BarcelonaBarcelona

BellvitgeHospital

1. Consideraciones generales

2. Infecciones fúngicas de brecha en pacientes

con profilaxis antifúngica

3. Galactomanano

4. β-D-glucano

5. PCR

6. Lateral Flow Device

7. Combinación de pruebas

1. Consideraciones generales

2. Infecciones fúngicas de brecha en pacientes Infecciones fúngicas de brecha en pacientes

con profilaxis antifúngicacon profilaxis antifúngica

3. GalactomananoGalactomanano

4. ββ-D-glucano-D-glucano

5. PCRPCR

6. Lateral Flow DeviceLateral Flow Device

7. Combinación de pruebasCombinación de pruebas

Estrategia de tratamiento anticipadoEstrategia de tratamiento anticipado

Maertens J, Clin Infect Dis 2005

Reducción del uso de antifúngico empírico de un 35% a un 7.7%

Tratamiento empírico vs tratamiento anticipado

Cordonnier C, Clin Infect Dis 2009

Manejo actual de la infección fúngica en pacientes Manejo actual de la infección fúngica en pacientes

hematológicos de alto riesgohematológicos de alto riesgo

Profilaxis con azoles (posaconazol) muy extendida

Infecciones fúngicas de brecha: infrecuentes pero existen

Monitorización de los niveles plasmáticos de posaconazol

Asegurar el cumplimiento y la correcta absorción (EICH intestinal..)

Controversia en la correlación de los niveles plasmáticos con la eficacia

terapéutica: Relación con la concentración en la membrana celular?

El tratamiento anticipado se basa en la realización de nuevas

técnicas dx como son el GM, TACAR, β-D-glucano y la PCR

Dudas en la fiabilidad de estas técnicas durante la profilaxis

antifúngica

1. Consideraciones generalesConsideraciones generales

2. Infecciones fúngicas de brecha en pacientes

con profilaxis antifúngica

3. GalactomananoGalactomanano

4. ββ-D-glucano-D-glucano

5. PCRPCR

6. Lateral Flow DeviceLateral Flow Device

7. Combinación de pruebasCombinación de pruebas

Breakthrough invasive fungal diseases in AML Breakthrough invasive fungal diseases in AML

during during posaconazoleposaconazole prophylaxis prophylaxis

Pagano L, Haematologica, 2012

Aspergilosis 2, Molds 1C. glabrata 2, C. tropicalis 1P. jirovecii 1

Aspergilosis

Berakthrough fungal infections in hematological Berakthrough fungal infections in hematological patients receiving posaconazole prophylaxispatients receiving posaconazole prophylaxis

Patient Sex, Age years

Underlying diseases Cause of infection

Site of infection

Days to BFI

Posaconazol levels**

mg/L

MIC posaconazole

mg/L

Empirical treatment***

30-Day outcome

1 Male, 29 AML on chemotherapy Candida tropicalis

Fungemia 14 NA 0.015 Caspofungin Recovered

2 Male, 67 AML; stem cell transplant recipient

C. glabrata Fungemia 23 0.27 4 Caspofungin Recovered

3 Male,54 AML on chemotherapy Probable invasive aspergillosis

Lung 11 NA - Amphotericin B lipid complex

Recovered

4 Male,55 AML on chemotherapy C. tropicalis and C. albicans

Mouth ulcer and fungemia

11 NA 4 and 4 Caspofungin Recovered

5 Female,67 AML on chemotherapy Probable invasive aspergillosis

Lung 21 0.46 - Amphotericin B lipid complex

Recovered

6 Female,66 AML on chemotherapy Probable invasive aspergillosis

Lung and CNS

20 0.34 - Amphotericin B lipid complex

Expired

7 Female,48 AML on chemotherapy Probable invasive aspergillosis

Lung 13 0.30 - Amphotericin B lipid complex

Expired

Análisis retrospectivo de 227 episodios; Infección fúngica de brecha: 7 pts (3%).

Objectivo: describir las infecciones fúngicas de brecha en pacientes en profilaxis con posaconazol

ICAAC 2011 Garcia-Vidal C, et al

Breakthrough invasive fungal diseases during Breakthrough invasive fungal diseases during

voriconazolevoriconazole prophylaxis prophylaxis

Marks D, BJ Hematol, 2011

Wingard JR, Blood 2010

1. Consideraciones generalesConsideraciones generales

2. Infecciones fúngicas de brecha en pacientes Infecciones fúngicas de brecha en pacientes

con profilaxis antifúngicacon profilaxis antifúngica

3. Galactomanano

4. ββ-D-glucano-D-glucano

5. PCRPCR

6. Lateral Flow DeviceLateral Flow Device

7. Combinación de pruebasCombinación de pruebas

Galactomanano

Marchetti O, Bone Marrow Tranplant 2012

Pfeiffer CD, Clin Infect Dis 2006

En pacientes

hematológicos

de alto riesgo :

Sensibilidad ~ 70%

Especificidad ~ 90%

GM y exposición a antifúngicosGM y exposición a antifúngicos

Marr K, Clinical Infect Dis 2004

Posaconazol reduce el índice del GM circulante y retrasa el tiempo a la

positividad en modelos animalesPetraitiene R, AAC 2001, Mc Culloch E J Clin Patol 2011

Reducción de la positividad del test en un 30%

• Profilaxis con posaconazol en 121 pacientes y 262 episodios de alto riesgo

• 2972 tests realizados

(mediana 11/episodio)

• 97 (3.3%) fueron positivos en 43 episodios (16.4%)

26/30 episodios (86.7%) durante la vigilancia: 35% TACAR

4/30 episodios (13.3%) durante diagnóstico dirigido

En 4/9 episodios con sospecha clínica: VPP al 89.6%

Conclusiones del estudioConclusiones del estudio

I. En pacientes hematológicos en profilaxis con posaconazol la incidencia

de AI es baja (<2%)

II. La monitorización del GM en pacientes asintomáticos en profilaxis no

es útil, ya que se obtienen resultados negativos o falsamente positivos,

que conllevan a pruebas diagnósticas innecesarias

III. Limitar la determinación del GM a aquéllos pacientes en los que existe

una sospecha clínica

Sensibilidad de 91.3% con un cutoff ≥1 (VPP: 76%; VPN: 96%) Menor sensibilidad si profilaxis antifúngica Sensibilidad del “Triple test” 98.2%

Sensibilidad de 50%, especificidad 73% (VPP: 16%; VPN: 93%) >50% de los pacientes con profilaxis antifúngica

Clin Infect Dis, 2009

Am J Respir Crit Care Med, 2014

1. Consideraciones generalesConsideraciones generales

2. Infecciones fúngicas de brecha en pacientes Infecciones fúngicas de brecha en pacientes

con profilaxis antifúngicacon profilaxis antifúngica

3. GalactomananoGalactomanano

4. β-D-glucano

5. PCRPCR

6. Lateral Flow DeviceLateral Flow Device

7. Combinación de pruebasCombinación de pruebas

ββ-D-Glucano-D-Glucano

• Sensible pero poco específico• Controversia en los puntos de corte,

nº muestras, utilidad clínica…

(monitorización, tipo de pacientes,

tipo de infecciones, tipo de muestras,

seguimiento…)

• Utilidad en el BAL:• Estudio de 132 LBA de pacientes con neumonía, y diferentes

enfermedades de base• La mayoría en tratamiento o profilaxis antifúngica• 10 infecciones por P. jirovecii, 34 IFI’s (14 AI)• Sensibilidad ~ GM; 100% sensibilidad para P. jirovecii• Poca especificidad y poca reproducibilidad

Rose SR, J Infect 2014

1. Consideraciones generalesConsideraciones generales

2. Infecciones fúngicas de brecha en pacientes Infecciones fúngicas de brecha en pacientes

con profilaxis antifúngicacon profilaxis antifúngica

3. GalactomananoGalactomanano

4. ββ-D-glucano-D-glucano

5. PCR

6. Lateral Flow DeviceLateral Flow Device

7. Combinación de pruebasCombinación de pruebas

RT-PCRRT-PCR for early detection of IA in febrile neutropenic for early detection of IA in febrile neutropenic patientspatients

Cuenca-Estrella M, J Clin Microbiol 2009

2.244 muestras de 83 pacientes: 12 casos (14.4%)

Con TACAR y GM: S 100% y VPP 75.1%

Diagnóstico 21 días antes que el TACAR y 68 días antes que el GM

Utilidad de la Utilidad de la PCR PCR en el en el LBA LBA comparado con el comparado con el GM: revisión sistemáticaGM: revisión sistemática

Avni T, J Clin Microbiol 2012

1. Consideraciones generalesConsideraciones generales

2. Infecciones fúngicas de brecha en pacientes Infecciones fúngicas de brecha en pacientes

con profilaxis antifúngicacon profilaxis antifúngica

3. GalactomananoGalactomanano

4. ββ-D-glucano-D-glucano

5. PCRPCR

6. Lateral Flow Device

7. Combinación de pruebasCombinación de pruebas

Anticuerpo monoclonal frente a

una glicoproteína extracelular

Sólo lo detecta en fase de

crecimiento

No reacción cruzada con otros

hongos clínicamente relevantes

Test rápido (15 min) y barato

Test cualitativo/subjetivo

1. Consideraciones generalesConsideraciones generales

2. Infecciones fúngicas de brecha en pacientes Infecciones fúngicas de brecha en pacientes

con profilaxis antifúngicacon profilaxis antifúngica

3. GalactomananoGalactomanano

4. ββ-D-glucano-D-glucano

5. PCRPCR

6. Lateral Flow DeviceLateral Flow Device

7. Combinación de pruebas

2 ramas: GM + PCR vs sólo GM

Disminución del 68.1% del RR de AI probada o probable en el grupo

GM/PCR

del tiempo desde la monitorización al dx de AI (mediana 7d)

del uso de tto antifúngico empírico y dirigido

Supervivencia libre de enfermedad fue superior en el grupo GM/PCR

No deferencias en mortalidad global ni atribuible a la AI

Clin Infect Dis 2015

Evaluation of RT-PCR, GM and LFD in for diagnosis of Invasive Aspergillosis

White PL, J Clin Microbiol 2013

Con la combinación de LFD y PCR se obtuvo un 100% de sensibilidad y un 100% de especificidad

La combinación de PCR y GM fue menos rentable, y la combinación de GM y LFD fue similar a la de los 2 test por separado

Análisis retrospectivo de muestras de suero de 22 casos de AI

frente a 59 controles

Performance of GM, β-D-glucan, LFD, conventional

culture and PCR in BAL for diagnosis of invasive

Aspergillosis

Hoenigl M, J Clin Microbiol 2014

78 LBA de 78 pacientes (60% hematológicos)

AI probada 3

AI probable 14

AI posible 17

No AI 44

Mejores OR diagnósticas con GM, PCR y LFD (sensibilidades entre el

70% y 88%)

La combinación de pruebas mejoró la sensibilidad:

GM y PCR: 100%

GM y LFD: 94%

ConclusionesConclusiones

El manejo óptimo de la neutropenia febril en el contexto de

profilaxis antifúngica sigue siendo un problema clínico

La estrategia de tratamiento empírico sigue siendo una

estrategia válida y segura, aunque con un riesgo aumentado

de tratamiento antifúngico innecesario, con aumento de los

costes económicos y la toxicidad

La estrategia de tratamiento anticipado debe utilizarse con

cautela en los pacientes con profilaxis antifúngica

ConclusionesConclusiones

Las nuevas técnicas diagnósticas son útiles para el dx precoz

de la infección fúngica en pacientes hematológicos de alto

riesgo, aunque la profilaxis antifúngica influye en su

rentabilidad

El resultado del GM se afecta especialmente en los pacientes

con profilaxis, con una baja sensibilidad y VPP. Su uso debe

limitarse a los pacientes con sospecha clínica de AI

La combinación de pruebas aumenta la rentabilidad

diagnóstica (PCR + GM?)

Aprender a utilizarlas de forma óptima

Muchas gracias por vuestra atención!!Muchas gracias por vuestra atención!!