Post on 03-Jun-2015
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CITOCROMO P-450
NELSON DANIEL SÁNCHEZ
EDUARDO EMILIO QUIROGA
MEDICINA- USCO
FARMACOCINÉTICA
AADME Administración
Absorción
DistribuciónMetabolismo
Excreción
METABOLISMO
FASE I
• FUNCIONALIZACIÓN• REACCIONES SINTÉTICAS
(Glucuronidación, Sulfación, Acetilación) • REACCIONES NO SINTÉTICAS
(N y O Desalquilación, Hidroxilación, Oxidoreducción, Desamidación)
FASE II
• CONJUGACIÓN• Principio activo
METABOLISMO
FASE I
• FUNCIONALIZACIÓN• REACCIONES SINTÉTICAS
(Glucuronidación, Sulfación, Acetilación) • REACCIONES NO SINTÉTICAS
(N y O Desalquilación, Hidroxilación, Oxidoreducción, Desamidación)
FASE II
• CONJUGACIÓN
CYP450
TRANSFERASAS
EFECTO DE PRIMER PASO
BIODISPONIBILIDAD
La actividad del citocromo P-450 determina en gran parte los parámetros farmacocinéticos
CITOCROMO P-450
ENDOBIÓTICOS XENOBIÓTICOS
ESTEROLESVITAMINAS LIPOSOLUBLES (ADEK)ACIDOS GRASOS Y DERIVADOS
FARMACOS PESTICIDASCARCINOGENOSTOXINAS
HISTORIADurante la II guerra mundial se descubrió que cerca del 10% de población afroamericana tenía alelos polimórficos de la glucosa 6 fosfato deshidrogenasa que condicionada anemia hemolítica cuando tomaban el antimalárico primaquina.
1950 Correlación entre la herencia y los efectos de los fármacos.
Origen de la Farmacogenética.
Omura y Sato en 1964 encontraron que estas proteínas en su estado reducido que forman complejos con monóxido de carbono presentan una absorbancia máxima de 450nm.
GENERALIDADES
HEMOPROTEÍNA HEM-TIOLATO
400-500 AMINOÁCIDOS (55% de naturaleza apolar)
450 nm de absorbancia (en su forma reducida al formar complejos con monóxido de carbono)
UBIQUITA: Todas las Eucariotas, mayoría de Procariotas y algunas Archaebacterias
Se encuentran en muchos tejidos
GENERALIDADESUBIQUITA: Todas las Eucariotas, mayoría de Procariotas y algunas Archaebacterias
P450 encontrada a través del espectro filogenético:3 en Saccharomyces cerevisiae18 en Streptomyces coelicolor80 en Caenorhabiditis elegans 257 en Arabidopsis thaliana0 en Scherichia coli
SE ENCUENTRA ASOCIADO AL REL Y MEMBRANA INTERNA DE MITOCONDRIAS DE EUCARIOTAS, PERO SON PROTEINAS SOLUBLES EN PROCARIOTAS
Cantidad refleja la
necesidad para llevar a
cabo sus funciones
GENERALIDADES
HEMOPROTEÍNA HEM-TIOLATO
CITOCROMO P450
ASOCIADAS A REDUCTASAS FAD/FMN Y NADPH PARA PROVEER ELECTRONES (UNIDAS AL CITOCROMO EN PROCARIOTAS Y SEPARADAS DEL CITOCROMO EN EUCARIOTAS)
COMPONENTES DEL CYP450 ASOCIADOS AL RETICULO ENDOPLASMATICO
1. HEMOPROTEINACitocromo P-450 35-40 KDa
2. REDUCTASAFlavoproteinas, FAD, FMN,NADPH
3. CITOCROMO b5
REACCIONES CATALIZADAS POR CYP450
REACCIONES DE FASE I
SINTETICAS: GLUCURONIZACION, SULFACION, ACETILACION.
NO SINTETICAS: N-O DESALQUILACION, HIDROXILACION, OXIDOREDUCCION, DESAMINACION.
Los electrones llegan al CYP450 desde el Citocromo b5 y desde la CYP450 reductasa (FAD)
CLASIFICACION
CLASE I REQUIERE FAD-REDUCTASA + IRON SULFUR REDOXIN
DEPENDE DE COMO EL ELECTRON DEL NADPH ES LIBERADO EN EL SITIO CATALITICO DEL P450
CLASE II REQUIERE SOLO FAD-FMN REDUCTASA
CLASE III AUTOSUFICIENTE Y NO REQUIERE DONADOR DE ELECTRONES
CLASE IV RECIBE ELECTRONES DIRECTAMENTE DEL NADPH
NOMENCLATURA
CYP2D6*1aCITOCROMO P-450
FAMILIA >40% (secuencia)
SUBFAMILIA >55%
ISOFORMA INDIVIDUAL 3%
ALELO VARIANTE
CYP450´s EN EL HUMANO
BIOACTIVACION Y DETOXICACION DE UNA AMPLIA VARIEDAD DE ENDOBIOTICOS Y XENOBIOTICOS
57 GENES CODIFICAN PARA CYP450 EN EL HUMANO
SOLO CERCA DE 15 CYP450 METABOLIZAN XENOBIOTICOS
FARMACOS PESTICIDASCARCINOGENOSTOXINAS
CYP450´s EN EL HUMANO57 GENES CODIFICAN PARA CYP450 EN EL HUMANO
LA EXPRESION DE ALGUNOS CYP450 ES ALTAMENTE REGULADAPERO NIVELES DE OTROS CYP VARIAN CONSIDERABLEMENTE
LOS EFECTOS DE LA VARIABILIDAD O DEFECTOS EN LA EXPRESION DE CYP450 EN CIERTOS INDIVIDUOS VARIAN CONSIDERABLEMENTE LO QUE PUEDE INFLUENCIAR EN LA TERAPEUTICA DE ALGUNOS FARMACOS Y CAUSAR DETERMINADOS EFECTOS.
CYP450´S Y SUSTRATOS ENDOGENOS
CYP450´S EN EL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS
DE LOS 57 P450 EN EL HUMANO 15 SON DEDICADOS AL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS, AUNQUE NO EXCLUSIVAMENTE.
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS DIRECTAMENTE PROPORCIONAL A LA EDAD DEL INDIVIDUO O SU ESTADO DE SALUD.
LOS POLIMORFISMOS EN CYP450 = VARIABILIDAD FARMACOCINETICA
ASI COMO ACTIVAN O DESACTIVA FARMACOS, PUEDEN ACTIVAR TOXINAS O CARCINOGENOS
POLIMORFISMOS
INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
DIETA
ASIATICOS 20%CAUCASICOS 2%
CYP450 EN EL METABOLISMO DE FARMACOS
UNO DE LOS PROBLEMAS ASOCIADOS A LA PREDICCION DE LA FARMACOCINETICA Y LAS INTERACCIONES FARMACOLOGICAS BASADOS EN EL GENOTIPO ES QUE LA SUSTITUCION DE LA REGION CODIFICANTE PODRIA TENER EFECTOS VARIABLES EN DIVERSAS REACCIONES.
ACTUALMENTE EN LA FASE CLINICA SE ESTAN DESARROLLANDO ESTUDIOS IN VITRO EN LAS REACCIONES DE
INHIBICION O INDUCCION DE P450s PARA CONOCER LA ESTABILIDAD METABOLICA Y PARA PREDECIR LA
BIODISPONIBILIDAD.
LAS INTERACCIONES FARMACOLOGICAS TAMBIEN PUEDEN MODIFICAR LA CURVA CONCENTRACION-TIEMPO DE UN FARMACO
Y SIMULANDO EL CASO DE METABOLIZADORES RAPIDOS Y LENTOS
CYP450 METABOLIZADORAS DE FARMACOS
FUNDAMENTALMENTE LAS FAMILIAS 1, 2 Y 3
SON UBIQUITOS EN EL ORGANISMO (3A 4, 2D6, 1A1, 1B1, 2E1)
CYP3A4 NO SE ENCUENTRA EN CORAZON COMO CYP2D6
(ESPECIALMENTE VENTRICULO DERECHO, QUE METABOLIZA B-
BLOQUEADORES. 2E1 EN CORAZON Y GRANDES VASOS
CYP450 METABOLIZADORAS DE FARMACOS
F. Peter GuengerichDepartment of Biochemistry and Center in Molecular ToxicologyVanderbilt University School of Medicine638 Robinson Research BuildingNashville, TN 37232-0146
F. Peter GuengerichDepartment of Biochemistry and Center in Molecular ToxicologyVanderbilt University School of Medicine638 Robinson Research BuildingNashville, TN 37232-0146
CYP1
CYP2
CYP3METABOLIZA ENTRE EL 55-60% DE LOS FARMACOS
+/-22SUBFAMILIAS
EN HUMANOS: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7
CYP3A4 Y CYP3A5 EN HIGADO Y LUMEN INTESTINO DELGADO
CYP3A5 (POLIMORFICO) 30% DE CYP3 EN HIGADO Y 70% EN INTESTINO
CYP3A7 ES UNA FORMA FETAL (25% EN HIGADO DE ADULTOS)
CYP3INDUCIBLES POR:
RIFAMPICINA
BARBITURICOS
CARBAMAZEPINAS
FENITOINA
DEXAMETASONA
SUSTRATOS DE IMPORTANCIA TOXICOLOGICA:
AFLATOXINA B1
1-NITROPIRENO