Clase de quimioterapia antineoplásica (2016.01)

Mecanismos de acción de los citostáticos en oncología

Lo básico

Temario

• Sitio de acción de los citostáticos• Fase-especificidad (del ciclo celular) de los

citostáticos• Ejemplos de mecanismos de acción de

citostáticos– Alquilantes– Antimetabolitos– Antibióticos

Qué es la quimioterapia?

Drogas / Medicamentos Contra el cáncer

OralVenosa

Subcutánea, etc

En qué se diferencia la quimioterapia de otras formas de tratamiento que que los médicos

prescriben?

Drogas contra el cáncer

Busca matar células

tumoralesCitotoxicidad

También matan células normales

Toxicidad Efectos secundarios

Altas dosis para obtener efecto

Margen estrecho

Proteinas

Síntesis de Purinas Síntesis de Pirimidinas

Ribonucleótidos

Desoxiribonucleótidos

MicrotúbulosEnzimas

Proteinas

Ribonucleótidos

PentostatinaMercaptopurina

TioguaninaMetotrexate

Proteinas

Ribonucleótidos

Proteinas

Ribonucleótidos

PALAHidroxiúrea

Proteinas

Ribonucleótidos

PALAHidroxiúrea

MetotrexateFluoruraciloCitarabina

FludarabinaClorodesoxiadenosina

Gemcitabina

Proteinas

Ribonucleótidos

PALAHidroxiúrea

Gemcitabina

CiclofosfamidaMitomicinaCisplatino

ProcarbazinaDacarbazinaBleomicinaEtopósido

DactinomicinaDoxorubicina

Proteinas

Ribonucleótidos

PALAHidroxiúrea

Gemcitabina

Asparaginasa

Proteinas

Ribonucleótidos

PALAHidroxiúrea

Gemcitabina

Asparaginasa

PaclitaxelVincristina

Proteinas

Ribonucleótidos

PALAHidroxiúrea

Gemcitabina

Asparaginasa

PaclitaxelVincristina

Anticuerpos monoclonalesInhibición de proteasomas

Sites of Antineoplastic Action

PALA = N-phosphonoacetyl-L-aspartate; TMP = thymidine monophosphate.

S Fase EspecíficosCitarabina

HidroxiúreaMercaptopurina

Metotrexate

SSíntesis de DNA

G2Intervalo Premitótico

MMitosis

G0Fase de Reposo

M Fase EspecíficosVincristinaPaclitaxel

G1No Fase Específicos

CiclofosfamidaDoxorubicinaBleomicinaEtopósidoCisplatino

DacarbazinaProcarbazina

Agentes alquilantes

Agentes alquilantesLa clase más numerosa de antineoplásicosPropidades generales/mecanismo:• Son moléculas electrofílicas que producen modificaciones

covalentes en moléculas nucleofílicas en las células– Al aducto más importante es el DNA (N7 y O6 de la

Guanina) para sus propiedades anticáncer

Agentes alquilantesTipos generales de medicamentos alquilantes:• Monofuncionales

– Causan daño en una cadena del DNA• Bifuncionales

– Inhiben la replicación y la transcripción de DNA al crear uniones intercatenarias

Subtipos:• Mostazas nitrogenadas• Nitrosoureas• Derivados del platino

CH2 CH2 Cl

δ + δ -

CH2 CH2 Cl

H3C NCH2 CH2 Cl

CH2 CH2+

NCH2-CH2-Cl

CH2-CH2-ClR

Mostazas nitrogenadas

MecloretaminaClorambucilo

CH3- (CH2)3HOOC

Cyclophosphamide

CH2-CH2-Cl

CH2-CH2-ClO

Ifosphamide

Bioactivation of CyclophosphamideBioactivation of Cyclophosphamide

CH CH CH2

OH PNH2

B: Acrolein

Phosphoramide mustard

Cyclophosphamide

Cytochrome P450

NitrosoureasNitrosoureas

-CH2CH2Cl -CH2CH2Cl

-CH2CH2Cl

Carmustina y Lomustina

Mecanismo de activación: NitrosoureasMecanismo de activación: Nitrosoureas

Cl CH2+ N2 OH

R N C O

Carbamoilación de grupos amino de proteínas

Alquilación de DNA

Isocianato

Ion Carbonium

Otros alquilantes

• Estreptozotocina, una nitrosourea• Procarbazina• Dacarbazina (DTIC)• Temozolamida

Platinos en el DNA

El platino es reactivo y se une al DNA interfiriendo con su función.

Pt ClH3N

Pt OH2H3N

H3NNH3

Mecanismos de alquilación: CisplatinoMecanismos de alquilación: Cisplatino

SugarN

DNA Adduct

DNA Crosslink

Compuestos de PlatinoCompuestos de Platino

Cisplatino

Carboplatino

Oxaliplatino

Pt ClH3N

Antimetabolitos

Metabolitos y sus antimetabolitos

Propiedades generales / mecanismo:• Los antimetabolitos se parecen a metabolitos celulares y actúan

interfiriendo con la síntesis de DNA o de sus precursores• Son ejemplos clásicos de agentes ciclo-específicos

– La mayoría de ellas son prodrugas que se activan al incorporarse en las vías biosintéticas normales

• Toxicidades– Las toxicidades son sólo parcialmente selectivas para las células

tumorales– Tóxico para todas las células de rápida división– Las células de la médula ósea y del epitelio intestinal son

especialmente susceptibles• Clases:

– Antifolatos– Análogos de nucleósidos

Antimetabolitos

Análogos ácido fólico Análogos de purinas Análogos de las pirimidinas

Metotrexate Mercaptopurina Fluorouracilo

TrimetrexatePemetrexed

TioguaninaFludarabinaCladribina

Cytarabina GemcitabinaCapecitabina

Antimetabolits: sites of drug action

Metotrexate

OCHOOCH

COOHMethotrexate

DihydrofolateN

OCHOOCH

Mecanismo de los antifolatos

El metotrexate, y otros anti-folatos tumorales (como el pemetrexed) se parecen al ácido fólico, interfiriendo con el transporte de unidades de un carbono que son esenciales para el metabolismo biosintético de los nucleótidos (ie, timidina)

Dihydrofolic Acid

Tetrahydrofolic Acid

OCHOOCH

COOH HH

OCHOOCH

COOH HH

2'-Deoxyuridine-MP Thymidylate DNA

Dihydrofolate Reductase

MethotrexateInhibits DHFRand production ofTetrahydrofolate

ThymidylateSynthase

Methyl needed here for transfer to dUMP????

dUMP dTMP

Methotrexate mechanism of action

Síntesis de Timidilato

FH4Glun

N5-10 metilene FH4Glun

FH2Glun

+dTMPTS

Mecanismo de acción del Metotrexate 1/2

TS: Timidilato Sintasa

DHFR: Dihidrofolatoreductasa

AICARTransformilasa

GARTransformilasa

Síntesis de Purina de novoPRPP

+Aspartato

N-10 formilFH4Glun

AICAR+

FH4Glun

Mecanismo de acción del Metotrexate 2/2

AICAR+

N-10 formilFH4Glun

FH4Glun

PRPP: 5 Fosforibosil 1 pirofosfato

GAR: Glicinamida ribonucleótido

AICAR: Aminoimidazol carboxamida

IMP: Inosina monofosfato

OCHOOCH

COOH HH

OCHOOCH

Folic Acid

Methotrexate

Aminopterin

Dihydrofolic Acid

1.1 x 10-7

1.0 x 10-5

6 x 10-10

Dihydrofolate Reductase Binding

Afinidad de unión a la Dihidrofólico Reductasa

Methyl-DHF

Active-SiteCysteine

Thymidylate Synthase

Mechanism of 5-fluorouracil (5-FU)

deoxyUMP

Thymidylatesynthase

5-FUCarac, Efudex

DNA synthesis

5-Fluorouridine 5-FUMP 5-FdUMP

Uridine phosphorylase

Uridine kinase

5-Fdeoxyuridine

Thymidine phosphorylase

Orotatephosphoribosyl

transferaseThymidine

kinase

5-Fluorouracil Mechanism

Normal thymidine synthesis:

ThymidylateSynthase

dUMP dTMP

ThymidylateSynthase

CH3 :B

ThymidylateSynthase

Inhibition of TS by 5-FU:

Irreversible inhibition of TS

Mecanismo de acción del 5-FU

IntestineLiver

Capecitabine

5'-DFCR

5'-DFUR

5'-DFCR

5'-DFUR

Tumour >> healthy tissueCapecitabine

CE = carboxylesterase; 5'-DFCR = 5'-deoxy-5-fluorocytidineCyD = cytidine deaminase; 5'-DFUR = 5'-deoxy-5-fluorouridine

Tumour/TP-activated oral Capecitabine

More 5-FU in the tumour than healthy tissue with TP-activated Capecitabine

Schüller J, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7

Tumour tissue

*Ratio of median values

Normal tissue Plasma

x21.4*

5-FU5-FU

5-FU 5-FU

Mechanism of 5-fluorouracil (5-FU)

deoxyUMP

Thymidylatesynthase

5-FUCarac, Efudex

DNA synthesis

5-Fluorouridine 5-FUMP 5-FdUMP

Uridine phosphorylase

Uridine kinase

5-Fdeoxyuridine

Thymidine phosphorylase

Orotatephosphoribosyl

transferaseThymidine

kinase

CapecitabineXeloda

(prodrug)

Rescate con leucovorina (ácido folínico)

Mechanism of action of methotrexate and the effect of administration of leucovorin.

• FH2 = dihydrofolate• FH4 = tetrahydrofolate• dTMP = deoxythymidine

monophosphate• dUMP = deoxyuridine mono

phosphate.

5-Fluorouracil

Uracil

Análogos de nucleótidos

Cytosine arabinosideCytidine

H6-Mercaptopurine

HAdenine

HInosine

6-Thioguanine

Guanine

Antibióticos antitumorales

AntibióticosClases generales de antibióticos antitumorales:• Pentapéptidos cíclicos• Antraciclinas• Glicopéptidos complejos

Propiedades generales / mecanismos:• Se unen al DNA o a las proteínas asociadas al DNA• Todos inhiben la síntesis de RNA (transcripción)• La mayoría se originan en Streptomyces spp.• Algunos inducen rupturas de cadenas de DNA por producción

de radicales libres y/o inhibición de topoisomerasa II

Inhibidores puros de las topoisomerasas:• Dos clases: Topo I y Topo II• Causan rupturas en el DNA por inhibición de las

topoisomerasas

Antraciclinas (ie, doxorubicin)

Daños al DNA Se intercalan en los pares de

bases de los surcos menores del DNA

Inhiben la topoisomerasa II (evitan la relajación de los DNA super-enrollado – interfiriendo con la transcripción y replicación)

Causan daño a la Ribosa del DNA por radicales libres

Anthracyclines: Intercalating Mechanism

The planar aromatic chromophore portion of the molecule intercalates between two base pairs of the DNA, while the six-membered daunosamine sugar sits in the minor groove and interacts with flanking base pairs immediately adjacent to the intercalation site

Prevents Topoisomerase II and stabilizes the complex, preventing the DNA helix from resealing

Antraciclinas

R1=R2=R3=H: Daunarubicin (Cerubidine)

R1=OH, R2=R3=H: Doxorubicin (Adriamycin, ADM)

Doxorrubicina y Daunorrubicina

D-ValL-ProN-CH3

C=ON-CH3

CHCH31

CH-CH3

D-ValL-ProN-CH3

C=ON-CH3

CHCH60

OCH3CH3

Actinomycin D (Actinomycin D (CosmogenCosmogen))

•La RNA polimerasa es más sensible a su acción

•Causa rupturas de cadena única del DNA.

–Formación de radicales libres–Inhibe topo II

Uno de los medicamentos anti-cancer más potentes, por MolUno de los medicamentos anti-cancer más potentes, por Mol

Daunosamine

Tetracycline ring

Phenoxazone ring

Pentapeptide

Sequencespecificity:

NH2 NH2

OH CH3O

NH SCH3

Bleomicina A2 and B2

Bleomycin A2

Bleomycin B2

•Daño al DNA por liberación de radicales libres (mata en la fase G2)

Glicopéptidos complejos

Metal chelatingregion

DNA bindingregion

OMeOMe

R=H Podophyllotoxin

Etoposide

Etoposide Etoposide

Inhibidor puro de Topo II

Etoposide

Etoposide mechanism

Results in Topo II covalently modified to DNA and double strandDNA breaks

Topo II model/mechanism

Inhibidor puro de Topo I

• Irinotecán

Mecanismo de acción de inhibidores de Topoisomerasa I

• La Topoisomerasa I libera la energía torsional en la hélice de DNA durante la replicación y transcripción induciendo rupturas de cadena única

• El irinotecán interfiere con la actividad Topoisomerasa I

• Se produce daño irreversible del DNA cuando la maquinaria replicativa se encuentra con Topoisomerasa I ligada a Irinotecán o SN-38

Topo I

Inhibited Topo I

DNA strand break

Agentes antimitóticosAgentes antimitóticosPropiedades generales / mecanismos:Propiedades generales / mecanismos: Daño en la dinámica cromosomal.Daño en la dinámica cromosomal. Daño en la maquinaria de replicación y mitosisDaño en la maquinaria de replicación y mitosis

Tipos generales de antimitóticos:Tipos generales de antimitóticos: Inhibidores de microtúbulosInhibidores de microtúbulos

• EstabilizadoresEstabilizadores TaxanosTaxanos

• DesestabilizadoresDesestabilizadores Alcaloides de la vincaAlcaloides de la vinca

CH3O Ac

OCH3 OH

CH3CH3

Paclitaxel (Paclitaxel (TaxolTaxol))

CH3 __

Paclitaxel (Taxol)

Docetaxel (Taxotere)R=

Taxanos

DNA replicado

Mecanismos de los taxanos

TaxanesImpide el desensamblaje de los Impide el desensamblaje de los microtúbulos: la célula se llena de microtúbulos: la célula se llena de microtúbulos y otros elementos microtúbulos y otros elementos que impiden la mitosis. Se que impiden la mitosis. Se desencadena apoptosis.desencadena apoptosis.

Vincristine (Vincristine (OncovinOncovin))HodgkinHodgkin’’s disease, childhood leukemias disease, childhood leukemia•MechanismMechanism: Destabilizes microtubule : Destabilizes microtubule assembly assembly ““mitotic spindle poisonmitotic spindle poison”” GG22/M arrest./M arrest.•ToxicityToxicity: DLT - peripheral neuropathy: DLT - peripheral neuropathy•ResistanceResistance: Altered tubulin, P-: Altered tubulin, P-glycoprotein activity (decreased glycoprotein activity (decreased accumulation)accumulation)

Vinblastin (Vinblastin (VelbanVelban))Testicular (cisplatin, bleomycin)Testicular (cisplatin, bleomycin)•MechanismMechanism: Destabilizes : Destabilizes microtubule assembly microtubule assembly ““mitotic spindle mitotic spindle poisonpoison”” G G22/M arrest./M arrest.•ToxicityToxicity: DLT – bone marrow : DLT – bone marrow suppressionsuppression•ResistanceResistance: Altered tubulin, P-: Altered tubulin, P-glycoprotein activity (decreased glycoprotein activity (decreased accumulation)accumulation)

Source: periwinkle plant(Vinca rosea)

Despite similar structures, incomplete cross-resistanceAdministered i.v., susceptible to Administered i.v., susceptible to MDR, cleared largely by the liverMDR, cleared largely by the liver

Vinca alkaloids

DNA Replicated

Vinca alkaloid Mechanism

VincaAlkaloids

DonDon’’t allow assembly oft allow assembly ofmicrotubules: cannotmicrotubules: cannotsepararate sister chromatids.separarate sister chromatids.Cell senses too much DNA andCell senses too much DNA andenters death pathway(s).enters death pathway(s).

Resumen de productons naturales• Clases: existen varios tipos que se originan en plantas

y bacterias– Antibióticos

• Atacan el DNA– Inhibidores de Topoisomerasa

• Resultan en rupturas de cadena de DNA por inhibición de Topo– Antimitóticos

• Atacan los microtúbulos

• La toxicidad no es uniforme, aún en los subgrupos

Toxicidades de la quimioterapia

Cuáles son las toxicidades de la quimioterapia?

Varía

Náuseas Vómito

Diarrea Mucositis

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas

Neuropatía periférica

N. febril

Infección

Corazón

Menopausia Infertilidad Pulmón Cánceres 2rios

Cuáles son las toxicidades más comunes de la quimioterapia?

Varía

Náuseas Vómito

Diarrea Constip.

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas

N. febril

Infección

Menopausia Infertilidad

Cuáles son las toxicidades más graves de la quimioterapia?

Náuseas Vómito

Diarrea Constip.

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas

Neuropatía periféricac

N. febril

Riñón

Corazón

Varía

Algunos ejemplos de las toxicidades con diferentes agentes…

Varía

Náuseas Vómito

Diarrea Mucositis

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas

N. febril

Infección

Corazón

Náuseas Vómito

Diarrea Mucositis

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Anemia

Leucopenia

Plaquetas

N. febril

Infección

Corazón

Menopausia Infertilidad Cánceres 2rios

Fatiga Debilidad

Caída del cabello

Leucopenia

N. febril

Infección

Acumulativa…

Náuseas Vómito

Diarrea Mucositis

Fatiga Debilidad

Riñón

Menopausia Infertilidad

Ótica H&E

Diarrea Mucositis Leucopenia

N. febril

Infección

Toxicidades por antineoplásicos

Toxicidades agudasNáuseas / VómitoDiarrea / EstreñimientoFatiga / Debilidad

Toxicidades RetardadasÚlceras o llagasDisminución de las defensasNeutropenia febrilDaño al riñón

Toxicidades acumulativas

Neuropatía periféricaDaño al corazónDaño al riñónDaño al pulmónDaño al ovario / testículo

Primeros 4-5 días

Días 7-15 del ciclo

Con varios ciclos…

Quimioterapia y caída de cabello• Caída de cabello

– Antraciclinas (roja)• Doxorrubicina• Epirrubicina, etc

– Taxanos• Paclitaxel• Docetaxel, etc

– Etopósido– Irinotecán– Ixabepilona– Ciclofosfamida (altas dosis)

• No caída de cabello*– Fluoruracilo– Platinos

• Cisplatino• Oxaliplatino• Carboplatino

– Capecitabina– Gemcitabina– Vincas

• Vincristina• Vinblastina• Vinorelbina

– Metotrexate– Doxorrubicina liposomal

* Hay caída significativa del cabello en menos del 5% de los pacientes

Cada cuánto se administra la quimioterapia?

VaríaDepende de lo que necesita el

paciente

Común: Ciclos de 3 o 4 semanas

Cada cuánto se administra la quimioterapia

• Mucha variación• Varias veces al día (ie, Capecitabina)• Diario x5 días, cada 4 semanas (ie, Mayo)• Cada semana x2-3 cada 3-4 semanas

– Gemcitabina– Paclitaxel

• Cada 2 semanas (ie, FOLFOX, FOLFIRI)• Cada 3 semanas (ie, CHOP, FAC, AC, CMF)• Cada 4 semanas (Cisplatino + RT, Docetaxel)

Qué es un ciclo de quimioterapia?

El intervalo de tiempo que hay entre la repetición de la secuencia de

tratamiento. Tipicamente cada 3 o 4 semanas.

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Quimioterapia

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Examen de sangre

Cada 3 semanas: 1 infusión por ciclo

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Quimioterapia

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Examen de sangre

Cada 3 semanas: 3 infusiones por ciclo

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Quimioterapia

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Examen de sangre

Cada 3 semanas: 2 infusiones por ciclo

Día 1 8 *

1 8 15…

Quimioterapia

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Cada 2 semanas

Cuál es la fase del tratamiento en la que estoy más vulnerable a los

efectos graves de la quimioterapia?

Los granulocitos (defensas) varían durante el ciclo de quimioterapia

Tiempo

Niveles seguros

eutró

filos Nuevo ciclo

Ciclo (día 1)

Día 7 Día 15

Qué toxicidades a largo plazo tiene la quimioterapia?

Varía

Antraciclinas

Paclitaxel / Oxaliplatino / Vincristina / Cisplatino

Cisplatino

Bleomicina / Gemcitabina

Etopósido

Corazón Cánceres secundarios

Riñón Oído

Pulmón

Cánceres secundarios

Varios: menopausia, infertilidad, cambios cognitivos

Las toxicidades GRAVES de la quimioterapia ocurren en menos del

1% (a menudo menos de 1/1000 pacientes)

Puedo FALLECER por la quimioterapia?

Todo medicamento o procedimiento médico puede causar la muerte. Sin embargo, el riesgo

de muerte por quimioterapia es muy BAJO (mucho menor que el de una cirugía mayor)

Cambia la quimioterapia mi menstruación?

Es posible… En general, menores de 40 años es REVERSIBLE, mayores de 40

años puede ser IRREVERSIBLE (Menopausia)

Me volveré infértil con la quimioterapia?

Es posible con algunos agentes, especialmente cuando las dosis son altas (Ciclofosfamida, Antraciclinas,

Platinos, Etopósido…)

Soy INFÉRTIL durante la quimioterapia?

Es posible, pero NO cuente con ello. Use métodos EFICACES de anticoncepción durante la

quimioterapia

Por: Mauricio Lema Medina

Creado para mis pacientes, así como los pacientes de la Clínica SOMA y de la

Clínica de Oncología Astorga, Medellín24.12.2013

http://doctorlema.zohosites.com/

Recomendaciones específicas durante la quimioterapia

Qué ajustes a mi estilo de vida debo realizar para recibir quimioterapia?

Qué dieta debo consumir durante el tratamiento con quimioterapia?

Por qué tengo que hacerme exámenes antes de cada ciclo de

quimioterapia?

Alguna droga me puede ayudar a evitar los efectos de la

quimioterapia?

Puedo tomar mis medicamentos usuales durante la quimioterapia?

Si en una crisis, en urgencias me prescriben medicamentos, debo

tomarlos?

Qué es neutropenia febril, cómo la sospecho y qué debo hacer?

Cuándo debo contactar al médico?

Por: Mauricio Lema Medina

Creado para mis pacientes, así como los pacientes de la Clínica SOMA y de la

Clínica de Oncología Astorga, Medellín24.12.2013

http://doctorlema.zohosites.com/

10 765432Months

“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation

10 765432Months

“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation

“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density

10 765432Months

“Normal” Dose Intensity & Increased Dose Density

Months

10 765432

Alternating Therapy is Not Dose Dense

Months

10 765432

Sequential Therapy is Dose Dense

Stage II Breast Cancer with 4 Involved Axillary Lymph Nodes

Bonadonna et al., JAMA, 1995

Doxorubicin

Stage II Breast Cancer with >4 Involved Axillary Lymph Nodes

Bonadonna et al., JAMA, 1995

p = .002

CALGB 9141 (Pilot)Node-Positive Stage II-IIIA (N=172)

Doxorubicin

Cyclophosphamide2000

mg/m2Paclitaxel 175 mg/m2

130/145 (89.7%)of Patients Starting Paclitaxel Completed Rx.

On Paclitaxel:Demetri et al., ASCO-1997

75 mg/m2

25% Grade IV Leukopenia

4% Grade IV Thrombocytopenia

+ G-CSF

Medicamentos antiangiogénicos en cáncer

Lo básico

Temario

• Vía del VEGF/VEGFR• Medicamentos antiangiogénicos

– Anticuerpos monoclonales– Inhibidores de tirosina kinasa– Otros

• Indicaciones de terapia antiangiogénica en oncología (2014)

• Efectos secundarios de los medicamentos antiangiogénicos

AngiogénesisPara el crecimiento tumoral se requiere la formación de nuevos

vasos sanguíneos, proceso conocido como angiogénesis

The VEGF family of isotypes and receptors

Angiogenesis Lymphangiogenesis

VEGF-A, -B, PlGF

VEGFR-1 VEGFR-2

VEGF-A, -C, -D

VEGFR-3

VEGF-C, D

Disulfide bonds

Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005

ANGIOGENESIS

Survival Proliferation Migration

PLC FAKPI3-K Ras

IP3PKC AKT Paxillin MAPK

ANGIOGENESIS

Survival Proliferation Migration

PLC FAKPI3-K Ras

IP3PKC AKT Paxillin MAPK

VEGFUnión y activación del VEGFR

Activación de la célula endotelial

VEGF: Un Mediador Clave de Angiogenesis

Functions of the VEGF family of receptors

VEGFR-11,2Crucial to embryonic angiogenesisDoes not appear to be critical in pathogenic angiogenesis. Present on activated vascular endothelial cells, dendritic cells, HSCs, leukemic tumor cells

VEGFR-21,3

Most important VEGF receptor in tumor angiogenesisMediates the majority of VEGF angiogenic effects.Present on vascular endothelial cells, circulating endothelial precursors, dendritic cells, leukemic cells

VEGFR-31,4 Found only in lymphatic endothelial cellsAssociated with lymph node metastasis

1. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 2. Olofsson, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1998 3. Ogawa, et al. J Biol Chem 1998; 4. Dumont, et al. Science 1998

Temario

• Vía del VEGF/VEGFR• Medicamentos antiangiogénicos

– Anticuerpos monoclonales– Inhibidores de tirosina kinasa– Otros

• Indicaciones de terapia antiangiogénica en oncología (2014)

• Efectos secundarios de los medicamentos antiangiogénicos

Bevacizumab es un anticuerpo

monoclonal que neutraliza el

VEGF circulante

Los inhibidores de tirosina kinasa ocupan el bolsillo normalmente

ocupado por el ATP, interfiriendo con mecanismo de acción…

Anticuerpos (y similares) vs TKI

• Anticuerpos– Parenterales– Reacciones infusionales– Totalmente específicos

• Anti VEGF• Anti VEGFR2• VEGF-Trap

• TKI– Pequeñas moléculas– Múltiples dianas además del

VEGFR TKI– Toxicidades de clase, y

relacionados con otras acciones

Principales medicamentos antiangiogénicos en oncología (2014)

Medicamento

Mecanismo de acción Indicación

Bevacizumab Anticuerpo anti-VEGF Cáncer de colon/rectoCáncer de pulmón (NSCLC)Cáncer de ovarioCáncer de cérvix uterinoCáncer de células renalesGlioblastomaCáncer de mama

Aflibercept VEGF-trap Cáncer de colon/recto

Ramucirumab

Anticuerpo anti-VEGFR2

Cáncer de estómago

Sunitinib TKI Cáncer de células renalesTumores neuroendocrinosTumores estromales gastrointestinales (GIST)

Pazopanib TKI Cáncer de células renalesSarcomas de tejidos blandosCáncer de ovario

Sorafenib TKI Cáncer de células renalesCarcinoma hepatocelularCáncer papilar/folicular de tiroides

Regorafenib TKI Cáncer de colon/rectoTumores estromales gastrointestinales (GIST)

Axitinib TKI Cáncer de células renales

Bevacizumab

Anticuerpo monoclonal anti-VEGF

1997: humanization of A4.6.1 produces bevacizumab

• Recombinant humanized monoclonal anti-VEGF antibody developed from murine anti-VEGF mAb A4.6.11

• 93% human, 7% murine

• recognizes all major isoforms of human VEGF, Kd = 8 x 10–10M

• terminal half-life 17–21 days

1. Presta, et al. Cancer Res 1997

Bevacizumab: Mecanismo de Acción

VEGFBevacizumab

BLOQUEO de la activación del VEGFR

Bevacizumab: Mecanismo de Acción

VEGF inhibition using bevacizumab controls tumour growth

Bevacizumab has an antitumour effect bothalone and with chemotherapy

BevacizumabIrinotecan Time (days)

0 10 20 30 40 50 60

LS174t coloncancer xenograft

Control

Bevacizumab

Irinotecan

Irinotecan+ Bevacizumab

Yuan, et al. PNAS USA 1996

Regression of tumor vasculature:decreased vascular volume

• Decreased tumor vascular volume was observed in a colon adenocarcinoma xenograft model after administering an anti-VEGF mAb– by day 7 small vessels were not visible (right)

Control (saline) Anti-VEGF mAb

Jain. Nat Med 2001; Willett, et al. Nat Med 2004; Wildiers, et al. Br J Cancer 2003

Anti-VEGF

ReducesIFP and MVD

andincreases

drug delivery

Anti-VEGF antibody ‘normalizes’ the tumor vasculature

5mmHg15mmHg

0–1mmHg

2mmHg10mmHg

0–1mmHg

Jain 1988, 1990

Bevacizumab

• Droga contra el cáncer– Evita que se formen vasos sanguíneos que

permiten la nutrición de las células cancerosas• Se administra por la vena

– Lentamente• No requiere de premedicación si se administra

como agente único

Bevacizumab puede ser útil en:

• Cáncer de colon metastásico• Cáncer de riñón metastásico• Cáncer del pulmón metastásico (NSCLC)• Cáncer de ovario avanzado• Glioblastoma • Cáncer de cérvix uterino metastásico• Cáncer de mama metastásico

– (En USA y Colombia decretaron que no se podía usar para cáncer de mama)

Día 1 8 15 22 * 1 8 15…

Bevaciumab

Tiempo

Ciclo 1

Ciclo 2

Día 1 8 15 *

1 8 15…

Otras drogas

Tiempo

Ciclo 1Ciclo 2

Bvacicumab

El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas, y se puede combinar con otros agentes

Bevacizumab: dosis

5 mg/kg cada 2 semanas10 mg/kg cada 2 semanas7.5 mg/kg cada 3 semanas15 mg/kg cada 3 semanas

El Bevacizumab se administra cada 2 o 3 semanas según el esquema y la enfermedad…

Bevacizumab: Efectos secundarios comunes

• Hipertensión arterial• Proteínas en la orina (proteinuria)• Sangrado de mucosas (ie, nariz y boca)• Retardo en la cicatrización

VEGFR/TK

PLC PI3K

IP3 AKT

NO Vasodilatación

Vasoconstricción

Inhibición del VEGF/VEGFR

Glomerular endothelial integrity

No proteinuria

Proteinuria

Similar a la micronangiopatia trombótica

Bevacizumab: Efectos secundarios graves

• Raros• Reacciones infusionales

– Mareo– Caída de la presión arterial

• Perforación intestinal• Eventos isquémicos trombóticos arteriales (y venosos)

– Corazón– Cerebro– Trombosis

• Sindrome nefrótico• Disfunción miocárdica (corazón débil)• Muerte

– Extraordinariamente rara, pero posible (como con todos los medicamentos)

El Bevacizumab debe ser suspendido 4 semanas antes, y 4 semanas después de cirugías mayores…

TKIs antiangiogénicos

Sunitinib: Anti-VEGF TKI

• Oxindole TK inhibitor • Orally bioavailable small

molecule• Selective multitarget

inhibition of:– PDGF-R– VEGF-R– Kit– Flt-3

• Plasma half-life 40 hours

CH3 CH3

Mendel et al. Clin Cancer Res 9, 2003

Principales medicamentos TKIs antiangiogénicos en oncología (2014)

Medicamento

Dosis Indicación

Sunitinib 50 mg qdx28/42d37.5 mg qd50 mg qdx14/21

Cáncer de células renalesTumores neuroendocrinosTumores estromales gastrointestinales (GIST)

Pazopanib 800 mg qd Cáncer de células renalesSarcomas de tejidos blandosCáncer de ovario

Sorafenib 400 mg bid Cáncer de células renalesCarcinoma hepatocelularCáncer papilar/folicular de tiroides

Regorafenib 160 mg qd Cáncer de colon/rectoTumores estromales gastrointestinales (GIST)

Axitinib 5 mg bid Cáncer de células renales

Kinase affinity profile - Ki app (nM)Sorafenib Sunitinib Pazopanib

VEGFR-1 15 229 10VEGFR-2 8 51 4VEGFR-3 10 30 6PDGFR-a 30 28 2PDGFR-b 14 7 5

C-Kit 2.4 0,45 15FLT-3 22 0.6 230

Otros kinasas

Raf Raf / Ret FGFR

EFECTOS SECUNDARIOS

Hipertensión arterial

Toxicidad CardíacaSíndrome mano-pie

Diarrea

Toxicidad Hematológica

Mucositis

Astenia

VGFR/TK

PLC PI3K

IP3 AKT

NO Vasodilatación

Vasoconstricción

Inhibición del VEGF/VEGFR

Hypertension all grade Grade 3/4

SORAFENIB 17% 4%

SUNITINIB 30% 8%

PAZOPANIB 40% 4%

TOXICIDAD CARDIACATOXICIDAD CARDIACA

La disfunción ventricular izquierda es el principal efecto adverso (12% de los pacientes), G3-4 en el 1-2% de los pacientes.

En el 27% de los pacientes se produce un descenso de la FEVI.

Las arritmias, y la prolongación del intervelo PR y QT son menos del 1% de los casos.

Se ha de realizar un estudio basal cardiológico que incluye FEVI y ECG. Durante el tto se ha de monitorizar trimestralmente la FEVI.

Se pueden utilizar IECAs y betabloqueantes. Si aparecen signos de Insuficiencia Cardiaca se puede utilizar furosemida 80 mg/día.

García Álvarez A, et al. Cardiovascular and Hematological agents in Medicinal Chemistry 2010; 8:11-21

Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasas

Sunitinib

Falla cardíacaFalla cardíaca 15% LVEF15% LVEF

HipertensiónHipertensión 10% LVEF10% LVEF

11% 19%

47% 28%

Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007

hERG – Canal de K+ (Repolarizador)Potencial de acción cardíaco

↓ hERG-QT prolongado-Riesgo de Torsade-Dasatinib-Sunitinib, otros TKIs

↑ hERG-QT corto

Cardiotoxicidad asociada a inhibidores de kinasasSunitinib

Chu TF, et al. Lancet 370; 2011-2019, 2007

Mecanismos de toxicidad mitocondrial

Modelos de cardiotoxicidad por inhibidores de tirosina kinasa

Anormalidades encontradas

en las mitocondrias

(causa o efecto?)

Inhibición fosforilación oxidativaComplejo V, II y III

Apoptosis (mitocondrial)Activación Caspasa 9, Citocromo-c

Colapso del PM mitocondrialCalcio-dependiente

Apoptosis (RTK)Incremento razón Bcl-xS/Bcl-xL

Entre otros…Inhibe mTORIncrementa GLUT4

Cuando el nivel de energía es bajo, se activa este mecanismo compensador

AMPKSensor energético celular – crítico para la función miocárdica

Razón [ AMP + ADP ] / ATP

↑ AMPK Ac-CoACarboxiquinasa

↑ ↑ ATPATP[↑Cat / ↓Anab ] [↑Cat / ↓Anab ]

También es activado por GF (ie, LKB1)

Propende por restablecer el nivel energético celular

SÍNDROME MANO-PIE

Más frecuente con Sunitinib y Sorafenib. Consiste en la formación de lesiones hiperqueratósicas en

las zonas de presión. Suelen ser molestas y dolorosas.

Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.

SÍNDROME MANO-PIE

-Grados 1-4: 27%. Grados 3-4: 9%.-Medidas preventivas en manos y pies. Calzado flexible y ancho. Aplicar cremas hidratantes libres de alcohol, después del baño.-Grado 1: Continuar con las medidas preventivas. No es necesario modificar la dosis.-Grado 2: Medidas preventivas. Usar corticoides tópicos y si aparece el dolor analgésicos orales. -Grado 3-4: Interrumpir el fármaco mínimo una semana. Reevaluar al paciente. Si se resuelve el cuadro reiniciar con una escalada de dosis. Si no se resuelve suspender.

Lacouture ME et al. The Oncologist 2008; 13:1001-1011.

MUCOSITIS Se produce en el 10-30% de los pacientes en

tratamiento con ITK, siendo G3-G4 sólo en el 2% de los pacientes.

En ocasiones aparece estomatitis sin lesiones aparentes.

Mejoran rápidamente durante dos semanas de descanso, pero suelen reaparecer en los siguientes ciclos.

Tto: Enjuagues con colutorios sin alcohol, con anestésicos tópicos como lidocaína, y vaselina para las queilitis.Si aparece candidiasis oral: enjuagues con nistatina 5 ml 4 veces al día. Y si es necesario tratamiento oral: Fluconazol 100 mg al día durante 7 días.

Ivanyi P et al. Dtsch Arztebl Int 2008; 105 (13); 232-7.

ASTENIA

•Ocurre en el 65-73% de los pacientes, aunque sólo el 10% experimenta astenia severa que interfiere con la actividad diaria (grado 3).

•Normalmente aparece entre la 2ª y 3ª semana de iniciar el tto.

•Los síntomas pueden mejorar durante las dos semana de descanso, sobre todo en pacientes con baja carga tumoral.

Medidas Preventivas: Identificar posibles causas como dolor, depresión, hipotiroidismo,

anemia, hipofosfatemia, hipomagnesemia, malnutrición.

Si la calidad de vida se ve comprometida por la astenia reducir dosis.

Tibes, R., Trent, J., y Kurzrock, R. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2005; 45, 357-384.

DIARREA

Todos los grados: 50%.

Al contrario de lo que ocurre con la diarrea inducida por la quimioterapia, que generalmente

es continua, la diarrea inducida por sunitinib puede ocurrir de forma irregular.

La diarrea G1-G2 puede mejorarse con hidratación oral y antidiarreicos orales como la

loperamida.Si la diarrea es importante y empeora con la ingesta de alimentos, se puede administrar loperamida 30 minutos antes de la comida y

colestiramina antes de las comidas.

Especialmente con

Sunitinib y Pazopanib.

Sorafenib Sunitinib Pazopanib

Hypothyroidism 41% 85% 7%

Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors: an emerging toxic effect of targeted therapy

Pazopanib must be less inhibiting a kinase implied in the thyroid function

Available hypothesis are:

•Inhibition of iodine uptake

•Inhibition of thyroid peroxydase

•Regression of the gland vascularisation

TOXICIDAD HEMATOLÓGICA- Inducen anemia, neutropenia y trombocitopenia en un 45% de los pacientes.

- No todos los TKI tienen el mismo potencial mielosupresor

- Recomendaciones:- Neutropenia G3-G4: Reducir 1 nivel de dosis en el siguiente ciclo.- Anemia G3-G4 generalmente no requiere reducción ni interrupción.-Si la trombopenia es de grado 3 se reduce la dosis.

Bhojani N, Jeldres C, Patard JJ et al. European Urology 2008; 53: 917-930.

Mecanismo de mielosupresión en TKIs

Cellular IC50 for inhibition

IC50 (nM)

Receptors

Sorafenib Sunitinib Pazopanib

C-Kit 15 0.45 2.4

Flt-3 22 0.6 230

Flt-3; C-Kit

R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717–1723.

High grade Myelosuppression

myelosuppression is observed with the 3 Tyrosine Kinase Inhibitors.

R KUMAR; Br J Cancer. 2009 November 17; 101(10): 1717–1723.

Frequency of Myelosuppression grade 3/4

TKI’s Sorafenib Sunitinib Pazopanib

Neutropenia 5% 12% 1%Thrombocytopenia 1% 8% 1%

Looking at Adverse effects…Looking at Adverse effects…Side effect Sorafenib

(All Grades)

Sunitinib (All Grades)

Pazopanib (all grades)

Fatique 29% 51% 19%

Hypertension 17% 28% 40%

Neutropenia 18% 25% 34%

Thrombopenia 12% 31% 32%

Rash/desquamation

28% 20% <1%

Diarrhea 48% 53% 52%

Nausea 19% 44% 26%

Anorexia 14% 40% 22%

Hand-foot desquamation

33% NA 6%

Alopecia 27% 24% 8%

Dyspnea 14% 51% 7%

VEGFR1

VEGFR2

VEGFR3

cKIT RET Otros

-+ + +

- -+ + RAF

+ + + + ++ + + + +

SUNITINIB

SORAFENIB

PAZOPANIB

AXITINIB

VANDETANIB

- + + -

- FGFR

Mielosupresión

Eficacia en GISTEficacia en cáncer de tiroidesEficacia en cáncer renal

The VEGF family of isotypes and receptors

Angiogenesis Lymphangiogenesis

VEGF-A, -B, PlGF

VEGFR-1 VEGFR-2

VEGF-A, -C, -D

VEGFR-3

VEGF-C, D

Disulfide bonds

Adapted from Hicklin, Ellis. JCO 2005

VEGF signalling is regulated by the VHL tumour suppressor gene1,2

VHLVEGFR-1 VEGFR-3

FAKPI3KRas

Proliferation MigrationSurvival

PaxillinAKT

Angiogenesis

PP P P PP P P PP P P

VEGFR-2

Tumour cell membrane

1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21.2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.

Inactivation of VHL increases VEGF signalling, angiogenesis and, ultimately, RCC growth1,2

VHLVEGFR-1 VEGFR-3

FAKPI3KRas

PaxillinAKTErk

Angiogenesis and tumour proliferation

PP P P PP P P PP P P

VEGFR-2

1. George and Kaelin. N Engl J Med 2003;349:419–21.2. Rini and Small. J Clin Oncol 2005;23:1028–43.

Toxicity profile of antiangiogenic agents

Side effects related to VEGFR inhibition1

Side effect Potential mode of action

HypertensionEffect on endothelial function (decreased nitric oxide synthesis)Inhibition of new arteriole and capillary formationVasoconstriction

Haemorrhage (bleeding events)

Decreased renewal capacity of endothelium in response to injury/traumaEndothelial cell apoptosis, which may lead to disruption of vascular structure, vascular rupture and haemorrhageTumour-associated bleeding as tumour regresses and detaches from blood vessels

Venous and arterial thromboembolic events

Endothelial cell apoptosis, resulting in exposure of subendothelial collagen and initiation of coagulation cascadeIncreasing PAI-1 expressionActivating endothelial cells, or increasing expression of pro-inflammatory genes in endothelial cells

Wound healing Reduces wound breaking strengthPrevents growth and maturation of new blood vessels vital to the healing process

Proteinuria Impedes glomerular repair or developmentPotentially related to hypertension

Gastrointestinal perforations

Underlying mechanism is unclear and likely to be multifactorialDelay in mucosal healingOther therapies such as corticosteroids may contribute

1761. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.

TKI-associated toxicities can have a negative effect on patients’ well-being

Despite improved efficacy in the treatment of mRCC, TKIs are associated with several potentially distressing side effects, including:1,2

MucositisFatigue Hand–foot syndromeDiarrhoea

Treatment-related side effects can have an adverse impact on:3,4

Patients’ QoL and ability to carry out daily tasksEfficacy of treatmentHealthcare resource use

Recognition and prompt management of AEs are important to avoid unnecessary dose reductions that may negatively affect treatment efficacy1

1. Hutson et al. Oncologist 2008;13:1084–96.2. Porta and Szczylik. Cancer Treat Rev 2009;35:297–307.3. Hudes et al. J Natl Compr Cancer Netw 2011;9:S1–29.4. Mickisch et al. Br J Cancer 2010;102:80–6.

Even low-grade oral mucositis can have a negative effect on every day activities and QoL1,2

Grade 1 Sore mouth, no ulcers

Grade 2 Sore mouth with ulcers, but able to eat normally

Grade 3 Liquid diet only

Grade 4 Unable to eat or drink

1781. Lalla et al. Dent Clin North Am 2008;52;61–77.2. Naidu et al. Neoplasia 2004;6:423–31.

Fatigue can have a significant negative impact on everyday activities and QoL1,2

Grade 1 Fatigue relieved by rest

Grade 2 Fatigue not relieved by rest;limiting instrumental activities of daily living

Grade 3 Fatigue not relieved by rest; limiting self-care activities of daily living

1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46.2. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-

14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).

Even low-severity hand–foot skin reactions can negatively affect patients1

Grade 1 Minimal skin changes or dermatitis(e.g. erythema) without pain

Grade 2Skin changes (e.g. peeling, blisters, bleeding and oedema) or pain, limiting instrumental activities of daily living

Grade 3 Ulcerative dermatitis or skin changes with pain, interfering with function

1801. NCI CTCAE Version 4. Available from: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-

14_QuickReference_5x7.pdf (Last accessed January 2013).

Myelosuppression can affect QoL1 and may result in poor response to subsequent therapy2

Myelosuppression associated with cancer therapy may lead to haematological abnormalities, including neutropenia or anaemia

These abnormalities can lead to an increased risk of:1,2

FatigueDiminished QoL Reduced survival

Anaemia appeared to be associatedwith a reduction in clinical benefitfrom second-line targeted therapy,according to a retrospectiveanalysis3

0 10 20 30

No anaemiaAnaemia

Time, months1. Larkin et al. Oncologist 2010;15:1135–46.2. Montoya. J Infus Nurs 2007;30:168–72.3. Elfiky et al. Urol Oncol 2011;29:756–63.

Toxicities with targeted therapies observed in real-world practice1

Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010)

Sunitinib (n=532)Sorafenib (n=159)Bevacizumab (n=55)

Any AE

Diarrhoea

Fatigue/

astheniaHand–foot

syndromeMucositis

stomatitis Nausea

Skin rash

Vomiting

1. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.

Fatigue observed in clinical practice: pan-European study (retrospective)1

Retrospective chart review of toxicities of sunitinib, sorafenib and bevacizumab for mRCC in clinical practices across 5 Western European countries (2005–2010)

Incidence of fatigue/asthenia

Fatigue resulting in treatment discontinuation, n 44 6 4

Proportion of total population 8% 4% 7%

Proportion of patients discontinuing due to AEs 61% 38% 44%

Sunitinib Sorafenib Bevacizumabn=532 n=159 n=55

1831. Levy et al. European Multidisciplinary Cancer Congress 2011;Abstract 7.162.

Pazopanib

Pazopanib is an oral, potent andselective multikinase inhibitor1–3

Inhibits the intracellular tyrosinekinase portion of VEGFR-1, -2 and -3, PDGFR-α and -β, and c-Kit1–3

VEGFR regulates angiogenesis4

PDGFR regulates angiogenesis and proliferation of some tumour cells5,6

c-Kit regulates cellular proliferation and survival7

1. Kumar et al. Mol Cancer Ther 2007;6:2012–21.2. Keisner and Shah. Drugs 2011;71:443–54.3. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12117–89.4. Kerbel. N Engl J Med 2008;358:2039–49.5. Yu et al. J Biochem Mol Biol 2003;36:49–59.6. Homsi and Daud. Cancer Control 2007;14:285–94.7. Demetri. Semin Oncol 2001;28(5 Suppl 17):19–26.

Pazopanib targets the key molecules involved in tumour angiogenesis1

VEGFR-1 PDGFR

P PP P

PP P PP P PP

VEGFR-2

PP P P

VEGFR-3

FAKPI3KRAS PLC

PP P P

1. Rini and Al-Marrawi. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1171–89.

Clase de quimioterapia antineoplásica (2016.01)

Health & Medicine

Transcript of Clase de quimioterapia antineoplásica (2016.01)

Quimioterapia con casos reales

quimioterapia y cancer cervicouterino

Urgencias en Quimioterapia

Quimioterapia antimicrobiana

Manejo’prác,co’de’la’ quimioterapia - Avepaavepa.org/pdf/vocalias/Leon2016_Manejo_quimio.pdf · Manejo’prác,co’de’la’ quimioterapia! Luis Feo Bernabé Residente

Agentes antineoplasicos y quimioterapia

Principios de Quimioterapia 2010

Cardiotoxicidad secundaria a Quimioterapia

REVISTA ESPAÑOLA DEuimioterapia Quimioterapia

Cardiotoxicidad por Quimioterapia

“QUIMIOTERAPIA PREVENTIVA ANTIHELMÍNTICA”

Tratamiento Efectos Colaterales Quimioterapia

Quimioterapia antiinfecciosa 2 (1)

Radioterapia y quimioterapia

Beneficios de la quimioterapia

Que Es La Quimioterapia

Quimioterapia I

Principios De La Quimioterapia

Quimioterapia en Perros

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