Post on 04-Jun-2018
Cáncer de Ovario Cómo optimizar el tratamiento para aumentar la
supervivencia?
Cáncer de Ovario
Incidencia en España: 3500 casos al año
Diagnóstico tardío: 2/3 en estadios avanzados
• Falta de métodos de diagnóstico precoz
A pesar del tratamiento
• Cirugía + Quimioterapia + Dianas específicas
Supervivencia: 25 - 30% mSupervivencia: 5 años
Cáncer de Ovario: Una enfermedad “crónica” con multiples recidivas
Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento
Cirugía agresiva para obtener una citorreducción óptima?
• Más agresividad no siempre comporta un mejor resultado
• Mejor selección de pacientes para cirugía agresiva
82.8 52
39
Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Sistémico
Terapias dirigidas contra dianas específicas
• Angiogénesis
• Inhibidores de PARP
Mejores secuencias de tratamiento
• Mejor momento para cada fármaco
Quimioterapia
• Carboplatino-Paclitaxel
Ovarian Cancer Targets: Molecular classification of epithelial ovarian cancer
Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013
Angiogénesis: Un paso muy inicial
•Necesidad de aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm).
•Asociada a ascitis, carcinomatosis y peor pronóstico
Strategies
Bevacizumab Soluble VEGF receptors- aflibercept
Antibodies to VEGFRs
VEGFR tyrosine kinase inhibitors:
Pazopanib
BIBF1120
Cediranib
Ribozymes
Migration, permeability, DNA synthesis, survival
VEGFR2
VEGF
Angiogenesis as a Target in 2015 Ovarian Cancer: Anti-VEGF-VEGFR Pathway
• Anti-vascular endothelial growth factor (VEGF) therapy improves progression-free survival (PFS)
• GOG 218 Front-line: Bevacizumab HR = 0.72; 95% CI, 0.63–0.821
• ICON 7 Front-line: Bevacizumab HR = 0.81; 95% CI, 0.70–0.942
• AGO-OVAR12 Front-line: Nintedanib HR = 0.84; 95% CI, 0.72, 0.983
• AGO-OVAR16 Maintenance: Pazopanib HR = 0.77; 95% CI, 0.64–0.914
• OCEANS Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Bevacizumab HR = 0.53; 95% CI, 0.41–0.706
• AURELIA Platinum-resistant, recurrent / 1 or 2 prior regimens: Bevacizumab HR = 0.48; 95% CI, 0.38–0.605
• ICON6 Platinum-sensitive, recurrent / 1 prior regimen: Cediranib HR = 0.57; 95% CI, 0.44–0.747
HR = hazard ratio; 95% CI = confidence interval
1. Burger RA et al. N Engl J Med. 2011;365:2473‒2483.
2. Perren TJ et al . N Engl J Med. 2011;365:2484‒2496.
3. du Bois A et al. J Clin Oncol. 2013;31(18suppl):LBA5503.
4. du Bois A et al. LBA ESGO 2013 Liverpool, UK
5. Pujade-Lauraine E et al. J Clin Oncol. 2012;30(18suppl):LBA5002.
6. Aghajanian C et al. J Clin Oncol. 2012;30:2039‒2045.
7. Ledermann JA et al . Eur J Cancer. 2013;49(suppl):LBA
Bevacizumab en Cáncer de Ovario En primera línea
Bevacizumab en Cáncer de Ovario En la recidiva (estudio Oceans)
Bevacizumab en Cáncer de Ovario En la recidiva (estudio Aurelia)
Cohorte tratada con Paclitaxel- Bevacizumab
Pacientes de alto riesgo:
• Carboplatino-Paclitaxel + Bevacizumab
Paciente en recidiva-sensible
• Carboplatino-Gemcitabina + Bevacizumab
Paciente en recidiva-resistente
• Paclitaxel, PLD, Topotecan + Bevacizumab
Aprobación de Bevacizumab en España
Bevacizumab en Cáncer de Ovario: Dudas sin resolver
Dosis/Duración
• La duración parece más importante que la dosis o Estudio ICON-7 (7.5 mg)
o Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses)
Magnitud del beneficio clínico
• Beneficio “solo” en PFS
• Más beneficio en pacientes resistentes (estudio Aurelia)
Ausencia de biomarcadores predictivos
Secuencia de tratamiento
• Cuándo tratar?: Al inicio o en la recidiva
Prognostic of inmune signature
Tothill dataset ICON-7 control group
Inferior OS in Bevacizumab group
Es posible predecir la respuesta a inhibidores de la angiogénesis?
• Varios estudios con distintos resultados
• Collinson et al: Firma discriminatoria que incluye: mesotelina, FLT4, AGP y CA-125 (estudio ICON 7)
• Gourley et al: subgrupo inmuno vs no-inmuno
• Winterhoff et al: Beneficio en dos subgrupos definidos como “mesenquimal y proliferativo
• Ningún biomarcador ha sido validado hasta la fecha
Bevacizumab en Cáncer de Ovario: Dudas sin resolver
• Dosis/Duración
– La duración parece más importante que la dosis • Estudio ICON-7 (7.5 mg)
• Estudio ENGOT-ov15/AGO OVAR 17 (15 vs 30 meses)
• Magnitud del beneficio clínico
– Beneficio “solo” en PFS
• Ausencia de biomarcadores predictivos
• Secuencia de tratamiento
– Cuándo tratar? • Al inicio o en la recidiva
Secuencia de tratamiento con Bevacizumab
Antiangiogénicos en cáncer de ovario: Hay otras opciones?
• Otros anti VEGFR – VEGFR-2: Cediranib
• Acción sobre múltiples dianas:
– Pazopanib, Nintedanib
• Otras dianas para antiangiogénesis
– Angiopoyetinas: Trebananib
– Disruptores vasculares:
• Fosbretabulin (prodroga: ciscombrestatin A4)
CEDIRANIB (VEGF2i)
PAZOPANIB (VEGFR 1-2-3, PDGFR, cKITi)
TREBANANIB (ANG 1,2 – Tie2r)
?
?
?
FOSBRETABULIN (VDA family)
• Potent, reversible tubulin depolymerizing agent
• Selectively targets immature endothelial cells
typically seen in solid tumors
• Blockage at any point in a vessel segment will
shut off blood flow
– Leads to rapid cell death and necrosis
Recombinación homóloga
Mecanismo biológico que permite a las células reparar roturas de la doble cadena de DNA
DNA DAMAGE DNA DAMAGE
normal BRCA1 or BRCA2 deficient
lethality
HR NHEJ SSA BER NER etc HR NHEJ SSA BER NER etc
PARP inhibition and tumour-selective synthetic lethality
x PARPi
✖
BRCAm
December, 2014
Protocol 42: Advanced, recurrent disease
(USA)
Protocol 19: Maintenance therapy (Europe)
HRD causes genome-wide loss of heterozygosity (LOH) that can be measured by comprehensive
genomic profiling based on NGS
BRCAmut
BRCAwt
Chromosome No.
BRCAwt
Hypothesis 1: Ovarian cancer patients with high genomic LOH suggesting BRCA-like signature will respond to PARPi.
Hypothesis 2: Ovarian cancer patients who are “biomarker negative” (ie, with low genomic LOH) will not respond to PARPi.
mut=mutation; NGS=next-generation sequencing; wt=wild type. 29
Preguntas en relación a BRCA/PARPi
Debe efectuarse el test de BRCA de rutina?
Mejor quimioterapia asociada?
• Platino, PLD, Trabectedina1
En la recidiva, que tratamiento debe ser prioritario?
• Bevacizumab
• Olaparib
En caso de resistencia a PARPi (o potenciar actividad)
• Nuevas combinaciones? • PARPi + Bevacizumab2
• PARPi + PI3Ki
1. Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914–920, 2015
2. Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207–14
Liu J. et al; Lancet Oncol 2014; 15: 1207–14
Med PFS 16.5 v 19.4 m
(HR 0.55; p=0.16
95% CI 0.24-1.27)
Med PFS 5.7v 16.5
m
( HR 0.32; p=0.008
95% CI 0.14-0.74)
BRCA
mut
BRCA wt/uk
Median PFS: 9.0 mos (95% CI 5.7–16.5) for O
and 17.7 mos (14.7–not reached) for C+ O (HR
0.42, 95% CI 0.23–0.76, p=0.005
Antiangiogenic agents/PARP inhibitors Hypoxia inducing HR defects sensitise tumour cells to DNA damaging agents
Monk B et al; Annals of Oncology 26: 914–920, 2015
• BRCA1mut : 41 /264 =16%
• T+ PLD:
24/135, 18%
• PLD alone:
17/129;13%
13.5 mos,
5.5mos
23.8mos
12.5mos
Hypothesis Generating: BRCA1mut may predict improved outcome to T+ PLD
Cáncer de Ovario: Evolución del Tratamiento Sistémico
Quimioterapia
• Carboplatino-Paclitaxel
Terapias dirigidas contra dianas específicas
• Angiogénesis
• Inhibidores de PARP
Mejores secuencias de tratamiento
• Mejor momento para cada fármaco
Trabectedina + PLD
PFI (month) Median (month)
HR (95% CI) PLD T+PLD
0-6 12.3 14.2 0.94 (0.71-1.25)
6-12 16.4 22.4 0.64 (0.47-0.86)
Pt subsq 18.7 27.7 0.58 (0.37-0.90)
>12 31.7 36.5 0.83 (0.59-1.16)
Prolongar el tiempo entre administración
de platinos
Recuperar sensibilidad a platino
Sequence Effect Supportive Clinical Evidence
CR PR SD PD
Response to Trabectedin N=27
Response Patients %
CR - -
PR 7 54%
SD 1 8%
PD 5 38%
PFS (weeks)
Median 33
Range 17 - 43
Response to Platinum after Trabectedin N=13
Platinum Resistant or Refractory Patients
Trabectedin 1.1 -1.3 mg/m2 in 3h Platinum rechallenge
37 Herraez A, et al. J Clin Oncol. 2013;31(suppl; abstr e16543)
Secuencia de tratamiento
Uso de antiangiogénicos Mutaciones BRCA Intervalo libre de platino Tratamientos previos
Opciones para el futuro: p53
High-grade serous ovarian cancer: TP53 mutations in 96% of tumours2.
Mutant p53 results in deregulation of cell cycle checkpoints and uncontrolled tumor cell proliferation and thus being a key driver event.
Most p53 mutations are missense mutations that lead to accumulation of unfolded p53 protein that lack DNA binding ability
Restoration of wild type p53 folding induce apoptosis/senescence (tumor elimination)
1. Levine, Cell 1997; 2. TCGA; Nature 2011
p53 Guardian of the Genome: Prevents replication of damaged DNA and proliferation of genetically altered cell1.
Opciones para el futuro: Inmunoterapia
NIVOLUMAB
… y también nuevos citotóxicos
Cáncer de Ovario: Conclusiones
El resultado de la cirugía es el factor pronóstico más importante
En primera línea, la combinación CP sigue siendo el estándar
• Múltiples opciones en segunda línea
Bevacizumab ha cambiado las opciones de tratamiento
Olaparib es un importante avance de aplicación inmediata
La secuencia y la estrategia están modificando los algoritmos
Hay novedades en el horizonte:
• Combinaciones entre antiangiogénicos, PARPi, citostáticos
• p53, Inmunoterapia
Necesitamos biomarcadores predictivos de respuesta