Carcinoma renal en 2019Pazopanib

Guillermo de Velasco MD, PhD

University Hospital 12 de Octubre

@H12O_GUCancer@g_develasco

Disclosures

• Honorarium/Advisory Boards

Pfizer, Novartis, Ipsen, BMS, Bayer, Roche, Astellas, MSD

• Research grants

Pfizer, Ipsen, Roche

¿Cúal de las siguientes afirmaciones es correcta?

1. Durante el tratamiento con pazopanib, se puede tomar zumo de pomelo pero con al menos 4 horas de diferencia

2. El pazopanib se debe administrar en ayunas por que con comida se produce una menor absorción del fármaco

3. El pazopanib administrado con IBP aumenta la biodisponilidad del fármaco

4. El pazopanib es el TKI que inhibe con menor CI 50 VEGFR 1 y 2

5. En un paciente con aclaramiento de creatinina de 35 se recomienda iniciar dosis de 600mg al día

Chen et al. Cell Reports, 2016

9 Major Genomic Subtypes of RCC

Si el Cáncer Renal no es una únicaenfermedad por qué pensar que un

único fármaco es suficiente

Chen et al. Cell Reports, 2016

Agenda

• Resumen de la evidencia

• Nuevos datos

• Futuro

• Conclusiones

Angiogénesis

Pazopanib : potente inhibidor oral de múltiples receptores con actividad tirosina cinasa

• Inhibidor de 3 familias de receptores implicados

en el proceso de angiogénesis y proliferación

celular:

– VEGFR (1, 2 y 3) regula la angiogénesis

– PDGFR (α y β) regula la angiogénesis y la proliferación

de algunas células tumorales

– c-kit regula la proliferación celular y la supervivencia.

r 1. Kumar et al. Mol Cancer Ther

2007;6:2012–21. 2.Keisner and Shah. Drugs

2011;71:443–54. 3.Rini and Al-Marrawi.

Evidencia

Phase 1

Phase 2

Phase 3

Hypertension, diarrhea, hair depigmentation

Hurwitz et al. Clin Can Res 2009

Evidencia

Phase 1

Phase 2

Phase 3

COMPARZ: Estudio de no-inferioridad, Fase III, abierto, aleatorizado, de pazopaniab vs. sunitinib

TRO (RC+RP), n% 31 25 33 29

95% IC (26.9-34.5) (21.2-28.4) (29.5-37.3) (25.2-32.7)

Mejor respuesta, n%c

Según Comité de RevisiónIndependiente

Según Investigador

Pazopanib Sunitinib Pazopanib Sunitinib

Motzer et al. NEJM 2013

Mediana SLP (95%IC)

Pazopanib (n=557) 8,4 meses (8,3–10,9)

Sunitinib (n=553) 9,5 meses (8,3–11,1)

Supervivencia Global

MSKCC RiskPazopanib

Median OS (95% IC)Sunitinib

Median OS (95% IC)Hazard Ratio

(95% CI)

Favorable42.5 m (37.9- NR)

n=15143.6 m (37.1- 47.4)

n=1520.88 (0.63-1.21)

Intermediate 26.9 m (23.1-35.6)

n=322

26.1 m (20.7-31.6)

n=3280.90 (0.74-1.09)

*Análisis post-hoc (no pre-especificado en el protocolo)Motzer RJ, et al. N Engl J Med 2014;370(18):1769-70

Tolerancia

• Riesgo relativo de Aes

0,1 1 10

TrombocitopeniaAnemiaNeutropeniaMucositisIncremento de TSH séricaEpistaxisHipotiroidismoLeucopeniaPirexiaDispepsia Síndrome mano -pieEdema periférico Incremento de creatinina séricaIncremento de LDHAlteración del gustoEstreñimientoDolor en las extremidadesRashCansancio

Favorece sunitinib

Incremento AST séricoDolor abdominal máximoAlopeciaIncremento de ALT sérico Disminución de pesoCambio del color de pelo

Favorece Pazopanib

ALT: Alanina Aminotransferasa; AST: Aspartato Aminotransferasa; LDH: Lactato Deshidrogenasa; IC: Intervalo de Confianza; TSH: Hormona Estimulante de la Tiroides.

1. Motzer et al. ESMO 2012;Abstract LBA8_PR (presentación oral).

Tolerancia

• Riesgo relativo de Aes

• Fatiga

FACIT-F: Functional Assessment of Chronic Illness Therapy, fatigue scale.

1. Motzer et al. N Engl J Med 2013;369:722–31.

Tolerancia

• Riesgo relativo de Aes

• Fatiga

• Tolerancia del paciente

1. Escudier et al. J Clin Oncol 2014;32:1412–8.

Tolerancia

• Riesgo relativo de Aes

• Fatiga

• Tolerancia del paciente

• Tolerancia del médico

1. Escudier et al. J Clin Oncol 2014;32:1412–8.

Real world data

• IMDC

Agenda

• Resumen de la evidencia

• Nuevos datos

• Futuro

• Conclusiones

Agenda

• Resumen de la evidencia

• Nuevos datos clínicos

• Futuro

• Conclusiones

RWD Estudio Principal N=657

Schmidinger et al. The Oncologist 2019

Agenda

• Resumen de la evidencia

• Nuevos moleculares

• Futuro

• Conclusiones

Ensayo clínico COMPARZmRCC may be classified in different clusters

Hakimi AA, Cancer Discovery 2019

Differences in angiogenesis gene expressionbetween clusters

Hakimi AA, Cancer Discovery 2019

Angiogenesis gene expression program is associated with TKI response and survival

• Higher angiogenesis gene expression levels are associated with improved ORR

Angiogenesis gene expression program is associated with TKI response and survival

• Higher angiogenesis gene expression levels are associated with improved OS

Angiogenesis gene expression program is associated with TKI response and survival

• Among IMDC risk groups, there was no significant difference in angiogenesis gene expression

Angiogenesis gene expression program is associated with TKI response and survival

• Tumors harboring PBRM1 mutationsdemonstrated higher angiogenesis gene expression

Tumor immune infiltration is associated with differences in TKI efficacy

Tumor immune infiltration is associated with differences in TKI efficacy

Macrophagehigh infiltration alone is associated with worse OS and decreased objective response in TKI treated patients

Combined effects of angiogenesis and macrophage infiltration on survival among TKI treated patients

The effect of angiogenesis and macrophage infiltration on TKI response may differ by TKI received

Sunitinib and Pazopanib are indeed different

• Sunitinib-treated responders had increased angiogenesis, cytotoxic T cell and CD8+ T cell infiltration

• Pazopanib-treated responders had lowermacrophage infiltration

• Angiogenesis score did not seem to discriminate TKI response

The effect of angiogenesis and macrophage infiltration on TKI response may differ by TKI received

Hakimi AA, Cancer Discovery 2019

The effect of angiogenesis and macrophage infiltration on TKI response may differ by TKI received

Hakimi AA, Cancer Discovery 2019

Agenda

• Resumen de la evidencia

• Nuevos datos

• Futuro

• Conclusiones

Futuro del pazopanib

✓Las combinaciones con inmuno no fueron positivas

Amin et al. JIC 2018

Futuro del pazopanib

✓Las combinaciones con inmuno no fueron positivas

✓Después de inmuno

Albiges et al. EJC 2015

Futuro del pazopanib

✓Las combinaciones con inmuno no fueron positivas

✓Después de inmuno

✓En comibinación con otros fármacos

Mujer de 70 años con cáncer renal EIV con afectación pulmonar de buen pronóstico según IMDC clasificación.

NO AP de interés. ¿Qué opción elegirías?

1. Pazopanib si supiera que el paciente tiene angio high macrop high

2. Ipilimumab-nivolumab

3. Sunitinib si es angio low macro high

4. Pazopanib si tuviera riesgo de neutropenia

5. Pazopanib o sunitinib is es angio high

Conclusiones

• En población de buen pronóstico y algunos intermedio pronóstico, todavía SOC en España

• No todos los TKI son iguales

• En el futuro diferentes perfiles moleculares podrán ayudarnos a elegir el mejor TKI para cada paciente

• Hoy, diferentes características y la experiencia clínica pueden ayudar a seleccionar el mejor TKI para cada paciente

Gracias

@H12O_GUCancer@g_develasco