Post on 07-May-2018
Tema introductorio.Fisiología de la adicción:
bases neurobiológicas. Del refuerzo a la adicción.
Dr. Emilio Fernández Espejo
Universidad de Sevilla
¿Qué es una droga?
Droga es toda sustancia natural o sintética que genera adicción y dependencia.
La adicción es la necesidad imperiosa y compulsiva de volver a consumir la droga.
La dependencia es el cambio neurobiológico que subyace a la adicción.
Reforzador positivo: recompensa, placer.
Reforzador negativo: abstinencia
Es necesario conocer las bases neurobiológicas de la adicción
para poder actuar médicamente sobre las alteraciones cerebrales
que acompañan a la adicción
No hay que olvidar que hay relevantes factores sociales,
culturales y antropológicos que contribuyen a condicionar los
fenómenos cerebrales
Fase aguda de consumo
Recompensa
Aprendizaje
Sensibilización
Fase de consumo crónico
Neuroadaptación
Cambios celulares
Sensibilización
Abstinencia a largo plazo
Recaídas: “ansia de
droga” (cravings),
abstinencia condicionada
Abstinencia aguda
Sintomatología física,
vegetativa, emocional
Sensibilización
Fases de la adicción
DROGADeseo
Euforia
Fase incentiva
DROGA Adicción
“Sensibilización”
“Tolerancia (desensibilización)”
Fase compulsiva
NO DROGA Abstinencia
“Sensibilización”
Plasticidad Cambios moleculares, sinápticos y
morfológicos permanentes que subyacen al proceso adictivo. LTP, LTD.
Factores de transcripción activos.
Proteínas y enzimas activas.
Sinaptogénesis, neuritogénesis.
Se localizan en el circuito de refuerzo cerebral, y en el de anti-refuerzo.
Se manifiestan como sensibilización (y desensibilización) a la droga, adicción más que recompensa,... y subyacen a la abstinencia.
Diana terapéutica.
Fase aguda del consumo
Las drogas actúan sobre el circuito de refuerzo cerebral
Este hecho es común a todas las drogas
Se generan hábitos patológicos por perturbación del circuito de refuerzo
Esta perturbación se denomina sensibilización, y tiene una fase de inducción (aguda) y otra de expresión (crónica)
Substantia nigra
Area tegmental ventral
Circuito de refuerzo cerebral
Lóbulo prefrontalNúcleo accumbens
Amígdala
Amígdala extendida
Dopamina
Ganglios basales
¿Qué es el circuito de refuerzo?
1. Mesocortical
2. Mesolímbico
3. Nigroestriado
¿Qué es el circuito de refuerzo?
Experimento
de Olds y Milner (1954)
“Se aplicaba un breve impulsoeléctrico de 60 Hz siempreque el animal empujaba lapalanca de la jaula. Tras laprimera descarga, el animalvolvió a andar por la jaula yluego volvía a empujar lapalanca, así sucesivamenteen intervalos cada vez máscortos. Tras la cuarta vez,permanecía sobre la palancaempujándola una vez trasotra...”
¿Qué es el circuito de refuerzo?
Centros activos
Bulbo olfatorioCorteza prefrontalNúcleo accumbensNúcleo caudadoVarios núcleos talámicosFormación reticularAmígdalaArea tegmental ventralLocus coeruleusMFB
¿Qué es el circuito de refuerzo?
Fibiger et al. J Neuroscience 1987, 7:3888.
Lesiones del MFB y estimulación en VTA
Imágenes PET tras consumo agudo de cocaína
Salina
Droga Accumbens
PAG
PFCx
ATV
Se activan las áreas del sistema mesocorticolímbico
El circuito de refuerzo es un sistema motivacional:
participa en la consolidación de hábitos de conducta
Disparo irregular basal Ráfagas regulares
Las neuronas de dopamina del ATV cambian su ritmo de disparo de irregular a regular tras el
consumo de droga o de otro reforzador
El núcleo accumbens participa en la motivación y generación de hábitos de
conducta
Dopamina
Neurona del accumbens y entradas
¿Cómo actúan las drogas sobre el circuito de refuerzo?
La actividad dopaminérgica y glutamatérgica en el ATV del circuito de refuerzo aumenta tras la droga
La dopamina
Los agonistas de dopamina disminuyen la conducta de
refuerzo, mientras que los antagonistas la incrementan
Cambios de la señal DA+DOPAC tras heroína y anfetamina
tiempo (min)
005102030 60
Porcentaje
de la seña
l
0
50
100
150
200
250
300
Heroína (1 mg/kg SC)
Anfetamina (4 mg/kg SC)
en amígdala extendida (ratas naive)
Cocaina
tiempo
Estímulo
biológico
La liberación de dopamina se SENSIBILIZA
en el núcleo accumbens
Estimulación eléctrica y vías glutamatérgicas
descendentes
Bielajew y Shizgal (J. Neuroscience, 6:919, 1986) calcularon que la velocidad del potencial
de acción en los axones que mediaban el refuerzo eléctrico era de 2-8 m/s, por lo que eran
axones mielinizados (no catecolaminérgicos). Además eran descendentes hacia la VTA (no
desde la VTA), mediante análisis con corrientes des- o hiperpolarizantes
RasD2R
D1R
K+
Ca2+
CaM
CaMKII
CREB
Raf
MEK
ERKs
AMPAR
NMDAR
Canal tipo L
Factores
tróficos
Transcripción génicaPsicoestimulantes Neurona DA
del ATV
Terminal de glutamato
+
FGFRs
RasTrk
El factor de transcripción CREB en
el ATV
•Regulador de genes que poseen un sitio de respuesta a AMPc (CRE)
CREB
CREB and c-Fos activation
Tetrámero de tirosina-hidroxilasa
•Fosforilación de la enzima TH. Mayor síntesis de dopamina.
•Detectada regulación al alza de TH y mayor actividad en ATV.
•Hiperactividad dopaminérgica.
La glía
•Sensibilizadora
Médula espinal
Factores liberados por la glía activada aumentan la
neurotransmisión de glutamato y/o la conducción nerviosa
TGF-, FGF-1, FGF-2
La glía libera mediadores
sensibilizadores
FGFR-1 en núcleo y soma
RasD2R
D1R
K+
Ca2+
CaM
CaMKII
CREB
Raf
MEK
ERKs
AMPAR
NMDAR
Canal tipo L
Factores
tróficos
Transcripción génicaPsicoestimulantes Neurona DA
del ATV
Terminal de glutamato
+
FGFRs
RasTrk
D-serina
Fenómenos de desadaptación
Disbalance de factores tróficos en ATV favoreciéndose los sensibilizadores
ATV
DA
NRTN:nerturine
PSPN:persephin
ARTN:artemine
GABA Receptores
GABA
Dopamine
¿Cómo actúan las drogas sobre el circuito de refuerzo?
Hay un aumento agudo de mediadores intracelulares en el núcleo accumbens, como AMPc, c-Fos, etc., indicativos de hiperactividad neuronal
Activación de proteínas y enzimas
Adenil-ciclasa
Droga y
dopamina
Vía de la
adenil-
ciclasaProteín cinasa A (PKA)
(activa)
¿Por qué la droga va originando adicción al actuar sobre el circuito de refuerzo?
No hay habituación: la actividad dopaminérgica mesolímbica se mantiene e incrementa, o hay sensibilización de receptores de dopamina
La actividad prefrontal y de la amígdala mantenidas parecen ser decisiva. Hay hipoactividad dopaminérgica prefrontal, que desinhibe esta estructura.
Se crea el hábito patológico: fenómenos de condicionamiento y sensibilización
Se entra en la fase de consumo crónico
Fenómenos de neuroadaptación
¿Búsqueda del equilibrio interno, de la homeostasis?
Producción de proteínas y enzimas
Tolerancia (desensibilización)
Con muchas drogas (excepto opiáceos) hay disminución de receptores a la droga del ATV
Internalización opiácea (receptores mu)
Fenómenos de desadaptación
La vía de la adenil-ciclasa está hiperactiva (PKA) en el núcleo accumbens, aunque hay descenso de CREB y AMPc
Regulación al alza de factores de transcripción (c-Fos, Fra-1, Fra-2, delta-Fos-beta).
Hipersensibilidad dopaminérgica (D1, D3)
AMPc
PKA
Droga
Neurotransmisor
R
deltaFosB
CREB
Fra-1
Fra-2
Cambios a corto
plazo
Proteínas NCAM
Factores tróficos
Enzimas (TH, NOS)
Neurona
Cambios a largo
plazo
Neurofilamentos
Gap Junctions
Nuevas sinapsis
ADN nuclear
Fenómenos de desadaptación
Se crea una motivación patológica a nivel del núcleo accumbens mediada por entrada prefronto-amigdalina anómala y/o formación de circuitos con LTP o LTD.
Dicha información se transfiere al estriado dorsal y se genera un engrama o matriz neuronal con fenómenos de LTP o de LTD que consolidan el hábito motor patológico.