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Farmacología 2015
Introduccio n a la Quimioterapia
Antibióticos Cada vez que se esté utilizando un medicamento antibacteriano hay que
tener en consideración otros dos
elementos que forman parte de
la Tríada, que es el Sistema
Biológico, que en este caso
sería el paciente y el agente
patógeno que sería una
Bacteria. Lo que involucra el
sistema biológico hacia el
medicamento y viceversa, los
procesos farmacocinéticos y
farmacodinámicos que se
mueven en ambos sentidos. Los
procesos farmacocinéticos
involucran el cómo se
metaboliza, se moviliza que sería
el proceso de distribución,
excreción y lo primero que sería absorción. La farmacodinamia involucra el
mecanismo de acción de los fármacos, los efectos fisiológicos. Cuando se
habla de los antibacterianos hay que sumarle el agente patógeno, ¿Por qué
es importante esto? Porque vamos a ver una relación no específicamente
con el sistema biológico sino que también con el agente patógeno, donde el
objetivo es atacar a este agente, destruirlo, inhibir su crecimiento
dependiendo de su mecanismo de acción, pero a su vez el agente patógeno
se defiende de ese medicamento generando lo que se conoce como
resistencia. Y por otro lado también hay que tener en consideración de cómo
el agente patógeno afecta al sistema biológico, lo enferma y por otro lado
cómo el sistema biológico se defiende del agente patógeno con su sistema
inmune, hay que tener muy en cuenta el sistema inmune de las personas.
¿Qué pasa con el sistema inmune específicamente del paciente en relación al
patógeno, qué es lo que hace el sistema, cuál es su función frente al
patógeno? Eliminarlo, destruirlo, por lo tanto una persona que tenga alguna
inmunosupresión, su mecanismo de defensa va a estar disminuido por lo tanto
le va a costar más destruir, eliminar el patógeno. Siempre hay que tener en
cuenta que el primer sistema que se encarga de eliminar el patógeno o
destruirlo es a través del Sistema Inmune y en segunda instancia viene el
fármaco antibacteriano para contribuir a ese sistema inmune, no se trata de
que el fármaco por sí solo vaya a eliminar al patógeno, depende también del
estado del paciente.
Farmacología 2015
Una muestra de
quienes usan
más fármacos
antibacterianos
y cuales
fármacos son
más utilizados.
Aquellos
antibióticos
denominados
de primera línea , la Amoxicilina es mayoritariamente utilizada por los
dentistas, penicilina G o V menos utilizada por lo dentistas y en mayor
cantidad por los médicos. Y los antibióticos de segunda línea,
Eritromicina por ejemplo el que pertenece al grupo de los Macrólidos
junto con Azitromicina y Claritromicina; la Clindamicina es un fármaco
está bastante relacionado respeto a su espectro terapéutico y de
acción, por lo que se estudia con los macrólidos.
Esto es para que se
hagan una idea de
los distintos tipos de
fármacos
antibacterianos, el
año en que fueron
descubiertos y el
año en donde se
comenzaron a
utilizar y hay que
fijarse en la tercera
columna en donde
se observa una
diferencia de 10
años entre que se
introdujo el fármaco
y se comenzó a
observar resistencia.
Se fueron
descubriendo
nuevos fármacos antibacterianos y lo último ya son derivados de las
quinolonas. Por ejemplo la Eritromicina se introdujo en el 51 y ya en el año 55 se
observó resistencia, ¿qué quiere decir esto entonces? Que hay un gran
problema que es la resistencia, que desde que se comienza a utilizar el
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microbiano rápidamente las bacterias comienzan a generar resistencia por lo
que no hay que ocupar indiscriminadamente antimicrobianos, sólo en casos
justificados.
Esto es lo mismo, es
una línea de
tiempo con la
evolución con el
descubrimiento de
la Penicilina;
pasado el año 1940
se descubrió lo que
se denomina
Penicilinasa, que es
el mecanismo de
resistencia principal
hacia la Penicilina,
es una enzima que
genera alta
resistencia hacia
este tipo de fármacos. A medida que fueron pasando los años se fueron
descubriendo nuevos fármacos antibacterianos, pero a su vez cada vez se fue
conociendo más el tema de la resistencia. Seguramente hay escuchado sobre
los Plásmidos, que son secuencias de genes, de DNA circular, que esa es la
diferencia con el DNA cromosómico, que uno lo atribuye a genes que generan
resistencia y como se ha visto el mecanismo de cómo se multiplican estos
plasmidos, que se multiplican fácilmente, rápidamente y por eso es que se
expande tan rápidamente la resistencia entre las distintas bacterias. Entonces
ya se empezó a hablar sobre los plásmidos que tienen estos genes de
resistencia, se comenzó a conocer cada vez más el problema de la resistencia.
Hay otro tema importante con esto que tiene que ver en cómo ha ido
evolucionando la industria farmaceútica en cuanto al desarrollo de nuevos
fármacos antibacterianos; la resistencia va aumentando exponencialmente a
lo largo de los años, pero el descubrimiento de nuevos fármacos
antibacterianos va disminuyendo, cada vez se descubren menos
antibacterianos y este es uno de los principales problemas que tiene este
tema, las bacterias rápidamente mutan, generan esta resistencia ante los
antibacterianos, pero si a su vez se fueran descubriendo cada vez
rápidamente nuevos fármacos el problema no sería tan grande porque se
podría solucionar con estos nuevos fármacos, pero se produce esta diferencia
entre la resistencia que aumenta y el no descubrimiento de nuevos fármacos.
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Conceptos y Generalidades
Antibiótico y Agente quimioterapeútico Existe una diferencia en cuanto a
su origen que tiene cada uno de estos.
Antibiótico: Cualquier sustancia para eliminar bacterias, de origen
natural. Por ejemplo el caso de la Penicilina que viene de un
hongo (del género Penicillium)
Agente Quimioterapeútico: Fármaco también para eliminar
bacterias, pero es de origen sintético o semisintético. El ejemplo
más claro son las Sulfas.
El término más global, más amplio es Agente Antimicrobioano y esto se referiría
a cualquier fármaco utilizado para eliminar microbios, los cuales podrían ser
desde el punto de vista farmacológico, los antibacterianos, antivirales,
antifúngicos e incluso los antiparasitarios.
Un término un poco más específico sería antibacterianos, que dentro de estos
se podría subdividir en antibióticos y en agentes quimioterapeúticos.
Un concepto importante cuando se habla de un tratamiento con fármacos
antibacterianos es aquello definido como Toxicidad diferencial, haciendo la
diferencia entre un antibacteriano y un fármaco utilizado para el tratamiento
del cáncer, ¿Cuál de éstos fármacos tendrá toxicidad diferencial? Cuando
nos referimos a esto, nos referimos a que el fármaco afecta diferencialmente
estructuras propias de la bacteria y no de una célula eucariotica, entonces
esta es una de las ventajas que tienen los antibacterianos, que permite que
estos fármacos sean selectivos solamente por estructuras presentes en las
bacterias, a diferencia de una célula tumoral, donde los fármacos
antineoplásicos tradicionales no son capaces de diferenciar una célula sana
de una tumoral. Los últimos fármacos que se están introduciendo están
enfocados en afectar estructuras especificas de células tumorales, pero hasta
el día de hoy no son 100% selectivos todavía, pero la terapia antineoplásica de
hoy en día utilizada y tradicional no discrimina entre célula normal y tumoral.
Entonces en el tema de las bacterias, esto es una gran ventaja en el uso de los
antibacterianos que tiene mucho que ver con el mecanismo de acción que
tienen éstos fármacos. Cuando uno se refiere a esta toxicidad diferencial,
mecanismo de acción o se podría pensar en cuáles son esas estructuras
distintas de una célula eucariótica y de una bacteria, ¿Cuáles serían esas
diferencias? Presencia de pared celular, maquinaria de replicación
(enzimas involucradas), y una gran diferencia es el proceso de síntesis de
proteínas, los ribosomas. Macrólidos inhibe síntesis de proteínas, la penicilina y
sus derivados inhibe síntesis de pared celular y después hay otros mecanismos
un poco más específicos, en el sentido que sólo algunos fármacos
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antibacterianos inhiben a estas otras estructuras, pero los de mayor cantidad
se enfoca en la pared celular y en la síntesis de proteínas.
Definiciones
Concentración mínima inhibitoria (MIC) Concentración mínima
de antibacteriano que inhibe el crecimiento de la bacteria
Concentración mínima bactericida (MIB) Concentración
mínima de antibacteriano que es capaz de matar a una
bacteria.
Esto se relaciona mucho con lo que uno habitualmente uno llama de fármaco
antibacteriano que es Bacteriostático o Bactericida. En algunas ocasiones se
utiliza una combinacion de fármacos a veces se prefiere combina run
bactericida con un bacteriostático.
La concentración que habitualmente se observa es la concentración mínima
inhibitoria, pero hay que tener en cuenta que esta concentración es un
parámetro que se determina a nivel de laboratorio, ¿Cómo se determinará eso
a nivel de laboratorio? A través de un Antibiograma, y hay otro
antibiograma que se hace en dilución que consiste en utilizar un
antibacteriano y una cepa de bacterias pero con distintas diluciones de
antibacteriano, lo que se hace en un tubo de ensayo donde se cultiva la
bacteria, se coloca distintas diluciones de antibacteriano y ahí se determina
esta concentración mínima inhibitoria. Este es un parámetro de laboratorio
donde se mantiene la concentración de antibacteriano que inhiba a esa
bacteria bajo condiciones de laboratorio bien controladas, ¿qué significa esa
condiciones de laboratorio controladas? Temperatura y tiempo. Bajo estas
condiciones se ven estos parametros que son específicos para cada
antibacteriano con respecto a una bacteria específica. Cuando uno mira esas
concentracione mínimas inhibitorias uno observa que la mayoria está en el
rango en unidad muchas veces en microgramos de antibacteriano.
¿Con qué tiene que ver la concentración mínima inhibitoria, para qué sirve? Es
un parámetro que se utiliza como referencia para la dosis a utilizar en un
individuo.
¿Cómo podemos si sabemos la concentración mínima inhibitoria llegar a
asociarlo con la dosis a utilizar de antibacteriano? Pensando en un
antibacteriano que se administra por vía oral, por ejemplo amoxicilina donde
la dosis habitual es 500 mg cada 12 u 8 horas dependiendo; pensemos en un 1
gr que se administra a una persona, ¿cómo podemos llegar a saber que esa
dosis en el adulto podría llegar a alcanzar esta concentración en el lugar
donde se está produciendo la infección, y aquí vienen todos los procesos
desde que se administró el fármaco, absorción, distribución, metabolización,
pero el más importante es distribución, que tiene que llegar hacia el lugar
donde se está produciendo el proceso infeccioso, osea el fármaco va a
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circular por la sangre y finalmente debería llegar al tejido. ¿Cómo podríamos
saber si es que alcanzamos esta concentración? ¿Qué parámetros
farmacocinéticos tendríamos que determinar? La concentración plasmática
y ¿cómo debería ser en comparación con la concentración mínima
inhibitoria? La concentración plasmática debería ser mayor. ¿Podríamos saber
exactamente la concentración de antibacteriano en el tejido? No se
puede, pero a nivel experimental si se podría, entonces lo más cercano que se
puede obtener son las concentraciones plasmáticas a través de una muestra
de sangre que se analiza a través de distintos métodos para determinar
fármacos, como la cromatografía líquida de alta resolución que se utiliza para
determinar dependiendo del tipo de fármaco permite determinar las
concentraciones.
Entonces la forma en que se puede llegar a asociar esta concentración con la
dosis esta dada por la Concentración Plasmática; por convención se
recomienda que la concentración plasmática sea entre 4 a 10 veces superior
a la concentración mínima inhibitoria, la concentración plasmática debe ser
mayor a la concentración mínima inhibitoria. Esta concentración mínima
inhibitoria es un parámetro importante, pero sirve indirectamente para
determinar la dosis.
Acá hay una serie de puntos que
resumen o se consideran una guía
para la prescripción de fármacos
antibacterianos, distintos criterios
que se deberían tener en cuenta
para tener éxito en el tratamiento
de un fármaco antibacteriano y
esto es algo que se debe tener en
cuenta, en primero lugar lo más
importante es un correcto
diagnóstico, qué implica un
correcto diagnóstico? Poder
determinar desde un punto de
vista clínico cual es la patología en
este caso puntualmente cuál es el
organismo sospechoso de generar
esta patología, después el otro es un uso y dosis adecuada del antibiótico,
obviamente cuando se hace un diagnóstico correcto clínicamente
idealmente después se hace un diagnóstico microbiológico y en paralelo un
Antibiograma para evaluar la susceptibilidad del posible antibacteriano que se
quiere recetar, entonces en base a todo eso deberían ser capaces de elegir
cual es el mejor antibacteriano, hacer un uso y dosis adecuada, lo que tiene
que ver con la forma y cómo se va a administrar el fármaco, que la vía de
administración y la dosis sea adecuada, que se le recomiende muy bien al
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paciente cómo debe tomar ese antibacteriano. Muchas personas piensan que
para que los fármacos no le hagan mal al estómago, es mejor tomarlos con
leche por ejemplo, en este caso si se van a utilizar Tetraciclinas se tiene que
recomendar al paciente que no lo tome con leche ni con ninguna sustancia
láctea, nada que contenga calcio porque modificaría la eficacia del
medicamento. También considerar el uso de un antibiótico de espectro
reducido inicialmente en infecciones simples para reducir los efectos sobre la
microflora normal y preservar el uso de antibióticos de alto espectro sólo para
infecciones más complejas. También prevenir el uso de antibióticos en
tratamientos de infecciones virales, lo que hoy en día cada vez se hace
menos, pero antiguamente si pasaba.
Si se trata empíricamente, revisar el régimen de tratamiento según los
progresos del paciente o resultados de laboratorio; hoy en día se están
realizando más antibiogramas antes de recetar un antibacteriano, cada vez es
mayor pero no ocurre en el 100% de los casos, entonces a eso se refiere un
poco esto o a veces dependiendo de la gravedad del paciente el médico se
ve en la necesidad de administrar un fármaco antibacteriano, mientras un
antibiograma se demora mínimo unas 24 horas, por lo que de repente se
necesita instaurar una terapia antibacteriana inmediatamente y luego se
evalúa los progresos del paciente o se compara también con los resultados del
antibiograma. También hay que tener un completo conocimiento de efectos
adversos e interacciones antes de prescribir un antibiótico y educar al
paciente respecto al apropiado uso del fármaco y la importancia de
completar el tratamiento.
El tema de los efectos adversos, reacciones es importante cuando se vaya a
prescribir un fármaco, hay un problema bastante frecuente que podría
generar mayor o menor gravedad en el paciente, que es en el uso de los
derivados de las penicilinas, es una de las reacciones adversas más frecuentes
en las penicilinas las reacciones alérgicas, en el caso de los odontólogos
cuando se recete amoxicilina (derivado de la penicilina) hay que tener en
consideración esto.
¿En qué situaciones son importantes las interacciones? Sobre todo en
pacientes con polifarmacia. Generalmente cuando uno habla de
interacciones de antibacterianos con otros fármacos, el principal problema se
da en el otro fármaco, ya sea un fármaco para controlar alguna patología
cardiovascular por ejemplo, pero el antibacteriano como tal no genera
grandes complicaciones, su principal complicación sería en que no tenga su
efecto farmacológico. La mayoría de las interacciones irían en modificar las
concentraciones plasmáticas o los efectos del fármaco.
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Requerimientos para el éxito en la terapia antimicrobiana:
Diagnóstico clínico
Diagnóstico microbiológico
Cultivo y pruebas de susceptibilidad
Apropiada selección del antimicrobiano
Dosis y vías de administración
Tratamiento y cuidados adicionales Cuando uno está dando un
tratamiento antibacteriano ¿qué otra característica tiene ese proceso
infeccioso, aparte de la presencia de bacterias propiamente tal?
Inflamación, por lo que muchas veces aparte del fármaco
antibacteriano se da un antiinflamatorio.
Los tres principales puntos que hay que tener en cuenta son: Diagnóstico
clínico, diagnóstico microbiológico y cultivo y pruebas de susceptibilidad. Lo
ideal sería poder siempre antes de prescribir un antibacteriano hacer una
prueba de susceptibilidad, un antibiograma.
¿Se debe utilizar un antibacteriano o una combinación? Idealmente se debe
usar un solo antibacteriano, ojalá con un espectro reducido
¿CUÁLES SERÍAN LAS RAZONES DE POR QUÉ UTILIZAR UNA COMBINACIÓN DE ANTIBACTERIANOS?
Para tratar infecciones polimicrobianas para tener un efecto más
amplio de acción
Para obtener una sinergia
Para prevenir la emergencia de resistencia
Como tratamiento empírico inicial
Para prevenir inactivación de un antibiótico por enzimas presentes en
otras bacterias cuando hay varios mecanismos de resistencia que
tienen relación a que las bacterias son capaces de generar enzimas,
por ejemplo la penicilinasa que es un mecanismo de resistencia hacia
un tipo de antibiótico, entonces un mecanismo de resistencia bastante
frecuente es la producción de enzimas que van a destruir o a inactivar
el antibiótico.
¿POR QUÉ NO USAR DOS ANTIBIÓTICOS SIMULTÁNEAMENTE?
Antagonismo se ha observado que en algunos
fármacos cuando se combinan, con mecanismo de
acción distinta se produce un antagonismo.
Costo
Incremento en el riesgo de RAMs
Puede aumentar el desarrollo de la resistencia
Interacciones entre fármacos de distinta clase
A menudo innecesario para máxima eficacia
Habitualmente las dosis de los
antibacterianos están dadas
directamente por la
concentración mínima,
entonces si de repente se logra
bajar un poco una
concentración no sería tan
efectivo
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¿Qué es mejor utilizar un antibacteriano o utilizar una combinación? Si uno está
ante un paciente que tiene una gran infección, en donde se pone en riesgo su
vida sería conveniente utilizar un antibiótico de alto espectro o una
combinación de antibióticos dependiendo de la sospecha del
microorganismo que se va a percibir con respecto al diagnóstico clínico, por lo
que en esta situación se justifica utilizar una combinación, sin embargo si se
habla de una infección simple que no pone en riesgo la vida del paciente lo
ideal es utilizar uno solo para prevenir el desarrollo de la resistencia. Siempre
hay que tener en cuenta el problema de la resistencia
¿Cuándo se debe utilizar un antibacteriano, como un tratamiento o como
profilaxis? Las recomendaciones internacionales dicen que como tratamiento,
es decir, cuando se tiene certeza de que existe una bacteria que está
causando un problema; profilaxis sería todo lo contrario, sería antes de que se
tenga certeza de la presencia de una bacteria.
Hay un tipo de pacientes en los cuales habitualmente se recomienda como
profilaxis, en que la Asociación Americana de Dentistas lo recomienda en
pacientes inmunodeprimidos. Existen algunas situaciones específicas en que
en Odontología se recomienda el uso de antibacterianos como profilaxis, pero
no debería ser una práctica común. En medicina también se utiliza como
profilaxis antes de un procedimiento quirúrgico o en paciente
inmunocomprometidos.
Clasificación de los Antibacterianos
Puede ser dada por:
Acción que tiene
El espectro
Estructura Química
Mecanismo de acción
Cuando nos referimos a la acción se está refiriendo a cuando se habla de un
antibacteriano tiempo/concentración dependiente
Cuando se habla de habla del espectro es amplio o reducido. ¿A qué se
refiere un antibacteriano de espectro reducido? Para definir los espectros se
utiliza mucho la tinción de Gram, Gram positivo, Gram negativo, aerobio o
anaerobio que son las principales para decir si es un antibacteriano de amplio
espectro o de espectro reducido. Cuando se habla de un antibacteriano de
amplio espectro es que es efectivo para Gram positivo y negativo y de
espectro reducido puede ser solo para anaerobio o solo Gram negativo.
La estructura química, tiene que ver con la estructura en sí del antibacteriano y
aquí hay un ejemplo bien claro con la subclasificación que se hace con los
tipos de penicilina.
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Y lo más utilizado en clasificación es en cuanto al mecanismo de acción,
inhibidores de síntesis de pared celular, de la síntesis de proteínas, de las
topoisomerasas, de la síntesis de ácido fólico y otros más específicos.
Con respecto a la primera clasificación que tiene que ver con la Acción, hoy
en día está bastante de moda este concepto de antibiótico tiempo
dependiente y antibiótico concentración dependiente
Gráfico de
Concetración
plásmativa vs tiempo
Cuando se habla de un
antibiótico tiempo-
dependiente, ¿qué es lo
más importante para
este tipo de fármacos?
El tiempo que
transcurre sobre la
concentración mínima
inhibitoria (el tiempo en
que el antibiótico está
sobre la concentración
mínima inhibitoria en el
plasma. Lo importante
es que la concentración
esté sobre la mínima por
un tiempo largo. En cambio, un antibiótico concentración-dependiente, aquí
no importa tanto el tiempo, pero aquí lo más importante es la razón entre la
concentración del antibiótico dividido por la concentración mínima inhibitoria
y la razón entre el área bajo la curva (acá se involucra el tiempo) dividido por
la concentración mínima inhibitoria.
Cuando se habla de los antibióticos tiempo-dependientes se refiere a los
betalactámicos, grupo de las penicilinas, macrólidos. Y cuando se refiere a los
antibióticos concentración-dependiente principalmente corresponde a las
quinolonas o fluoroquinolonas y los aminoglicosidos.
El efecto post-antibiótico tiene que ver con que un antibiótico tiene
capacidad (es eficaz) de matar o inhibir el crecimiento bacteriano aún
cuando sus concentraciones sean muy bajas por debajo de la concentración
mínima inhibitoria, en este caso se ve que los antibióticos tiempo-dependientes
tienen un moderado o mínimo efecto post-antibiótico, en cambio los
concentración-dependiente sí presentan este efecto post-antibiótico más
prolongada
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Esto es para
recordar que la estructura
es importante a considerar
cuando se estudie los
mecanismos de los
antibacterianos. Pared
celular, hay inhibidores de
ésta. Gram positivas y
Gram negativas doble
capa de membrana
plasmática y el grosor de
la capa de
peptidoglicanos. Un
ribosoma para acordarse
de que es importante porque es distinto un ribosoma de una célula
eucariótica que uno de una bacteria, las subunidades que en las
procariotas son 50S y 30S y en la eucariótica son 40S y 60S. Y está
también todo el proceso de replicación de ADN donde están las
topoisomerasas o DNA girasas.
Aquí se resumen
todos los mecanismos de
acción de los
antibacterianos.
Inhibidores de la DNA
girasa, que la familia de
fármacos son las
Quinolonas que actúan a
este nivel. También
involucrados en la síntesis
de proteínas como
macrólidos. Inhibidores de
la Síntesis de la pared
celular; también están las
sulfas que son inhibidores
del metabolismo o síntesis
del ácido fólico y la
Rimfampicina que es un
inhibidor de la RNA
polimerasa (tratamiento tuberculosis)
Estefanía Mardones Yáñez