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actualització del tractament de les vasculitis

Ricardo BlancoReumatología

Hospital Universitario “Marqués de Valdecilla“ Santander

Barcelona 27 de octubre del 2012

VASOS GRANDES Arteritis de células gigantesArteritis de Takayasu

VASOS MEDIANOS Poliarteritis nodosa (PAN)Enfermedad de Kawasaki

VASOS PEQUEÑOS Granulomatosis de WegenerPoliangeítis microscópica (PAM)S. Churg-StraussPúrpura de Schoenlein-HenochVasculitis de la crioglobulinemia esencialAngeítis leucocitoclástica cutánea

A&R 1994

Conferencia de nomenclatura de las vasculitis Chapel Hill, 1993

clasificaciónvasculitis

•Corticoides: dosis, megadosis, días alternos

•ACG refractaria/iatrogenia esteroidea:

• MTX

• terapia biológica

ACGtratamiento clásico

esteroides

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Hunder GG 2006

esteroidesarte médico

0 1 2 3 4 5 6 7 8meses

Mazlumzadeh, Arthritis Rheum 2006

MP ev“ahorrador esteroideo”

15,4 15,4

71,478,6

36 semanas (8.5 meses) 52 (12 meses) 78 (18 meses)

placeboMP ev

prednisona ≤5 mg/d

* P < .05

* p= 0.028

• MTX

Jover(n= 42)

Hoffman(n= 98)

Biopsia A. temporal + 100% 83%

Esteroides (60/d) dosis diaria días alternos

MTX (m/semana) 10-15 10-15

Seguimiento 2 años 1 año

Jover, Ann Int Med 2001Hoffman, Arthritis Rheum 2002

MTX“ahorrador esteroideo”

7584 91

Jover Hoffman

placeboMTX ≥ 1 recidiva

Jover Hoffman

placeboMTX

Empeoramiento visual

* p < .05

MTX“ahorrador esteroideo”

Jover, Ann Int Med 2001Hoffman, Arthritis Rheum 2002

• MTX

ACGtratamiento biológico

A&R 1994

biológicos“ahorrador esteroideo”

Infliximab: ineficaz en ensayo controlado

Adalimumab: ineficaz en ensayo controlado

Etanercept: eficacia discreta en una serie pequeña

Tocilizumab (anti-receptor IL6): eficaz en casos clínicos

biológicos“ahorrador esteroideo”

N= 70 ACG nuevas

adalimumab: no inductor de remisión

HECTHORHumira to Spare Steroids in Giant Cell Arteritis

ACR 2011

Ann Intern Med 2007

infliximab: no inductor de remisión

N= 44 ACG nuevas

Ann Rheum Dis 2008

N= 17 ACG antiguas

GCA & takayasu & aortitisbiológicos

N= 6 GCA (n = 1), Takayasu (n = 4), o aortitis torácica (n = 1)Todos mejoran clínica, analítica y PET

Salvarani et al. Rheumatology 2012

Infliximab: ineficaz en ensayo controlado

Adalimumab: ineficaz en ensayo controlado

Etanercept: eficacia discreta en una serie pequeña

Tocilizumab (anti-receptor IL6): eficaz en casos clínicos

ACG: tratamientobiológicos (ahorrador esteroideo)

anti-TNF TCZ

INEFICAZinducir remisión

(estudios doble-ciego)

EFICAZ

(casos clínicos)

EFICAZ

(casos clínicos)

EFICAZ

(casos clínicos)aortitis

Vasculitis 1ª Aortitis

Giant cell arteritis frecuente

Takayasu’s arteritis ~ obligatoria

ANCA-associated vasculitis rara

Enfermedad sistémica

Idiopathic aortitis obligatoria

Relapsing polychondritis frecuente

Chronic periaortitis frecuente

Cogan syndrome frecuente

Behcet’s disease rara

IgG4-related systemic disease rara

Rheumatoid arthritis rara

Ankylosing spondylitis rara

Crohn’s disease rara

Thromboangiitis obliterans rara

Sarcoidosis rara

aortitis

n= 25 pacientes con Takayasu refractario

Ann Rheum Dis 2008

Takayasu

Tumor Necrosis Factor Inhibitors in Patients with Takayasu Arteritis: Experience From a Referral Center with Long-Term Follow-up Jean Schmidt1, Tanaz A. Kermani2, A. Kirstin Bacani2, Cynthia S. Crowson2, Eric L. Matteson2 and Kenneth J. Warrington2, 1Amiens University Hospital, Amiens, France, 2Mayo Clinic, Rochester, MN Presentation Number: 1502

Efficacy and Tolerance of Infliximab In Refractory Takayasu Arteritis: French Multicenter Study Arsene Mekinian, Antoine Neel, Jean Sibilia, Pascal Cohen, Jerome Connault, Marc Lambert, Laure Federici, Sabine Berthier, jean Noel Feissinger, Bertrand Godeau, Isabelle Marie, Loic Guillevin, Presentation Number: 1500

N= 15 TakayasuInfliximab: 5 mg/kg 5 mg/kg [3-5] every 6 weeks [4-8]. A partial or good overall response was noted in 13/15 cases (87%),

N= 20 Takayasu (infliximab n=17, adalimumab n= 2 , etanercept n=1)remisión en 19/20 pacientes (95%)

Takayasu

sarcoidosisadalimumab

Clin Exp Rheumatol 2012

sarcoidosisadalimumab

Clin Exp Rheumatol 2012

A&R 1994

Conferencia de nomenclatura de las vasculitis Chapel Hill, 1993

clasificaciónvasculitis

• Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral

• Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)

• Vasculitis refractarias

• Resumen: esquema terapéutico

Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento

•Refractarias (10-30%)•Recidivas (15 – 60%)•Toxicidad tratamiento

MORBI-MORTALIDAD

Haas M et al. Am J Kidney Dis 2000

Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento clásico

• Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral

• Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)

• Vasculitis refractarias

• Resumen: esquema terapéutico

Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actualtto adaptado a gravedad

Lapraik et al Rheumatology 2007

Ann Rheum Dis 2009

Corticoides + MTX o CYM

Generalizada grave

Creat > 5,6 mg/dl

Generalizadagrave

Creat < 5,6 mg/dl

Corticoides + CYM vo/ev

Corticoides + CYM + Plasm

remisión

Lapraik et al Rheumatology 2007

3-6 meses

Vasculitis ANCAs+

localizada/ temprana no grave

Creat <1.7 mg/dl

cambio AZA/MTX/MFM

bajar AZA/MTX/MFM

24-48 meses

Localizada/tempranaCreat < 1.7 mg/dl

Generalizada gravecreat 1.7 - 5.6 mg/dl

Generalizada graveCreat > 5,6 mg/dl

MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) MEPEX(plasmaféresis)

MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM)

Vasculitis ANCAs+

estudiosEUVAS

De Groot et al, A&R 2005

Generalizadas tempranas no graves:MTX

• 100 VNS• Creat.< 1.7 mg/dl • Todos: Pred 1 mg/k/d• MTX vo (20–25 mg) vs.

CFM (2 mg/kg/d) vo • Buena respuesta si no

vasculitis extensa (p .04) o afectación pulmonar

MTX CFMo pInfección 5 5Leucopenia 3 14 .012Transaminasas 7 1 .036

inducción-remisión NORAM

De Groot et al, A&R 2005

Vasculitis Necrotizantes Sistémicastratamiento actual

P= 0.056

Median duration of followup was 6 years (range 0.1–10.8 years)

MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM)

Vasculitis ANCAs+

estudiosEUVAS

(n)ev/vo

dosispulso CFM vasculitis

Haubitz 22/25 0.75 g/ m2/ 4 sem WG/PAM

Adu 24/30 15 mg/ kg/ 3 sem WG/PAM/cPAN

Guillevin 27/23 0.75/m2/ 3 sem WG

Adu QJMed 1997Haubitz A&R 1998

Guillevin A&R 1997

CYM vo: 2 mg/kg/día

CYM vo/ev“ahorrar” CYM

Groot (EUVAS) Ann Inter Med 2009

CYCLOPS

newly diagnosed generalized ANCA-associated vasculitis + renal involvement

Screening Período de tratamiento

semanas2 40

CYM vo2 mg/kN= 73

7 10 13CYM ev

15 mg/kN= 76 16 19 22 25

AZA 2 mg/k[ [N= 149

0 2 4 7 10 13 17 20 23 26

CYCLOPS

Lecciones del CYCLOPS

• CYM ev es tan efectiva como la CYM vo

• CYM ev: un 50% de reducción en la dosis acumulada de CYM

• CYM ev es probablemente más segura que la CYM vo

CYCLOPS

Ann Rheum Dis 2012:71:955–960

CYCLOPS

Ann Rheum Dis 2012:71:955–960

p= 0.029

Median duration of follow-up was 4.3 years (IQR, 2.95–5.44 years

CYCLOPS

Ann Rheum Dis 2012:71:955–960

Median duration of follow-up was 4.3 years (IQR, 2.95–5.44 years

MTX (NORAM) AZA (CYCAZAREM) MTX (WEGENT)MMF (IMPROVE)

Vasculitis ANCAs+tto adaptado a gravedad

•Tratamiento clásico: corticoides + CYM oral

•Tratamiento actual: ahorrar CYM(inducción/mantenimiento)

•Vasculitis refractarias

•Resumen: esquema terapéutico

MTX (NORAM) CYM ev (CYCLOPS) IGEVsETN (WGET)RTX (RITUXVAS)RTX (RAVE)

MEPEX(plasmaféresis)

Vasculitis ANCAs+

tto adaptado a gravedad

• Inmunomodulador• No inmunosupresor• Poca iatrogenia

Vasculitis Necrotizantes Sistémicasvasculitis refractarias

Inmunoglobulinas ev

Estudios (n) dosis eficacia

No controlados: Jayne 7 0.4 g/d (x5) Global Lancet 1991

Richter 15 0.2 g/d (x5) VRA, pielClin Exp Immunol 1995

Jayne 6 0.5 g/d (x4) BVASBr J Rheumatol 1996

Controlado: Jayne 17/17 0.4 g/d (x5) BVASQ J Med 2000

Inmunoglobulinas ev

Único ciclo: 0.4 g/d (x 5)Asociado a esteroides /IS estables

Jayne et al. Q J Med 2000

Inmunoglobulinas ev

•VNS refractarias •Asociado a esteroides /IS estables•[0.4 g/d (x 5 días)]/mes x 6 meses

Martínet et al. Arthritis Rheum 2008

Inmunoglobulinas ev

Vasculitis ANCAs+

• Randomizado, doble-ciego, controlado-placebo • Tratamiento standard: (+ETN)

• Esteroides + CFM o MTX

Stone, Hoffman. N Engl J Med 2005

WGETetanerceptdoble-ciego

n= 174

WEGENT

Remisión >6 meses Baja actividad >6 meses0

Etanercept Placebo

Eficacia

etanercept WGET

Muertes Tumores sólidos0

Etanercept Placebo

p= .01

Efectos secundarios graves

etanercept WGET

•Receptor soluble/ monoclonales anti-TNF

•Randomización opinable

CRíTICA

etanercept WGET

Vasculitis ANCAs+

Célula T

RESPUESTA CELULAR

ACGTAKAYASU

GranulomaCME (VHC+)PAN (VHB+)

Célula BRESPUESTA

HUMORAL

WegenerChurg-Strauss

InmunocomplejosANCA

vasculitis: necrotizante/no necrotizante

Stone. N Engl J Med 2010

RAVErituximab

n= 197

RTX 375 mg/m2

ScreeningR

Inducción remisión6 meses

CYM vo 2 mg/k/d

AZA 2 mg/k/d[ ]N= 197

01 2 3

Mantenimiento 12 meses

meses0 3 6

Primary Outcome 1. Sustained remission (BVAS = 0) at 6 months2. Severe adverse events (CTCAE grade ≥ 3) at 2 years

rituximabdoble ciego

BVAS= 0 (+ pred= 0) BVAS= 0 (+ pred <10) BVAS= 0

RTXCYM

NS NS < .05

101 pacientes con brote grave(excluidos 96 onset)

rituximab RAVE

RAVE: RESULTADOS6 meses

AEs total ≥1 EAs grado 3

RTXCYM

rituximab RAVE

< .05NS

RAVE: RESULTADOS6 meses

RTX 375 mg/m2

ScreeningR

Inducción remisión6 meses

CYM vo 2 mg/k/d

AZA 2 mg/k/d[ ]N= 197

01 2 3

Mantenimiento 12 meses

meses0 3 6

Primary Outcome 1. Sustained remission (BVAS = 0) at 6 months2. Severe adverse events (CTCAE grade ≥ 3) at 2 years

rituximabdoble ciego

Un solo ciclo de RTX (4 semanas) es tan efectivo como 18 meses de CYM vo + AZA

resultados: 12 &18 meses

[Epub ahead of print] A&R 2012

RTX Protocolizado frente a demanda

RTX 1g x2

ScreeningR

nPeríodo de tratamiento

[N= 106

rituximabVasculitis ANCAs+

refractarias

RTX Protocolizado frente a demanda

No protocolo1g x2 ó

375 mg/m2N= 28

12 18 24 30

Esteroides IS

A&R 2012

remisión brote 2 años S infecciones

RTX protocoloRTX demanda

Median follow-up: 31 (4-56) months, protocol patients versus 22 (6-84) months, non-protocol patients

p<.001

A&R 2012

rituximab RTX Protocolizado frente a demanda

RESUMEN

•El tratamiento de la ACG se fundamenta en esteroides a dosis altas, el MTX probablemente sea de utilidad, los anti-TNF parecen ineficaces, y TCZ está pendiente de confirmar su utilidad.

•El tratamiento clásico de las vasculitis necrotizantes sistémicas se fundamenta en esteroides a dosis altas y ciclofosfamida.

•Distintas alternativas terapéuticas consiguen evitar o reducir esa pauta tóxica y en ocasiones ineficaz.

•El RTX (estudio RAVE) es el primer biológico que demuestra eficacia en las vasculitis ANCAs +.

Barcelona 27 de octubre del 2012

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